在近十年中宮頸癌篩查指南發(fā)生了重大的變化，本文主要綜述了引起指南發(fā)生變化的證據(jù)。重大變化主要包括：

1、開始篩查的年齡為21歲；

2、對(duì)于宮頸細(xì)胞學(xué)異常的年輕女性進(jìn)行保守的處理；

3、年齡≥30歲的女性，篩查間隔延長(zhǎng)；

4、對(duì)于低危女性，篩查終止年齡為65歲；

宮頸癌篩查的歷史進(jìn)展：

• 1920s：DrGeorge Papanicolaou開始進(jìn)行了宮頸陰道涂片研究。

• 1941年：DrGeorge Papanicolaou和搭檔DrHerbert Traut首次發(fā)表了關(guān)于宮頸細(xì)胞學(xué)涂片與婦科腫瘤的研究，也就是后來(lái)眾所周知的“Pap smear”。雖然沒(méi)有大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來(lái)證明宮頸細(xì)胞學(xué)篩查的有效性，但是全球性的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)行宮頸細(xì)胞學(xué)篩查的地區(qū)，宮頸癌的發(fā)病率和死亡率都明顯下降。但是傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)敏感性只有51%，特異性98%，而且閱片具有主觀性，因此需要每年進(jìn)行一次宮頸細(xì)胞學(xué)篩查來(lái)克服這種低敏感性也就是假陰性率。即便如此，Spence 等學(xué)者對(duì)1950年-2007年的42項(xiàng)研究進(jìn)行了meta分析發(fā)現(xiàn)，估計(jì)有29%宮頸浸潤(rùn)癌是由于細(xì)胞學(xué)的假陰性結(jié)果導(dǎo)致的。

• 1984年：DrHaraldzurHausen發(fā)現(xiàn)了HPV感染與宮頸癌的病因?qū)W關(guān)系；

• 1999年：FDA首次推薦應(yīng)用高危型HPV （hrHPV）檢測(cè)對(duì)ASCUS進(jìn)行分流，高危型HPV陽(yáng)性的ASCUS進(jìn)行陰道鏡檢查。

• 2004年：美國(guó)國(guó)家癌癥研究所、ASCCP及ACS一致同意在臨時(shí)的指南中推薦在≥30歲的女性中，同時(shí)進(jìn)行細(xì)胞學(xué) hrHPV檢查可以獲得較高的特異性和敏感性。

將開始篩查的年齡推遲至21歲

2009年，專家們通過(guò)對(duì)現(xiàn)有研究的綜述，推薦篩查起始年齡為21歲。這項(xiàng)指南的改變主要基于這種觀念：雖然在20歲以下年齡組中HPV感染率很高但是宮頸癌的發(fā)病率極低。

• 監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)（The Surveillance,Epidemiology, and End Results； SEER）1998-2003年（2007-2011年再次重復(fù)）數(shù)據(jù)顯示，平均有14例年齡小于20歲的宮頸浸潤(rùn)癌患者，發(fā)病率為0.1/100,00人。即為每預(yù)防1例宮頸癌，需要100萬(wàn)名年輕女性進(jìn)行篩查，從而導(dǎo)致幾千例沒(méi)有必要的陰道鏡檢查、活檢、錐切等。而費(fèi)用以及相關(guān)發(fā)病率將遠(yuǎn)大于獲益。

• 通過(guò)SEER數(shù)據(jù)比較，發(fā)現(xiàn)在美國(guó)自從開始大規(guī)模篩查活動(dòng)后，20歲以下人群中宮頸浸潤(rùn)癌的發(fā)病率基本沒(méi)有變化，由此可見(jiàn)此人群中的宮頸癌篩查并沒(méi)有發(fā)揮作用。

• 根據(jù)2003-2006年數(shù)據(jù)，<20歲女性HPV感染率32.9%，hrHPV感染率28.3%，而20-24歲女性hrHPV感染率更高為43.4%。并不能認(rèn)為<21歲女性不會(huì)獲得HPV持續(xù)感染或者不會(huì)發(fā)展為高級(jí)別病變。但是由于從癌前病變發(fā)展為浸潤(rùn)癌的時(shí)間較長(zhǎng)，所以從>21歲開始篩查仍然可以預(yù)防浸潤(rùn)癌的發(fā)生。

在20多歲的女性中，對(duì)低級(jí)別的細(xì)胞學(xué)結(jié)果進(jìn)行保守性處理

2012，ACS/ASCCP/ACS，USPSTF，ACOG一致推薦21-29年齡段女性宮頸細(xì)胞學(xué)篩查間隔為3年。

• 此年齡段女性，HPV感染率很高（46.8-53.8%），宮頸癌發(fā)病率極低21-24歲：1.2-1.4/100,00，25-29歲：5.1/100,00。

• Kulasingam等學(xué)者發(fā)現(xiàn)篩查間隔為3年時(shí)預(yù)測(cè)宮頸癌死亡率為0.05/1000人，而和篩查間隔為2年相比較預(yù)測(cè)的宮頸癌死亡率一致，但陰道鏡檢查率增加了40%。

• 那么是否將篩查間隔延長(zhǎng)至3年以上？研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)篩查間隔≥3年和<3年相比CIN 3的發(fā)病率增加（12.2 vs 1.5，RR 1.3）。

最新ASCCP指南推薦21-24歲女性，ASCUS/HPV ，或者LSIL，不建議行陰道鏡檢查，而是可以在12個(gè)月后重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查。

• 證據(jù)主要基于ASCUS-LSIL分流研究（ASCUS-LSIL Triage Study,ALTS）。在≥30歲年齡組中，細(xì)胞學(xué)結(jié)果為LSIL的女性5年累積發(fā)展為CIN3 的風(fēng)險(xiǎn)較高，為5.2%，所以需要行陰道經(jīng)檢查；而在<20歲年齡組，5年累積CIN3 風(fēng)險(xiǎn)不到3%。

• 在21-25年齡組中，HPV感染率很高，但是清除率也很高，因此應(yīng)該延遲陰道鏡檢查的時(shí)間至證實(shí)為HPV持續(xù)感染或者再次異常的細(xì)胞學(xué)結(jié)果。前提是保證這些女性可以密切隨訪。

延長(zhǎng)了30-39歲女性的篩查間隔

• 根據(jù)SEER2007-2011年的數(shù)據(jù)顯示，和<30歲女性相比，30-39女性宮頸癌的發(fā)病率明顯升高至24.0/100,100人。因此需要一種敏感性高的篩查方法，與此同時(shí)還要盡可能減少CIN3 低風(fēng)險(xiǎn)女性的篩查次數(shù)。因?yàn)椤?/span>30歲女性清除一種新的HPV感染的能力降低，發(fā)生持續(xù)感染的可能性升高，因此篩查方案主要集中在發(fā)現(xiàn)持續(xù)的HPV感染，而延長(zhǎng)HPV陰性女性的篩查間隔。

• 根據(jù)最新的指南，≥30歲女性仍可行每3年一次的單獨(dú)的細(xì)胞學(xué)檢查作為篩查方案。Kulasingam等學(xué)者發(fā)現(xiàn)此篩查方案的基礎(chǔ)上簡(jiǎn)單的加入hrHPV檢測(cè)將會(huì)明顯增加陰道鏡檢查的發(fā)生，但是每5年一次細(xì)胞學(xué) HPV檢查為陰性者，同樣安全有效。

• 歐洲一項(xiàng)330,000女性研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞學(xué)陰性，3年發(fā)生CIN3 的風(fēng)險(xiǎn)為0.17%；而HPV陰性者，無(wú)論是單獨(dú)HPV檢測(cè)還是細(xì)胞學(xué) HPV檢測(cè)，其5年發(fā)生CIN3 的風(fēng)險(xiǎn)分別為0.17%何0.16%。

• Katki等學(xué)者發(fā)現(xiàn)≥30歲女性細(xì)胞學(xué)陰性，5年發(fā)生CIN3 的累積發(fā)病率為7.1/100,000人，而如果同時(shí)細(xì)胞學(xué)和HPV均為陰性，此發(fā)病率將會(huì)下降超過(guò)一半至3.2/100,000.

• ACS/ASCCP/ASCP 指南推薦，≥30歲女性可每5年行HPV 細(xì)胞學(xué)檢查。

為什么65歲后篩查結(jié)束？

• ASCCP指南建議65歲女性停止宮頸癌篩查的前提是：在過(guò)去10年中，有連續(xù)3次的細(xì)胞學(xué)篩查陰性或者連續(xù)2次的HPV篩查陰性。

• 既往有CIN2 的女性需要延長(zhǎng)篩查時(shí)間至診斷后的20年。

• 65歲以上女性宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)變小且內(nèi)移，使得HPV感染、侵襲的可能降低。

• 雖然沒(méi)有臨床試驗(yàn)研究，但是通過(guò)數(shù)學(xué)模型，將宮頸癌篩查延長(zhǎng)至90歲，每1000人中僅可以預(yù)防0.5的宮頸癌死亡，但是卻增加了127例額外的陰道鏡檢查。

文獻(xiàn)引自：Lees BF, Erickson BK, HuhWK. Cervical cancer screening: evidence behind the guidelines. Am J ObstetGynecol. 2016;214(4):438-43.