鑒別診斷

Dr. Erica ：這一年輕的、既往體健、推測(cè)具有免疫能力的男性，有幾天的發(fā)熱、寒戰(zhàn)和咳嗽及呼吸衰竭病史，影像學(xué)檢查顯示快速進(jìn)行性多灶性實(shí)變證據(jù)?；颊卟∏檠杆賽夯?，最終需要機(jī)械通氣和ECMO。該病例給人印象最深的特征是疾病驚人的惡化速度和嚴(yán)重度，均提示有感染病因，有助于縮窄鑒別診斷的范圍。這些特征也增加了有關(guān)是否可能存在超過一個(gè)的感染病程、或原有免疫缺陷使得患者易感機(jī)會(huì)性感染或更為重度型普通疾病可能的疑問。在患者的病史中，提及了最近有過噴漆暴露；不過，考慮到疾病的嚴(yán)重度和暴露相對(duì)發(fā)病的時(shí)限，毒物暴露（例如，甲苯）和超敏反應(yīng)不可能是病因。

細(xì)菌感染

        在大約36小時(shí)的一個(gè)時(shí)期中，胸片的檢查結(jié)果出現(xiàn)演變，由顯示肺臟清晰至多灶性實(shí)變。這一時(shí)程應(yīng)該與原發(fā)性或繼發(fā)性細(xì)菌性肺炎的表現(xiàn)一致。

        可能引起臨床病情如此迅速惡化的社區(qū)獲得性肺炎的最常見病原體是肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌。應(yīng)在該患者中同時(shí)考慮這兩種病原體；金黃色葡萄球菌是一個(gè)重要的診斷考慮內(nèi)容，因?yàn)槠溆幸饓乃佬苑窝椎奶攸c(diǎn)。雖然患者無皮膚或軟組織感染的病史，但大約30%的普通人群中會(huì)寄居有對(duì)甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA），大約3%中寄居有對(duì)甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌（MRSA）。該患者中應(yīng)考慮的其他細(xì)菌性肺炎的病因包括會(huì)引起非典型性肺炎的病原體，如嗜肺軍團(tuán)病桿菌、肺炎衣原體和肺炎支原體?？紤]到患者的年齡且無原有肺臟疾病，流感嗜血桿菌可能是一個(gè)不常見的病因，因?yàn)槁宰枞苑尾?、囊性纖維化和極年輕和極老齡均是發(fā)生流感嗜血桿菌感染的已知危險(xiǎn)因素。

        在與該病例中所見類似的臨床表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)總是謹(jǐn)記考慮可能引起發(fā)病的不尋常病原體，因?yàn)?，他們比較罕見，可能無法得到診斷。例如，炭疽桿菌感染時(shí)，會(huì)引起炭疽，通常開始時(shí)為與該患者中所見類似的非特異性前驅(qū)疾病，之后出現(xiàn)突然的病情惡化，呼吸衰竭、休克和死亡。不過，該患者無已知的該病原體暴露，無縱膈增寬這些炭疽的特有特點(diǎn)。此外，吸入性炭疽患者通常有嚴(yán)重的菌血癥，因此，在獲得常規(guī)血培養(yǎng)結(jié)果后，十分容易做出診斷。耶爾森鼠疫桿菌感染患者，可出現(xiàn)黑死病，常有發(fā)熱、咳嗽和呼吸衰竭，最近發(fā)現(xiàn)在美國(guó)科羅拉多州有疫情暴發(fā)。不過，該患者已知未到過曾發(fā)現(xiàn)人鼠疫病例的美國(guó)地區(qū)旅行（即，北方的新墨西哥、北方的亞利桑那、南方的科羅拉多州、加利福尼亞、南方的俄勒岡州和偏遠(yuǎn)的西部地區(qū)的內(nèi)華達(dá)州）；所以，這一診斷不可能。最后，土拉熱弗朗西絲菌感染，該病原體會(huì)引起土拉菌病，開始時(shí)也會(huì)出現(xiàn)與該患者所見類似的簡(jiǎn)短前驅(qū)疾病，可能引起重癥疾病，包括暴發(fā)性呼吸衰竭。馬薩諸塞州曾發(fā)生過兩次土拉菌病暴發(fā)，表明在該州有持久存在的當(dāng)?shù)鼐?。不過，該患者發(fā)病在冬季，因此不可能暴露土拉熱弗朗西絲菌。

真菌感染

         應(yīng)當(dāng)考慮真菌感染，但在該病例中，可能性低于細(xì)菌感染。多數(shù)危及生命的真菌感染與相關(guān)暴露宿主中原有的危險(xiǎn)因素有關(guān)。其中，新近化療后發(fā)生的中性粒細(xì)胞減少、器官或骨髓移植后的藥物免疫抑制以及獲得性免疫缺陷綜合征均常與侵襲性真菌感染的發(fā)生有關(guān)。由于該患者較為年輕，且曾報(bào)告之前健康，因此，單獨(dú)根據(jù)病史即可排除多數(shù)真菌感染。

        該患者確實(shí)出現(xiàn)了大麻酚類毒理學(xué)篩查陽性結(jié)果，提示最近使用過大麻。雖然吸入大麻不可能是該患者患病的病因，但可能提示肺曲霉菌感染。因人免疫缺陷病毒檢查結(jié)果為陰性，且其疾病快速的發(fā)展病程極不同于肺孢子菌性肺炎，因此該患者可以排除肺孢子菌感染。最后，夾膜組織胞漿菌、粗球孢子菌、皮炎芽生菌和巴西副球孢子菌均有可能引起肺炎，但該患者未曾報(bào)告到過這些病原體流行的地區(qū)旅行。新型隱球菌可引起肺炎，但多數(shù)健康的人多為亞臨床感染，僅在罕見情況下方會(huì)出現(xiàn)此等程度的疾病。

病毒感染

        該患者是否會(huì)為重度流感？患者發(fā)病于流感季節(jié)，出現(xiàn)流感樣疾病，表現(xiàn)為有幾天的發(fā)熱、寒戰(zhàn)、咳嗽和胃腸道癥狀，之后出現(xiàn)呼吸衰竭和休克。雖然認(rèn)為流感是一種自限性的冬季疾病，但需要謹(jǐn)記的是，在美國(guó)，每年大約因此而導(dǎo)致大約200,000例住院和23,000例死亡。流感所致的死亡人數(shù)在不同的季節(jié)有較大的差異，而且，當(dāng)流感A（H3N2）病毒為主要的流行病毒株時(shí)，死亡率較其他病毒株流行時(shí)可高出2.7倍。該患者于2014–2015年流感季節(jié)的冬季發(fā)病，期間，流感A（H3N2）是主要的流行病毒株；認(rèn)為該季節(jié)會(huì)發(fā)生相對(duì)嚴(yán)重的流感，而且最可能的原因是流行的病毒株和流感疫苗制劑中的病毒株不匹配導(dǎo)致的。

        重度流感的典型危險(xiǎn)因素包括：年齡小于5歲或年齡超過50歲、妊娠及患有慢性疾病，包括肺臟、心血管、腎臟、肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)、血液學(xué)和代謝性疾病、免疫抑制和病態(tài)性肥胖。支持上述相關(guān)性的證據(jù)有限，據(jù)我所知，該患者無上述有助于解釋該疾病嚴(yán)重度的典型危險(xiǎn)因素。

        患者的快速流感診斷性檢測(cè)結(jié)果為陰性，但這不應(yīng)該阻止我們考慮流感的經(jīng)驗(yàn)性診斷并開始治療。雖然該類檢測(cè)被廣泛應(yīng)用，但靈敏度和特異度多變，在一定程度上取決于所獲得樣本的類型（咽拭子；鼻咽沖洗或抽吸物；或鼻腔沖洗物、抽吸物或拭子）、患者年齡及樣本采集時(shí)間相對(duì)癥狀發(fā)生的時(shí)間。此外，樣本采集的技術(shù)也是確保獲得了充分樣本的一個(gè)關(guān)鍵?？焖倭鞲性\斷性檢測(cè)的靈敏度與臨床樣本中所含的病毒數(shù)量直接相關(guān)，所以，采集技術(shù)及樣本采集的時(shí)間非常重要。該患者曾報(bào)告在檢測(cè)進(jìn)行前有5天的癥狀?？焖倭鞲性\斷性檢測(cè)多于癥狀發(fā)生第三天最為敏感；檢測(cè)的時(shí)間可能解釋了為何該病例出現(xiàn)陰性結(jié)果。在住院患者中，如果來自上呼吸道樣本的檢測(cè)結(jié)果為陰性但臨床上高度懷疑流感，可以獲得來自下呼吸道的痰樣本。此外，該患者快速流感診斷性檢測(cè)中出現(xiàn)的陰性結(jié)果也不應(yīng)該阻止為控制感染而立即采取適當(dāng)?shù)母綦x措施，以保護(hù)其他患者、工作人員和就診者，從而限制在獲得確切診斷的過程中發(fā)生醫(yī)院性暴發(fā)。

        該患者是否為不尋常的流感變異株？禽流感A病毒多發(fā)生于禽類，但也會(huì)感染人，具有較高的死亡率。人的散發(fā)感染與接觸感染的禽類有關(guān)；與禽流感（H5N1）病毒有關(guān)的病例死亡率大約是60% ，最近發(fā)布的與新型禽流感（H7N9）病毒相關(guān)的病例死亡率估計(jì)值是27% 。2014年12月開始，在美國(guó)多個(gè)洲的禽類中檢測(cè)到了高致病性亞洲禽流感A（H5N1）病毒變異株；不過，尚無證實(shí)的相關(guān)人感染病例。該患者在該國(guó)家無已知的野生禽類或家養(yǎng)禽類接觸史，也未至亞洲旅行。

        人副流感病毒、呼吸道合胞病毒和皰疹病毒（包括巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒和水痘-帶狀皰疹病毒）均為可能的呼吸道疾病病因，但在該患者中不可能如此，因?yàn)闊o已知的原有危險(xiǎn)因素。其中，副流感病毒多在幼兒及原有免疫缺陷的患者中引起疾病。此外，多數(shù)副流感感染發(fā)生于傳統(tǒng)的流感季節(jié)之外，因此，認(rèn)為這不可能是該病例的發(fā)病原因。同樣，呼吸道合胞病毒多引起兒童和免疫缺陷成人的急性呼吸道疾病，罕見會(huì)在年輕人及其他健康成人中引起重癥疾病。巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒和水痘-帶狀皰疹病毒最常見于免疫缺陷人群中，但在無明顯免疫缺陷的患者中也曾報(bào)道過。

        在任何患者中，尤其是在出現(xiàn)發(fā)熱和呼吸道癥狀的患者中，重要的是盡早獲得旅行和暴露病史，以確保工作人員及其他患者的安全。該患者無感染中東呼吸綜合征冠狀病毒的流行病學(xué)危險(xiǎn)因素，因此，可以排除這一可能性。但考慮到可能需要采取適當(dāng)?shù)母綦x措施及進(jìn)行加速診斷評(píng)估，我們?nèi)匀恍枰匾暩腥局袞|呼吸綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。

        由于該患者之前健康，無已知的流行病學(xué)危險(xiǎn)因素存在且在相對(duì)重度流感季節(jié)期間發(fā)病，我認(rèn)為重度流感A感染是最可能的診斷。在該病例中，我懷疑快速流感診斷性檢測(cè)的結(jié)果存在誤讀，檢測(cè)結(jié)果之所以為陰性是因?yàn)?，可能所采集樣本不充分，或者癥狀發(fā)生后的樣本采集時(shí)間延遲。該患者疾病的嚴(yán)重度也完全可能在一定程度上源于金黃色葡萄球菌或其他社區(qū)獲得性病原體的繼發(fā)性細(xì)菌重復(fù)感染。1918–1919年流感流行期間肺臟組織的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，重度細(xì)菌性肺炎是主要致病疾病，但在幾乎50%的樣本中也發(fā)現(xiàn)了金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和化膿性鏈球菌。為了確診流感，我建議自下呼吸道獲得痰樣本，進(jìn)行流感核酸檢測(cè)并進(jìn)行細(xì)菌革蘭氏染色和培養(yǎng)，以評(píng)價(jià)繼發(fā)性細(xì)菌感染的可能性。

Dr. Eric （病理學(xué)）：Dr. Lai，在您對(duì)此患者進(jìn)行評(píng)估時(shí)，您最初的印象是什么？

D r. L a i ：這一年輕、之前健康的患者在冬季于之前幾天的上呼吸道癥狀后出現(xiàn)迅速的多器官衰竭，疑似診斷為流感。我們懷疑快速流感診斷性檢測(cè)的陰性結(jié)果，決定獲得樣本進(jìn)行流感核酸檢測(cè)。

臨床診斷

懷疑是由流感、膿毒性休克和膿毒性心肌病引起的ARDS。

Dr. Erica 的診斷

流感及可能由金黃色葡萄球菌或肺炎鏈球菌引起的細(xì)菌性肺炎感染。

治療經(jīng)過

Dr. Lai ：患者在本院住院后不久，上呼吸道樣本的PCR檢測(cè)結(jié)果為流感A病毒陽性。在疾病控制與預(yù)防中心（CDC）進(jìn)行的核酸檢測(cè)最終發(fā)現(xiàn)該患者感染流感A（H3N2）病毒。

        患者接受了萬古霉素、頭孢吡肟、左氧氟沙星和奧司他韋治療。住院第2天，觀察到患者的右腳有斑點(diǎn)，觸摸發(fā)冷。血管造影排除了動(dòng)脈栓塞，但在踝關(guān)節(jié)部位發(fā)現(xiàn)了血管痙攣；開始輸注前列腺素，在股淺動(dòng)脈放置了一個(gè)灌注套管。右側(cè)發(fā)生氣胸，放置了一個(gè)胸管。

        住院第3天，來自另一醫(yī)院的血培養(yǎng)結(jié)果顯示MSSA。住院第4天，開始進(jìn)行CRRT。住院第7天，患者由V-A改為V-V ECMO；重復(fù)超聲心動(dòng)圖顯示射血分?jǐn)?shù)正常。住院第8天，雖然實(shí)行了容積控制通氣治療（設(shè)定為每kg預(yù)計(jì)體重潮氣量為2ml，測(cè)得的吸氣壓峰值是31 cmH2O）但仍在左側(cè)發(fā)生氣胸。住院第14天，出現(xiàn)白細(xì)胞增多加重，之后出現(xiàn)重度代謝性酸中毒和休克。床旁剖腹探查術(shù)顯示無腸缺血，對(duì)右膝以下實(shí)行了緊急截肢術(shù)?；颊叩牟∏槔^續(xù)惡化。住院第16天，在與患者家屬討論了其預(yù)后不良的情況下，撤去了生命支持治療?；颊咂届o地離開。進(jìn)行了尸體解剖。

該患者的病理診斷是什么?

(未完待續(xù),有興趣的同道可以參閱原文N Engl J Med 2015;373:2456-66)