重癥感染

重癥感染雖然越來越受到重視，但病死率仍居高不下。國內(nèi)外定義的嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克具有相同的內(nèi)涵，其一是感染，其二是危重，即短期內(nèi)死亡風(fēng)險顯著增高。

一、流行病學(xué)特征多樣化

美國重癥感染的人群發(fā)病率為300例／10萬，50％為非ICU住院患者，25％在院內(nèi)死亡，膿毒癥休克的病死率高達(dá)50％以上。我國雖然沒有全國范圍的流行病學(xué)資料，但多中心臨床研究的結(jié)果顯示重癥感染的發(fā)病率和病死率與美國持平甚至更高。不同地區(qū)重癥感染的流行病學(xué)特征差異很大。

1．致病微生物復(fù)雜  循證醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)革蘭陽性球菌感染率呈上升趨勢，達(dá)到46.8％，依次為金黃色葡萄球菌（20．5％）、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）（10．2％）、腸球菌（10.9％）、表皮葡萄球菌（10.8％）、肺炎鏈球菌（4.1％）。這與侵入性操作的增加、醫(yī)院獲得性感染增加、廣譜抗菌素使用密切相關(guān)。但是歐洲的研究（EPIC Ⅱ）報道革蘭陰性菌感染比例高達(dá)62.2％分別是假單胞菌屬（19.9％）、大腸桿菌（16.0％）、克雷伯菌屬（12.7％）、不動桿菌屬（8.8％）、腸桿菌屬（7.0％）等。

2．感染部位多樣  呼吸道感染占40％左右。其次是生殖系統(tǒng)感染（特別是女性）以及腹腔、皮膚、軟組織、器械相關(guān)性感染與中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和心內(nèi)膜炎等。

3．易感因素差異明顯  年齡、男性及存在慢性基礎(chǔ)疾病是高危易感因素。秋冬寒冷季節(jié)也是易患因素之一。惡性腫瘤、肥胖、HIV陽性和嬰幼兒是重癥感染極高危人群。在不同國家、不同人種之間也具有差異性，黑色人種易感性顯著高于其他人種。

二、病理生理復(fù)雜化

1．宿主反應(yīng) 患者對感染的反應(yīng)既有促炎反應(yīng)也有抗炎反應(yīng)。宿主因素（遺傳特征、年齡、基礎(chǔ)疾病和用藥情況等）和致病因素（病原微生物的載荷以及毒力等）對兩種反應(yīng)的發(fā)展方向、范圍和持續(xù)時間造成影響。炎癥反應(yīng)起始于疾病表達(dá)的病原相關(guān)性分子模式與宿主細(xì)胞表面表達(dá)模式識別受體（TLRs、CLRs、PRPs以及NLRs）之間的相互作用。炎癥發(fā)展的結(jié)果是組織損傷和壞死性細(xì)胞死亡，釋放損傷相關(guān)性分子模式，進(jìn)而活化由病原體激活的相同的模式識別受體，使得炎癥持續(xù)存在和發(fā)展。

2．器官功能衰竭、血管內(nèi)皮和線粒體功能障礙  嚴(yán)重感染伴發(fā)的微血管血栓是同時存在凝血激活（組織因子介導(dǎo)）、內(nèi)源性抗凝途徑（活化蛋白C、抗凝血酶、組織因子途徑抑制物介導(dǎo)）活性降低導(dǎo)致抗凝抑制，以及纖溶酶原激活物抑制物釋放增多導(dǎo)致的纖溶功能受損的結(jié)果。血栓調(diào)節(jié)蛋白和內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體表達(dá)減少導(dǎo)致活化蛋白C生成減少。中性粒細(xì)胞死亡釋放的中性粒細(xì)胞胞外嗜菌網(wǎng)進(jìn)一步促進(jìn)了血栓形成。血栓形成導(dǎo)致組織低灌注，并因血管擴(kuò)張、低血壓以及紅細(xì)胞變形能力降低而進(jìn)一步加重。血管內(nèi)皮鈣粘素減少、細(xì)胞間緊密連接改變、血管生成素．2水平增高以及血管壁SIPl和SIP3的失衡，導(dǎo)致血管的屏障功能受損可進(jìn)一步加重組織氧合障礙。由于線粒體的氧化應(yīng)激損傷導(dǎo)致亞細(xì)胞水平的氧利用障礙。

三、早期診斷困難

早期確診重癥感染是治療成功的基礎(chǔ)，生物標(biāo)記物是協(xié)助診斷的有力工具。理想的生物標(biāo)記物能幫助早期診斷、危險分層、治療監(jiān)測和預(yù)后判斷。迄今為止，可用于感染的標(biāo)記物多達(dá)170種，但卻各有局限性，理想的標(biāo)記物仍需探索。

1．早期標(biāo)記物  早期標(biāo)記物主要是細(xì)胞因子。致病微生物被炎癥細(xì)胞識別，啟動細(xì)胞因子的分泌和釋放，包括TNF-α、IL-1β和IL-6。這些細(xì)胞因子在感染的最早期釋放，可以作為感染的早期生物標(biāo)記物。但是這些細(xì)胞因子的釋放也可由感染以外的因素觸發(fā)，因此感染特異性不強(qiáng)，其臨床應(yīng)用價值不高，多用于感染模型研究中。

2．晚期標(biāo)記物  代表性標(biāo)記物有高遷移率族蛋白1（HMGBl）和巨噬細(xì)胞移動抑制因子（MIF）。HMGBl是一種胞漿和核蛋白，在健康人群中檢測不到。受到刺激的8～12 h達(dá)到高峰，18～32 h達(dá)到一個平臺期，與膿毒癥的嚴(yán)重程度成比例升高。在一項前瞻性研究中，在第3天預(yù)測存活與死亡的敏感性和特異性分別是66％和67％。在第3天，當(dāng)HMGBl濃度高于4 ng／mL，死亡風(fēng)險增加5.5倍。MIF正常血清濃度很低，僅2～10 ng／mL，當(dāng)感染發(fā)生時，迅速升高，在嚴(yán)重膿毒癥或者膿毒癥休克的時候，其濃度升高非常明顯，其值越高，預(yù)后越差。

3．C－反應(yīng)蛋白  CRP是一種研究較早的炎癥標(biāo)志物，敏感度高，感染特異性差。在細(xì)菌性感染中敏感性為68％～92％，而特異性為40％～67％。由于其低特異性和不能鑒別炎癥性疾病與感染性疾病而限制了其診斷價值。

4．降鈣素原（PCT）  2008年美國危重病醫(yī)學(xué)會和感染性疾病學(xué)會推薦PCT作為鑒別急性細(xì)菌性感染與其他炎癥性疾病的輔助性診斷標(biāo)志物。一項薈萃分析報告，在住院患者中，PCT鑒別細(xì)菌性感染明顯優(yōu)于CRP。針對不同部位的感染、宿主和病原微生物，PCT界值不同。PCT在手術(shù)、心源性休克、熱休克、急性移植物宿主病以及免疫治療等情況下也可增高，因此需要結(jié)合患者的實際情況解讀PCT診斷感染的價值。

        5．乳酸  乳酸水平反映了組織低灌注的總體嚴(yán)重程度。當(dāng)乳酸濃度值高于2 mmol／L時，重癥感染患者病死率增加1.94～10.89倍。因此，監(jiān)測乳酸變化趨勢對于嚴(yán)重感染患者危險分層、治療監(jiān)測以及預(yù)后具有重要意義。

6．腎上腺髓質(zhì)素前體中段肽（mid－regional proadrenomedullin，MR－proADM）  MR－proADM是腎上腺髓質(zhì)素（ADM）前體的片段。ADM是血管內(nèi)皮分泌物，具有強(qiáng)大的擴(kuò)張血管活性，在膿毒癥時表達(dá)明顯增強(qiáng)，但循環(huán)中ADM半衰期短，不容易被檢測到。MR－proADM與ADM等相對分子質(zhì)量生成，沒有生物活性，但是半衰期較長，可用于間接反映ADM的水平。越來越多的研究表明MR－proADM對于嚴(yán)重感染的早期診斷和預(yù)后價值優(yōu)于其他的標(biāo)記物。

7．細(xì)胞表面標(biāo)志和可溶性受體

CD64是一種膜糖蛋白，在細(xì)菌性感染時表達(dá)增強(qiáng)。CD64可幫助早期診斷和預(yù)測預(yù)后?？扇苄运柘导?xì)胞觸發(fā)受體－1（sTREM－1）是髓樣細(xì)胞表面表達(dá)的一種糖蛋白，在一項薈萃分析中，sTREM-1診斷細(xì)菌性感染的敏感性和特異性分別是

82％和86％。

可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體（uPAR），是一種在白細(xì)胞表達(dá)的表面信號受體，在血液和體液中能檢測到，包括尿液、腦脊液、支氣管灌洗液和唾液。其血清濃度能反映免疫激活。有資料證實，其預(yù)測嚴(yán)重感染患者病死率的價值優(yōu)于診斷價值。

四、治療方法復(fù)雜

1.在2012版拯救膿毒癥運動指南中推薦了兩個“集束化”治療方案：確診6 h內(nèi)的集束化復(fù)蘇方案和重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）的集束化支持治療。遵循集束化治療方案是改善預(yù)后的關(guān)鍵。早期復(fù)蘇包括液體復(fù)蘇、血管活性藥物使用、氧療和必要時使用機(jī)械通氣。而目前早期復(fù)蘇的具體方案，包括復(fù)蘇液體種類和用量、血液動力學(xué)監(jiān)測的強(qiáng)度與類型，血管活性藥物使用時機(jī)和用量仍然在不斷探索中。初始經(jīng)驗性應(yīng)用廣譜抗生素雖然在改善嚴(yán)重感染病情方面取得一定效果，但是并未獲得病死率的顯著改善。

2.“重錘猛擊”策略：傳統(tǒng)的抗菌藥物使用原則是“升階梯”，但對重癥感染患者，顯然不能采用這種策略逐步調(diào)整抗菌藥物治療方案。在2001年西班牙召開的歐洲臨床微生物和感染會議上，首次提出了塔拉戈納策略(The TarragonaStrategy)。與常規(guī)臨床使用抗菌藥物升級梯治療相反，“塔拉戈納策略”要求在治療初始即采用大劑量、個體化用藥原則，選擇最佳的廣譜抗菌藥物以覆蓋革蘭陽性菌和陰性菌等所有可能引起感染的致病菌，迅速控制感染，即采用抗菌藥物“一步到位，重錘猛擊”的原則，也稱為“重錘猛擊”(hitting hard)治療策略。繼而在用藥48～72 h后，密切觀察患者對治療的反應(yīng)，積極獲得血或呼吸道分泌物培養(yǎng)結(jié)果后，針對藥敏實驗及炎性標(biāo)志物等及時調(diào)整治療方案，遵循目標(biāo)治療原則選擇窄譜、敏感抗菌藥物治療，即“降階梯”治療策略。通過“重錘猛擊”治療，防止重癥感染患者病情迅速惡化，降低病死率。

重癥感染的全身性特點導(dǎo)致對其發(fā)病機(jī)制、治療方案、療效監(jiān)測的研究難度很大。未來是否可以換一種方式，如根據(jù)感染部位的不同，對重癥感染進(jìn)行分類研究；根據(jù)其臨床表現(xiàn)、流行病學(xué)特征以及病理生理機(jī)制，尋找感染的特異標(biāo)志物結(jié)合臨床評分系統(tǒng)綜合評估，及時診斷，采取更有針對性的治療措施。面對重癥感染，我們?nèi)沃氐肋h(yuǎn)。