盲法的分類及應(yīng)用

盲法（blinding，masking）是指在藥品臨床試驗(yàn)中，為避免研究者和（或）受試者因已知道不同試驗(yàn)分組所用藥物類型而對有關(guān)評價(jià)產(chǎn)生影響（偏倚）的一種方法。盲法主要分為單盲試驗(yàn)（Single Blind Trial）、雙盲試驗(yàn)（Double Blind Trial）及雙盲、雙模擬試驗(yàn)（Double Blind，Double Dummy Trial）。

（1）在單盲研究中，研究者知道不同試驗(yàn)組所用藥物而受試者不了解該情況。其優(yōu)點(diǎn)是研究者可更好地觀察研究對象，必要時(shí)可以及時(shí)處理研究對象可能發(fā)生的意外問題，保障受試者的安全；缺點(diǎn)為不能避免研究者方面所帶來的偏倚。
（2）在雙盲研究中，研究者和受試者雙方都不知道研究的具體情況，需要第三者負(fù)責(zé)安排、控制整個(gè)試驗(yàn)，主要用于藥物臨床研究。
（3）雙盲、雙模擬試驗(yàn)即在雙盲研究中為試驗(yàn)藥與對照藥各準(zhǔn)備一種安慰劑，以達(dá)到試驗(yàn)組與對照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致。

臨床試驗(yàn)應(yīng)盡量采用盲法，但是采用盲法也會(huì)帶來許多技術(shù)上的困難，尤其是雙盲法，實(shí)驗(yàn)的藥物與對照藥物或安慰劑，在劑型、外觀、氣味、包裝上均需一致，分發(fā)辦法、保密方法都要有一套措施。試驗(yàn)的組織者采用代碼來區(qū)分兩組分別使用的藥物，而且只有組織者掌握這一信息。只有在研究結(jié)束時(shí)，或由于安全的問題需終止試驗(yàn)時(shí)才允許公開。如果采用盲法，一定要制訂嚴(yán)格的措施，不致于中途破密。

設(shè)計(jì)和實(shí)施方法

本實(shí)驗(yàn)重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)雙盲?，F(xiàn)以某注冊分類3的新藥（抗生素）隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn)（以肺、泌尿感染為主要病種，由3家醫(yī)院進(jìn)行）為例介紹雙盲設(shè)計(jì)及實(shí)施方法。

1、屬注冊分類3的新藥，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行至少100對隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。多個(gè)適應(yīng)癥的，每個(gè)主要適應(yīng)癥的病例數(shù)不少于60對。采取雙盲法設(shè)計(jì)，雙盲試驗(yàn)病例數(shù)安排見表1。
 

表1　雙盲試驗(yàn)病例數(shù)安排

2、雙盲法設(shè)計(jì)包括一級(jí)設(shè)盲和二級(jí)設(shè)盲。為保證組間主要因素的可比性，又能適應(yīng)臨床床位周轉(zhuǎn)的特點(diǎn)，減少就診季節(jié)對療效的干擾，采取分層分段均衡隨機(jī)進(jìn)行一級(jí)設(shè)盲是較好的方法。本實(shí)驗(yàn)為減少季節(jié)影響，避免出現(xiàn)一連串A藥或一連串B藥，取每4-10例為一段進(jìn)行分段隨機(jī)，即每4-10人中A或B藥的分布隨機(jī)地各占一半，見表2。
 

表2　一級(jí)設(shè)盲表

表中A，B按隨機(jī)表或計(jì)算機(jī)隨機(jī)法安排，但A或B何者為供試品，何者為對照藥，由二級(jí)設(shè)盲表隨機(jī)規(guī)定，見表3。
 

表3　二級(jí)設(shè)盲表

3、實(shí)施方法?、?負(fù)責(zé)人指定專人指導(dǎo)藥廠，按表2，表4進(jìn)行大袋的封面編號(hào)，放入藥品及中小袋，核對無誤后提交臨床研究單位。② 臨床研究單位按患者就診順序，取用藥袋。③ 臨床研究結(jié)束后，按一級(jí)設(shè)盲解盲，以便對A，B進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。④ 最后將二級(jí)設(shè)盲表解盲，進(jìn)行臨床療效分析總結(jié)。
 

表4　雙盲試驗(yàn)藥袋封面及內(nèi)容

大袋：內(nèi)裝供試藥或?qū)φ账帲恢写簝?nèi)裝與大袋藥相同的2-3個(gè)遞補(bǔ)號(hào)，例如41、43、46為甲院A藥的遞補(bǔ)號(hào)，42、44、45為甲院B藥遞補(bǔ)號(hào)。以便在受試者中途剔除時(shí)，可以補(bǔ)用指定的藥袋，而不破盲；小袋：寫有該袋實(shí)際放入的藥名及搶救措施的字條，以便發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)，可以及時(shí)搶救而不會(huì)致全面破盲。

盲法設(shè)計(jì)的注意問題

1、安慰劑（placebo）：應(yīng)與所模擬的藥品在劑型，外形等方面完全一致，并不含有任何有效成份。

2、膠囊技術(shù)：將試驗(yàn)藥與對照藥裝入外形相同的膠囊中以達(dá)到雙盲目的的技術(shù)。因改變劑型可能會(huì)改變藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)的特性，因此，需有相應(yīng)的技術(shù)資料支持。

3、藥品編盲與盲底保存：由不參與臨床試驗(yàn)的人員根據(jù)已產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)對試驗(yàn)用藥進(jìn)行分配編碼的過程稱為藥品編盲。隨機(jī)數(shù)、產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的參數(shù)及試驗(yàn)用藥編碼統(tǒng)稱為雙盲臨床試驗(yàn)的盲底。盲底應(yīng)一式二份密封，交主要研究單位的國家藥品臨床研究基地和申辦者保存。

4、應(yīng)急信件與緊急揭盲

應(yīng)急信件（emergency envelope），內(nèi)容為該編號(hào)的受試者所分入的組別及用藥情況。在發(fā)生緊急情況，由研究人員按試驗(yàn)方案規(guī)定的程序拆閱。一旦被拆閱，該編號(hào)病例將中止試驗(yàn)，研究者應(yīng)將中止原因記錄在病例報(bào)告表中。

5、揭盲規(guī)定

試驗(yàn)方案中，當(dāng)試驗(yàn)組（treatment group）與對照組（control group）的例數(shù)相等時(shí)，一般采用兩次揭盲（unblinding）法。兩次揭盲都由保存盲底的有關(guān)人員執(zhí)行。

討論

1、我國規(guī)定Ⅲ期臨床試驗(yàn)可按平行隨機(jī)設(shè)計(jì)進(jìn)行。供試藥組例數(shù)不少于300例。對照藥另定，一般不宜少于供試藥的50%，因此兩者例數(shù)可以不等，某藥平行隨機(jī)雙盲試驗(yàn)病例數(shù)安排見表5。如何以病種分層、以每5-6例為一段，采取分層分段均衡隨機(jī)進(jìn)行一級(jí)設(shè)盲和二級(jí)設(shè)盲？藥袋的封面及內(nèi)容如何安排？
 

表5　平行隨機(jī)雙盲試驗(yàn)病例數(shù)安排

2、雙盲、雙模擬試驗(yàn)應(yīng)注意哪些問題？

3、在應(yīng)急情況下如何揭盲？