肝內(nèi)膽管細胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是指位于左右肝管匯合部（二級分支）以上的膽管上皮細胞起源的惡性腫瘤，惡性程度高、癥狀隱匿，預(yù)后很差。由于ICC位于肝內(nèi)曾被稱為膽管細胞性肝癌，并長期作為原發(fā)性肝癌的一種類型來進行討論。 但ICC在生物學(xué)表現(xiàn)（腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移等）和治療方法上均明顯有別于肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），因此Blumgart^[1]主編的2007年第4版《肝膽胰外科》 在原發(fā)性肝癌章節(jié)中已不再描述膽管細胞性肝癌，而將ICC歸入膽道系統(tǒng)腫瘤中。北京大學(xué)人民醫(yī)院肝膽外科黃磊

膽管癌的發(fā)病率約占消化系統(tǒng)惡性腫瘤的3%，ICC的發(fā)病率占膽管癌的 5%~10%，同時占肝臟惡性腫瘤的10~20% 。ICC多發(fā)生于50～70歲的患者，男性稍多于女性。近年來 ICC 發(fā)病率有著逐漸升高的趨勢，在歐洲每年新增的肝臟惡性腫瘤患者約50 000例，其中約10 000例為ICC^[2]，我國尚缺乏每年ICC新增病例的精確數(shù)字。

1  ICC的相關(guān)危險因素

1.1原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）

PSC表現(xiàn)為肝內(nèi)外膽管彌漫性炎癥、狹窄和纖維化，膽管進行性破壞，最終導(dǎo)致肝硬化、門靜脈高壓癥和肝功能衰竭。PSC被普遍認為是膽管癌的癌前病變，膽道上皮炎癥增生和膽汁中的內(nèi)源性致變劑增加了癌變的風(fēng)險。確診1年后PSC患者肝膽系統(tǒng)腫瘤的年發(fā)生率可達1.5%，且由于肝臟病變嚴重及腫瘤多發(fā)性的特點，此類癌腫常無法切除^[3]。

1.2 肝內(nèi)膽管結(jié)石

長期肝內(nèi)膽管結(jié)石并發(fā)ICC的發(fā)病率為 3.6%~10%，遠遠超過HCC的發(fā)生率^[4]。ICC 可能由肝內(nèi)膽管結(jié)石形成、膽管炎、膽管上皮增生及腸上皮化生、膽管癌四個階段逐漸演變而來。結(jié)石長期的機械性刺激以及繼發(fā)的膽道感染和膽汁瘀滯產(chǎn)生的致癌物質(zhì)（如膽蒽和甲基膽蒽等）導(dǎo)致膽管壁慢性炎癥，進而引起膽管上皮的不典型增生，不典型增生可以逐漸移行為腺癌。

1.3 病毒性肝炎

傳統(tǒng)觀點認為病毒性肝炎與 HCC 關(guān)系密切而與ICC無關(guān)，但近年的研究顯示HBV和HCV同樣可以感染膽管上皮細胞而引起細胞損傷。日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)丙肝后肝硬化患者發(fā)生膽管癌的幾率是普通人群的1000倍^[5]，歐美等國的對照研究也認為HCV與ICC的發(fā)生相關(guān)，而HBV與ICC無明確關(guān)系^[6]。我國一般人群中HBV感染率為9.09%，遠高于HCV的0.42%^[7]，上海的一組數(shù)據(jù)表明在ICC患者中血清HBsAg陽性率為48.4%，提示在我國HBV可能與ICC的關(guān)系更為密切^[8]。

1.4先天性肝內(nèi)膽管擴張癥（Caroli ?。?/p>

文獻報道Caroli 病發(fā)生癌變的幾率約為2.8%~28%，病理分型以腺癌為主^[9]。 癌變的可能機制有：①Caroli 病是先天性細胞畸變的結(jié)果，較易發(fā)生細胞癌變；②膽汁中的某些代謝產(chǎn)物淤積在肝內(nèi)，并發(fā)感染時有較強的致癌性；③合并肝內(nèi)膽管結(jié)石時，癌變的風(fēng)險更大。

1.5寄生蟲感染

肝吸蟲病與ICC明確相關(guān)，我國主要為華支睪吸蟲感染，麝貓后睪吸蟲主要流行于泰國、老撾及馬來西亞，這些地區(qū)的膽管癌發(fā)病率較高，動物實驗中可觀察到感染麝貓后睪吸蟲的敘利亞倉鼠的膽管上皮細胞出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化^[9]。肝吸蟲的致癌機制可能與成蟲導(dǎo)致的膽道感染、成蟲蠕動的機械性刺激、蟲體代謝產(chǎn)物和膽汁成分的化學(xué)刺激有關(guān)^[9]。

2  ICC的病理和分期

ICC多發(fā)生在無硬化的肝臟，合并明顯肝硬化的ICC可能具有更活躍的惡性生物學(xué)行為和更差的預(yù)后。癌灶多為孤立的堅硬的腫塊，直徑3~20 cm，或為多結(jié)節(jié)融合腫塊，切面發(fā)白，中心壞死區(qū)域小，周圍可有衛(wèi)星灶。發(fā)病部位以肝左葉多見（與肝內(nèi)膽管結(jié)石多發(fā)于肝左葉的特點一致），累及雙葉者占20%~25.8%。組織學(xué)類型以管狀腺癌為主，其次為乳頭狀腺癌，少有粘液腺癌、硬化性膽管癌、未分化癌、鱗腺癌等。根據(jù)日本肝癌研究會的分類^[10]，依據(jù)腫瘤大體表現(xiàn)可分為腫塊型、管周浸潤型、管內(nèi)生長型和混合型。在肝實質(zhì)內(nèi)呈膨脹性生長的腫塊型最多見；管周浸潤型主要沿膽管的長軸生長，常導(dǎo)致周圍膽管的擴張；管內(nèi)型呈乳頭狀或瘤栓樣向膽管腔內(nèi)生長，手術(shù)切除的預(yù)后最好;混合型的治愈率和根治性切除率遠低于前幾種類型。

ICC主要是沿Glisson系統(tǒng)的多方向浸潤轉(zhuǎn)移，病理檢查常在Glisson鞘的結(jié)締組織內(nèi)、血管叢內(nèi)發(fā)現(xiàn)微小癌栓，在匯管區(qū)內(nèi)可以見到癌細胞浸潤肝竇，并可在肝靜脈內(nèi)形成癌栓。淋巴轉(zhuǎn)移率高是ICC不同于HCC的突出特點，約30%的病例可發(fā)現(xiàn)肝門區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，淋巴管內(nèi)的微轉(zhuǎn)移、神經(jīng)內(nèi)及神經(jīng)周圍間隙內(nèi)微轉(zhuǎn)移常與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并存，合并腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多見 ^[11]。肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)是ICC的前哨淋巴結(jié)，左右肝ICC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移途徑不盡相同。肝右葉ICC以肝十二指腸韌帶為第1站淋巴結(jié)，向第 2站（肝總動脈旁、胃左動脈、腹腔動脈干、胰后淋巴結(jié)）及第3站（腹主動脈、腸系膜根部淋巴結(jié)）轉(zhuǎn)移。肝左葉ICC則以肝十二指腸韌帶、胃小彎側(cè)和賁門右淋巴結(jié)為第1站淋巴結(jié)。ICC一旦出現(xiàn)轉(zhuǎn)移就很少局限在第1站的淋巴結(jié)，甚至還可出現(xiàn)跳躍式轉(zhuǎn)移，日本學(xué)者據(jù)此認為手術(shù)范圍應(yīng)該至少清掃到第2站淋巴結(jié)^[11]。HCC的3個轉(zhuǎn)移途徑（膽管壁、Glisson系統(tǒng)、血管浸潤）往往與癌灶的大小并不相關(guān)，腫瘤早期即可出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移和通過門靜脈系統(tǒng)的肝內(nèi)播散，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移意味著不良的預(yù)后。

日本肝癌研究會在觀察了240例可切除ICC的基礎(chǔ)上，提出了腫塊型ICC的TNM分期標準^[10]。 其中T分為 3 項：①腫瘤直徑≤2 cm；②單個結(jié)節(jié)；③沒有血管或嚴重的包膜侵犯。T1為符合以上3項標準；T2為符合2項；T3符合1項；T4為沒有一項符合。N0為無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1為有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 M0為無遠處轉(zhuǎn)移；M1為有遠處轉(zhuǎn)移。具體分期如下：Ⅰ期：T1 N0 M0；Ⅱ期：T2 N0 M0；Ⅲ期：T3 N0 M0；Ⅳa期：任何T，N1 M0；Ⅳb期：任何T，任何N，M1。

3  常規(guī)治療和預(yù)后

ICC惡性程度高，對化療、放療都不敏感，回顧性研究認為患者獲得長期生存的最可能方法是根治性切除，保守治療無5年生存者^[12]。多數(shù)學(xué)者將切除肝內(nèi)原發(fā)病灶加廣泛的淋巴結(jié)清掃作為ICC的標準術(shù)式，常規(guī)清掃肝十二指腸韌帶內(nèi)的纖維結(jié)締組織和淋巴結(jié)；肝左葉ICC須另行小網(wǎng)膜切除及胃小彎側(cè)淋巴結(jié)廓清，必要時也可清除腹主動脈旁腫大淋巴結(jié)。國內(nèi)資料顯示根治性切除的患者平均生存 27 個月，1、2、3 年生存率分別為86.5%、61.8%和49%；姑息性切除平均生存只有11 個月，1、2、3 年生存率分別為 30.7%、20.5%和0%^[13]。多因素分析提示肝內(nèi)病灶多發(fā)、肝包膜受侵、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、切緣癌組織殘留是預(yù)后不良的危險因素。

擴大手術(shù)切除范圍不一定能夠取得更好的療效，Yamamoto 等^[14]報道83例可手術(shù)切除的ICC，其中56例行標準手術(shù)，27例行擴大根治術(shù)（在標準手術(shù)基礎(chǔ)上加做肝外膽管和/或胰十二指腸切除），結(jié)果顯示擴大組患者術(shù)后1個月時的死亡率、后期局部復(fù)發(fā)率、腹腔播散率都明顯高于標準手術(shù)組，5年生存率僅為10%，而標準手術(shù)組為30%，二者差異顯著，因此不提倡盲目行擴大手術(shù)。導(dǎo)致ICC無法切除的原因包括：①門靜脈或肝動脈主干受侵；②腹腔干、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或腹膜種植轉(zhuǎn)移；③肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶。必要時可通過腹腔鏡探查以明確腫瘤可否切除，從而避免不必要的開腹手術(shù)并獲得病理學(xué)資料。

4  ICC是否適合肝移植

關(guān)于ICC是否適合原位肝移植（orthotopic liver transplantation, OLT）的爭論由來已久，這不是一個能夠簡單的回答是或否的問題。病肝的完整切除可以同時治愈PSC、肝內(nèi)膽管結(jié)石、病毒性肝炎這些基礎(chǔ)病變，從而徹底消除了ICC的病因。另一方面由于ICC的復(fù)發(fā)多出現(xiàn)在肝內(nèi)，OLT可以很好的解決肝切除術(shù)后肝內(nèi)殘留衛(wèi)星灶和手術(shù)切緣陽性率高的問題。因此，理論上OLT針對ICC的治療效果應(yīng)該明顯優(yōu)于常規(guī)肝切除手術(shù)，但實際情況并非如此。Casavilla等^[15]對20例無法切除的ICC行肝移植手術(shù)，術(shù)后1、3、5 年生存率分別為 70%、29%和18%，與傳統(tǒng)手術(shù)組比較無顯著差異；術(shù)后復(fù)發(fā)率為56%，與肝切除組相近。迄今最大一宗病例報告為歐洲肝移植登記中心（ELTR）記錄的230例行肝移植的ICC患者，其中186例獲得隨訪，1、5年存活率分別為58％、29％，而同期肝癌肝移植患者的1、5年存活率為74％、51％。另一組207例ICC肝移植的情況類似，1、5年存活率分別為72％、23％，有51％的病人在術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)，84％的病人兩年內(nèi)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后存活時間<1< font=''>年^[16]。其余的小宗病例報告5年存活率亦較低。由于ICC肝移植不能獲得超過50％的5年存活率，在目前肝臟供體嚴重短缺的背景下，寶貴的肝臟的確應(yīng)該優(yōu)先供給其它可以獲得長期存活的患者。

但也有學(xué)者認為受體的分期較晚可能是上述研究OLT效果不令人滿意的原因，另外移植術(shù)中不常規(guī)清掃淋巴結(jié)，也是忽視了ICC的特殊生物學(xué)特點，因此如果選擇早期病例并常規(guī)進行第2站淋巴結(jié)清掃，有可能會提高ICC患者OLT術(shù)后的生存率。由于術(shù)前大多無法獲得病理學(xué)證據(jù)，ICC的診斷主要依靠輔助檢查。血清GGT、ALP、CEA和CA199的升高是對術(shù)前診斷有幫助的指標，彩色多普勒超聲顯像（CDI）下ICC呈乏血供表現(xiàn)，可以作為與HCC的鑒別。ICC的CT增強掃描可表現(xiàn)為延時強化（即慢進慢出），是其區(qū)別于HCC（快進快出）的征象，均勻延遲強化在肝內(nèi)惡性腫瘤中以ICC最為常見，擴張的膽管包繞病灶（膽管包繞征）的表現(xiàn)也較為常見。MRI在顯示腫塊與周圍血管的關(guān)系、發(fā)現(xiàn)小的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面有一定的優(yōu)勢，一般在T1加權(quán)像為低信號，在T2加權(quán)像為不均勻高信號，增強早期病灶邊緣不規(guī)則輕中度強化，延期掃描病灶中心逐漸強化，較大的病灶可以呈同心性強化。如果影像學(xué)檢查同時發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則預(yù)示病期較晚，轉(zhuǎn)移病灶的范圍可能已經(jīng)超過手術(shù)能夠清掃的區(qū)域，OLT應(yīng)視為禁忌。同樣，發(fā)現(xiàn)血管浸潤或血管內(nèi)的癌栓也是OLT禁忌癥。

簽于ICC的惡性程度較HCC高，肝外轉(zhuǎn)移的時間比HCC早，病例選擇時應(yīng)嚴格采用米蘭標準，而不是相對寬松的UCSF標準或是各種國內(nèi)標準，不應(yīng)隨意擴大適應(yīng)癥范圍。即使腫瘤小于5cm，仍需警惕有無已經(jīng)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能，必要時PET-CT有助于對可疑淋巴結(jié)的判斷。Ⅱ期以前的病例通過OLT可以獲得與早期HCC相同的預(yù)后，傳統(tǒng)手術(shù)無法切除的ICC，OLT只能有限的改善患者的生活質(zhì)量而無法做到根治，因此很難獲得稀缺的肝臟和移植的機會，接受邊緣供體可能是患者唯一的選擇。OLT后輔助化療或靶向藥物治療（如索拉非尼等），目前均沒有明確證據(jù)提示有利于改善ICC的預(yù)后，但這可能會為ICC帶來益處，有待進一步的研究。