【摘要】 目的 通過(guò)回顧性隊(duì)列研究評(píng)價(jià)早產(chǎn)兒母乳喂養(yǎng)強(qiáng)化時(shí)機(jī)對(duì)早產(chǎn)兒住院期間生長(zhǎng)的影響，探討早產(chǎn)兒母乳喂養(yǎng)強(qiáng)化的最佳時(shí)機(jī)和進(jìn)程。方法 選擇2009年11月至2011年3月在4家三甲醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房住院治療、住院期間母乳喂養(yǎng)量大于總喂養(yǎng)量50%并應(yīng)用母乳強(qiáng)化劑的早產(chǎn)兒為研究對(duì)象。根據(jù)開(kāi)始添加母乳強(qiáng)化劑的時(shí)間分為早強(qiáng)化組[奶量< 90ml/( kg-d)即開(kāi)始強(qiáng)化]和晚強(qiáng)化組[奶量≥90 ml/( kg-d)開(kāi)始強(qiáng)化]，再根據(jù)從開(kāi)始添加母乳強(qiáng)化劑至足量強(qiáng)化的時(shí)間分為快強(qiáng)化組（1-3天完成足量強(qiáng)化）和慢強(qiáng)化組（≥4天完成足量強(qiáng)化）。對(duì)不同組間早產(chǎn)兒的合并癥、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)情況及生長(zhǎng)情況進(jìn)行比較。結(jié)果 符合入選標(biāo)準(zhǔn)的早產(chǎn)兒共67例。早強(qiáng)化組32例，晚強(qiáng)化組35例，兩組基本情況、壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)等合并癥發(fā)生率、住院期間體重增長(zhǎng)速率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。早強(qiáng)化組出院時(shí)小于胎齡兒( SGA)比例與出生時(shí)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，晚強(qiáng)化組出院時(shí)SGA比例較出生時(shí)增多（72.7%比42. 9%，P=0.013）?？鞆?qiáng)化組41例，慢強(qiáng)化組26例，兩組基本情況、NEC等合并癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?？鞆?qiáng)化組住院時(shí)間更短[(34.0±15. 6)天比(43.0±13. 6)天，P =0. 02]，住院期間體重增長(zhǎng)速率更快[(18.3 5. 3) g/( kg-d)比(15.7±3.7) g/( kg-d)，P=0. 03]?？鞆?qiáng)化組出院時(shí)SGA比例與出生時(shí)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，慢強(qiáng)化組出院時(shí)SGA比例較出生時(shí)更多（65. 4%比30. 8%，P=0.012）。結(jié)論 早產(chǎn)兒母乳喂養(yǎng)晚強(qiáng)化或慢強(qiáng)化均加劇宮外生長(zhǎng)遲緩，早強(qiáng)化或快強(qiáng)化對(duì)早產(chǎn)兒是安全的。建議在早產(chǎn)兒母乳喂養(yǎng)量達(dá)90 ml/( kg．d)之前開(kāi)始添加母乳強(qiáng)化劑；足量強(qiáng)化應(yīng)盡量在3天內(nèi)完成。

【關(guān)鍵詞】嬰兒，早產(chǎn)；母乳喂養(yǎng)；母乳強(qiáng)化劑；營(yíng)養(yǎng)科學(xué)

早產(chǎn)母親的乳汁專(zhuān)門(mén)適合早產(chǎn)兒的生理需要。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)組織均提倡在新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房進(jìn)行母乳喂養(yǎng)，以降低早產(chǎn)相關(guān)疾病的發(fā)生率^[1]。雖然早產(chǎn)母乳有很多營(yíng)養(yǎng)、免疫和代謝方面的優(yōu)勢(shì)，但隨著泌乳時(shí)間的延長(zhǎng)，母乳中一些營(yíng)養(yǎng)素的水平明顯降低，包括蛋白質(zhì)、鈣、磷等均不能滿(mǎn)足早產(chǎn)兒快速生長(zhǎng)的需要，純母乳喂養(yǎng)的低出生體重早產(chǎn)兒會(huì)出現(xiàn)生長(zhǎng)落后和代謝性骨病。多年來(lái)，美國(guó)兒科學(xué)會(huì)和歐洲兒科胃腸、肝病和營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)一貫推薦母乳喂養(yǎng)的低出生體重早產(chǎn)兒使用含蛋白質(zhì)、礦物質(zhì)和維生素的母乳強(qiáng)化劑( human milk fortifier，HMF)，以確保滿(mǎn)足其預(yù)期的營(yíng)養(yǎng)需求^[2-4]。目前國(guó)際上已公認(rèn)強(qiáng)化母乳是早產(chǎn)兒腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的最佳選擇，我國(guó)《早產(chǎn)／低出生體重兒喂養(yǎng)建議》中也指出，胎齡<34周、出生體重<2000g的早產(chǎn)兒應(yīng)首選強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)^[5]。HMF的應(yīng)用在發(fā)達(dá)國(guó)家已有30年的歷史，近年國(guó)內(nèi)也開(kāi)展了多中心早產(chǎn)兒HMF的臨床應(yīng)用研究^[6]。

關(guān)于早產(chǎn)兒何時(shí)開(kāi)始母乳強(qiáng)化，目前觀點(diǎn)尚不統(tǒng)一。有學(xué)者主張可以提早添加HMF，以保證早期的蛋白質(zhì)與能量攝入。強(qiáng)化過(guò)晚會(huì)延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加醫(yī)院內(nèi)感染和腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，或因營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)不足而導(dǎo)致宮外生長(zhǎng)遲緩( extrauterine growth retardation，EUGR)。早產(chǎn)兒胃腸道在形態(tài)學(xué)和功能上均不成熟，缺乏正常的菌群，腸道不成熟的最嚴(yán)重表現(xiàn)為新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎( necrotizing enterocolitis of newborn，NEC)的易感性[7]。早產(chǎn)兒胃腸道可以通過(guò)喂養(yǎng)的刺激而逐漸成熟，而母乳能最大限度的降低NEC的風(fēng)險(xiǎn)。由于強(qiáng)化母乳的滲透壓比純母乳高，有臨床工作者擔(dān)心強(qiáng)化過(guò)早可能增加喂養(yǎng)不耐受或NEC的風(fēng)險(xiǎn)。本文在多中心研究的基礎(chǔ)上，對(duì)母乳強(qiáng)化的起始方法進(jìn)行了研究和探討。

對(duì)象和方法

一、研究對(duì)象

選擇2009年11月至2011年3月北京協(xié)和醫(yī)院、上海復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院、北京大學(xué)第三醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院收治的早產(chǎn)兒。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)在以上醫(yī)院出生或生后12 h內(nèi)轉(zhuǎn)入；(2)出生體重≤1800g；(3)母乳喂養(yǎng)量大于喂養(yǎng)總量的50%，且住院期間使用HMF時(shí)間≥7天。剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)先天性遺傳代謝病，青紫型先天性心臟病或伴有心功能不全，消化道畸形，內(nèi)分泌異常；(2)新生兒期行各種外科手術(shù)治療；(3)5 minApgar評(píng)分≤7分；(4)住院時(shí)間不滿(mǎn)2周或在腸內(nèi)熱卡達(dá)100 kcal/( kg-d)之前出院。

二、研究方法

1、HMF使用方法：本研究所使用的HMF為雀巢FM85母乳強(qiáng)化劑（lgx70袋，德國(guó)），強(qiáng)化前后母乳營(yíng)養(yǎng)成分見(jiàn)表1。母乳不足部分由雀巢特別能恩早產(chǎn)／低出生體重兒配方奶補(bǔ)充。最初研究設(shè)計(jì)為早產(chǎn)兒喂養(yǎng)量達(dá)到80ml/( kg．d)時(shí)開(kāi)始添加FM85，開(kāi)始為半量強(qiáng)化，即20ml母乳加入0.5g，無(wú)不耐受征象情況下數(shù)天內(nèi)逐漸加至足量強(qiáng)化，即20ml母乳加入1g。每次喂奶前將適量HMF加入母乳中，充分搖勻后立即喂養(yǎng)。

表1. 強(qiáng)化前后母乳營(yíng)養(yǎng)成分表（每100 ml）

2、研究分組：(1)按實(shí)際開(kāi)始添加FM85的時(shí)間分組：以90 ml/( kg·d)為界分組，早強(qiáng)化組為奶量<90 ml/( kg·d)時(shí)開(kāi)始添加，晚強(qiáng)化組為奶量≥90 ml/(kg·d)開(kāi)始添加。(2)按從開(kāi)始添加FM85至足量強(qiáng)化所需時(shí)間分組：快強(qiáng)化組為1~3天完成足量強(qiáng)化，慢強(qiáng)化組為≥4天完成足量強(qiáng)化。

3、觀察指標(biāo)：(1)體格生長(zhǎng)指標(biāo)：早產(chǎn)兒均于出生后1 h內(nèi)及每日晨間護(hù)理后稱(chēng)取空腹裸重（精確到10g）；于出生后1 h內(nèi)及每周測(cè)量身長(zhǎng)、頭圍（精確到0.1cm）。(2)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)：記錄每次喂養(yǎng)量（母乳、配方奶和FM85）。(3)喂養(yǎng)耐受情況：每次喂養(yǎng)前記錄胃內(nèi)殘余量，記錄嘔吐及腹部體征。喂養(yǎng)不耐受標(biāo)準(zhǔn)：①?lài)I吐≥3次／天；②胃內(nèi)殘余量>前次喂養(yǎng)量的1/2，≥3次／天，或胃內(nèi)殘余量>前次喂養(yǎng)量的1/3，≥5次/天；③腹脹、腸鳴音減弱。以上3項(xiàng)具備其中2項(xiàng)。(4)合并癥：記錄有無(wú)新生兒呼吸窘迫綜合征( respiratory distress syndrome，RDS)、慢性肺部疾病( chronic lung disease，CLD)^[8]、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉( patent ductus arteriosus，PDA)、NEC( Bell標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ期或Ⅲ期)[8]、≥Ⅲ度腦室周?chē)?腦室內(nèi)出血( intraventricular hemorrhage，IVH)[8]、腦室周?chē)踪|(zhì)軟化( periventricular Leukomalacia, PVL)。

4、體重增長(zhǎng)速度計(jì)算方法：體重增長(zhǎng)速度[g/(kg·d)]=[1000 ⅹ ln（出院體重／出生體重）]／（出院日齡-恢復(fù)至出生體重日齡）^[9]。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。非正態(tài)分布的計(jì)量資料用四分位法表示；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（ˉx±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1、一般情況：67例母乳喂養(yǎng)早產(chǎn)兒入選，胎齡(31.8±1.8)周，出生體重(1429±209)g。開(kāi)始母乳喂養(yǎng)日齡生后5. 5(4.0，7.0)天，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)中母乳比例為88% (69. 5%,99.5%)。

2、開(kāi)始母乳強(qiáng)化早晚的比較：早強(qiáng)化組32例，晚強(qiáng)化組35例，兩組出生胎齡、體重、合并癥差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。開(kāi)始強(qiáng)化時(shí)胎齡和體重、完成足量強(qiáng)化時(shí)間、住院期間使用FM85時(shí)間、腸內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)情況、強(qiáng)化喂養(yǎng)期間體重增長(zhǎng)速率、住院期間體重、身長(zhǎng)和頭圍增長(zhǎng)速率、住院時(shí)間等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。晚強(qiáng)化組開(kāi)始強(qiáng)化時(shí)奶量、足量強(qiáng)化時(shí)奶量均高于早強(qiáng)化組(P<0.05)。見(jiàn)表2。兩組早產(chǎn)兒比較，出生時(shí)和出院時(shí)sga比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)；早強(qiáng)化組出生時(shí)和出院時(shí)SGA比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；晚強(qiáng)化組出院時(shí)SGA比例較出生時(shí)明顯增加(P<0.05)，見(jiàn)表3。

3、完成足量強(qiáng)化快慢的比較：快強(qiáng)化組41例，慢強(qiáng)化組26例，兩組出生胎齡、體重、合并癥差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。開(kāi)始強(qiáng)化時(shí)胎齡和體重、開(kāi)始強(qiáng)化時(shí)和足量強(qiáng)化時(shí)奶量、腸內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)情況、強(qiáng)化喂養(yǎng)期間體重增長(zhǎng)速率、住院期間身長(zhǎng)和頭圍增長(zhǎng)速率、出院胎齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但快強(qiáng)化組住院期間使用FM85時(shí)間更短、住院期間體重增長(zhǎng)速率更快、住院時(shí)間更短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4、兩組早產(chǎn)兒比較，出生時(shí)和出院時(shí)sga比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)；快強(qiáng)化組出生時(shí)和出院時(shí)SGA比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；慢強(qiáng)化組出院時(shí)SGA比例較出生時(shí)明顯增加(P<0.05)，見(jiàn)表5。

討 論

一、早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不足的弊端

盡管新生兒學(xué)科在過(guò)去60年里進(jìn)步很大，但使早產(chǎn)兒達(dá)到理想生長(zhǎng)的策略未能同步發(fā)展，早產(chǎn)兒EUGR仍是全球性的顯著問(wèn)題，而其原因在很大程度上是早期蛋白質(zhì)熱卡攝入不足。專(zhuān)家建議胎齡26—30周、體重800 - 1500 g和胎齡30 - 36周、體重1500—2700 g早產(chǎn)兒蛋白質(zhì)攝入量分別為3.5 -4.3 g/( kg·d)和3.0~4.3 g/( kg·d)，而很多早產(chǎn)兒在生后2-3周內(nèi)蛋白質(zhì)攝入量未達(dá)到需求量^[10]。生后2周早產(chǎn)兒生理需要量為150 ml/( kg·d)，母乳攝入量達(dá)100 ml/( kg·d)時(shí)腸內(nèi)蛋白質(zhì)攝人量估測(cè)為1.4 g/( kg·d)，剩余50 ml/( kg·d)由腸外營(yíng)養(yǎng)給予時(shí)，其內(nèi)所包含的氨基酸最多為1.9g/( kg·d)，故晚強(qiáng)化，蛋白質(zhì)總攝人量勢(shì)必不足。本研究結(jié)果顯示，在腸外營(yíng)養(yǎng)策略基本相同的情況下，強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)晚和強(qiáng)化速度慢的早產(chǎn)兒在出院時(shí)發(fā)生EUGR的比例明顯增加，使更多的適于胎齡早產(chǎn)兒出現(xiàn)生長(zhǎng)落后。從這個(gè)角度來(lái)講，開(kāi)始添加母乳強(qiáng)化劑不應(yīng)晚于奶量90 ml/kg；在早產(chǎn)兒能夠耐受的情況下，足量強(qiáng)化應(yīng)在3天內(nèi)完成，以避免早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不足而錯(cuò)過(guò)早產(chǎn)兒生長(zhǎng)的關(guān)鍵期。大量證據(jù)顯示，發(fā)育關(guān)鍵期營(yíng)養(yǎng)攝人不足，尤其是蛋白質(zhì)攝入不足可引起遠(yuǎn)期不良預(yù)后，其中包括身材矮小、器官發(fā)育落后和行為認(rèn)知發(fā)育不良^[11]。

二、探討適宜的母乳強(qiáng)化方法，促進(jìn)早產(chǎn)兒的理想生長(zhǎng)

雖然HMF的應(yīng)用在發(fā)達(dá)國(guó)家已有30年的歷史，但何時(shí)開(kāi)始添加及如何添加，目前仍有爭(zhēng)議^[12]。最被廣泛采納的開(kāi)始強(qiáng)化時(shí)間點(diǎn)為早產(chǎn)兒攝人母乳量達(dá)100 ml/( kg·d)^[7]。由于母乳對(duì)早產(chǎn)兒尚未成熟的胃腸道的營(yíng)養(yǎng)作用和免疫保護(hù)作用，早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)用純母乳是最適宜的。隨著早產(chǎn)兒逐漸耐受喂養(yǎng)，喂養(yǎng)目標(biāo)則更換為提供充足全面的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)使早產(chǎn)兒生長(zhǎng)速度達(dá)到官內(nèi)水平。目前已有更早添加強(qiáng)化劑的方法，尚無(wú)足夠證據(jù)表明喂養(yǎng)量達(dá)到100 ml/( kg·d)添加HMF的科學(xué)性^[7]。之前提出“滲透壓與NEC相關(guān)”的論點(diǎn)是基于兩個(gè)早期的臨床研究，而這兩個(gè)研究所用的奶液滲透壓分別為750 Osm/L和650 Osm/L。美國(guó)兒科學(xué)會(huì)建議，奶液滲透壓在400 mOsm/L以下對(duì)新生兒是安全的。目前常用的強(qiáng)化母乳方法滲透壓均符合此要求，臨床薈萃分析結(jié)果顯示，HMF與NEC無(wú)關(guān)^[13]。實(shí)際母乳蛋白質(zhì)含量常低于估計(jì)值。因此有學(xué)者認(rèn)為可以更早添加^[14-15]，尤其對(duì)那些需要限制液體入量（心腎功能不良、CLD等）的早產(chǎn)兒，當(dāng)奶量達(dá)到100 ml/( kg·d)時(shí)應(yīng)已達(dá)到足量強(qiáng)化^[16]。

從開(kāi)始強(qiáng)化到完全足量強(qiáng)化的時(shí)間不宜拖長(zhǎng)。國(guó)外很多醫(yī)院的新生兒科添加HMF時(shí)最初為半量強(qiáng)化，2 ~4天內(nèi)完成足量強(qiáng)化^[17]。剛開(kāi)始強(qiáng)化時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)胃內(nèi)殘余量退而復(fù)現(xiàn)或者較前增多的情況，但胃內(nèi)殘余不能作為停止強(qiáng)化的指征^[7]。

本研究中早強(qiáng)化和較快速度強(qiáng)化并未增加早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受、消化道出血和NEC的發(fā)生率，是安全的，而且減少了EUGR的發(fā)生，改善了早產(chǎn)兒的生長(zhǎng)。

三、積極母乳強(qiáng)化更接近早產(chǎn)兒的需求

美國(guó)兒科營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)推薦，提供給早產(chǎn)兒的營(yíng)養(yǎng)應(yīng)使其接近同胎齡正常胎兒的生長(zhǎng)速度和體成分，同時(shí)維持血液及組織中各營(yíng)養(yǎng)成分的正常濃度^[16]。早產(chǎn)兒在新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房中理想的體重增長(zhǎng)速率應(yīng)該接近孕晚期胎兒的體重增長(zhǎng)速度。有學(xué)者認(rèn)為在15 - 20 g/( kg·d)的范圍內(nèi)^[18]。本研究中早產(chǎn)兒住院期間生長(zhǎng)速率快強(qiáng)化組為( 18.3±5.3) g/( kg·d)，慢強(qiáng)化組為(15.7±3. 7) g/( kg·d)，后者喂養(yǎng)進(jìn)程慢，在達(dá)到足量強(qiáng)化前，腸內(nèi)熱卡較低。我們不僅要重視早產(chǎn)兒體重增長(zhǎng)速率，還應(yīng)該重視蛋白質(zhì)／熱卡比例和早產(chǎn)兒的體成分。母乳中蛋白質(zhì)的含量不穩(wěn)定，總體水平隨著泌乳期延長(zhǎng)而逐漸下降，即使在最初兩周蛋白質(zhì)水平較高時(shí)期也不能滿(mǎn)足小早產(chǎn)兒的需求，因此早產(chǎn)兒母乳喂養(yǎng)應(yīng)早強(qiáng)化^[19]。積極的母乳強(qiáng)化策略縮短了腸外營(yíng)養(yǎng)和住院時(shí)間，從而會(huì)相應(yīng)減少其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，改善早產(chǎn)兒的預(yù)后，節(jié)省醫(yī)療資源。

根據(jù)本研究結(jié)果，早產(chǎn)兒母乳喂養(yǎng)晚強(qiáng)化或慢強(qiáng)化均增加早產(chǎn)兒出院時(shí)EUGR的發(fā)生；早產(chǎn)兒對(duì)于早強(qiáng)化或快強(qiáng)化的耐受性較好，是安全的。建議早產(chǎn)兒母乳喂養(yǎng)量達(dá)80 ml/( kg·d)即開(kāi)始添加HMF；在能夠耐受的情況下，足量強(qiáng)化應(yīng)盡量在3天內(nèi)完成。但是早產(chǎn)兒母乳喂養(yǎng)強(qiáng)化的最佳起始點(diǎn)仍有待進(jìn)一步研究探討。

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