文丨陳衛(wèi)華

日內(nèi)瓦大學(xué)醫(yī)學(xué)院

瑞士生物信息學(xué)研究所

奇云諾德CIO

所有生物醫(yī)學(xué)研究的目標(biāo)都是讓人活的更健康、更久；雖然“所有”這個(gè)詞有些夸張，但離事實(shí)并不遠(yuǎn)。本文試圖囊括近些年在人類長(zhǎng)壽這個(gè)話題上的研究進(jìn)展，包括生物、醫(yī)學(xué)、心理學(xué)和社會(huì)科學(xué)等等領(lǐng)域。

讓線蟲壽命加倍的基因

由于社會(huì)倫理等方面的問題，直接用人做實(shí)驗(yàn)當(dāng)然是不受鼓勵(lì)的；動(dòng)物模型作為人的替代于是一直走在長(zhǎng)壽研究的前列。使用動(dòng)物模型的好處還在于可控的培養(yǎng)環(huán)境，以使得基因的作用在沒有其它因素干擾的情況下最大化地表現(xiàn)出來。

秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）是一種長(zhǎng)度僅有1.5厘米、壽命平均2~3周的線蟲（屬線蟲動(dòng)物門）；因其壽命較短，常被用來研究如何延長(zhǎng)壽命。

Daf-2及其所在的代謝通路是最早發(fā)現(xiàn)的與長(zhǎng)壽相關(guān)基因之一；辛西婭·肯尼婭（Cynthia Kenyon）是最早的研究者[1]。她發(fā)現(xiàn)，這個(gè)基因被破壞之后，線蟲的壽命增加了一倍[2]。最重要的是，daf-2突變真正做到了延緩衰老，即：到了正常線蟲老年期的突變線蟲還很年輕、活躍，而且有繁殖能力（見[2]內(nèi)的相關(guān)視頻）。

那么人是否也有這個(gè)daf-2基因，它的突變是否也能增加人的壽命呢？答案是肯定的。曾有人針對(duì)紐約市阿什肯納茲猶太人做了研究；我們大多數(shù)人能夠活到70歲或者80歲，只有少數(shù)人能活到90或100歲。研究人員發(fā)現(xiàn)，那些活到90歲及更久的人，更有可能有daf-2變異[2]。也就是說，線蟲的研究在人類也是適用的。

我們想長(zhǎng)壽，但不想茍延殘喘！那么接下來的問題就是：這個(gè)基因的突變會(huì)有什么副作用嗎？我們可以活得更久，但會(huì)不會(huì)活的質(zhì)量因此而降低呢？答案是否定的。一般情況下人們變老時(shí)，一些所謂的老年病比如老年癡呆、心臟病就會(huì)出現(xiàn)，或者更可能患上癌癥。研究表明，daf-2突變的人對(duì)這些病更有抵抗力，發(fā)病率更低；他們幾乎不得癌癥，就算得了，也沒有那么嚴(yán)重[2]。

（FOXO蛋白質(zhì)）

這背后的機(jī)理又是什么呢？這要從FOXO蛋白談起。FOXO是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，當(dāng)它進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)時(shí)，可以啟動(dòng)大量基因表達(dá)，包括許多保護(hù)細(xì)胞和組織、以及修復(fù)損傷相關(guān)的基因，比如一些抗氧化基因。這些基因產(chǎn)物的功能是幫助其它蛋白更好的發(fā)揮作用，并且更快的去除那些受損的蛋白。完好的daf-2蛋白會(huì)阻止FOXO進(jìn)入細(xì)胞核。這就是為什么daf-2突變后線蟲活得更好更健康的秘密。此外，在daf-2突變的線蟲體內(nèi)，DNA修復(fù)相關(guān)基因活性也較高；免疫系統(tǒng)也較活躍[2, 3]。 

那為什么正常情況下daf-2一定要阻止FOXO呢？這是進(jìn)化選擇的結(jié)果。研究表明，F(xiàn)OXO通常在逆境如食物不夠或者線蟲受傷時(shí)才會(huì)被激活；FOXO所調(diào)控的眾多基因也都是應(yīng)激反應(yīng)的一部分，并非日常生活中所必需的。因此，F(xiàn)OXO活躍時(shí)會(huì)額外消耗大量的資源。而在進(jìn)化過程中，資源在大多數(shù)時(shí)候都是有限的；因此，讓線蟲活下去，比讓它活得久更為重要。

這一點(diǎn)對(duì)于人類也是相同的。在人的進(jìn)化過程中，食物短缺的時(shí)期遠(yuǎn)多于食物豐富的時(shí)期。人類身體可以生育的時(shí)間大約在20歲（性成熟）到55歲（更年期）之間。從物種生存的角度講，活更久是沒有任何意義的。

讓線蟲壽命變?yōu)?… 5 … 倍的基因！

2倍繩命已經(jīng)是非常bug的存在了，這世界上居然還有5倍這種好事？！答案是肯定的；這個(gè)世界已經(jīng)沒有什么可以阻止瘋狂的科學(xué)家了！干這事的還是一個(gè)中國(guó)人。話說科學(xué)家們已經(jīng)知道RSKS-1這個(gè)基因突變后，線蟲可以增加約30%的壽命；上面提到的daf-2基因突變后可使線蟲生命加倍。理論上講，如果兩個(gè)基因的功效是線性關(guān)系，兩者同時(shí)突變可以使線蟲壽命增加130%（即為原來的2.3倍）。但實(shí)際上，線蟲的壽命可以變?yōu)樵瓉淼?倍[3]。這種非線性的關(guān)系通常被稱為“協(xié)同效應(yīng)”。 

RSKS-1的作用還是通過上面提到的FOXO（又稱為daf-16）實(shí)現(xiàn)的。比較有意思的是，要實(shí)現(xiàn)5倍的壽命，必須把生殖細(xì)胞中的RSKS-1失活了；RSKS-1失活后會(huì)激活FOXO在腸道中的活性[3]。至于為什么一個(gè)必須在生殖細(xì)胞另一個(gè)必須在腸道，目前還在研究當(dāng)中。

 值得一提的是，這項(xiàng)研究是在陳迪（音譯）博士的領(lǐng)導(dǎo)下進(jìn)行的，彼時(shí)他在美國(guó)的Buck衰老研究所做博后；目前他是南京大學(xué)教授（associated professor）。

如果這項(xiàng)研究最終能在人身上重現(xiàn)，人活到400~450歲也不是什么難事。這也難怪谷歌風(fēng)投的大佬們開始對(duì)人的長(zhǎng)壽感興趣，并聲稱未來讓人活到500歲不是夢(mèng)[4]。

人的長(zhǎng)壽基因

以人為研究對(duì)象來研究長(zhǎng)壽是很困難的；人本身的壽命就非常長(zhǎng)，成長(zhǎng)成熟過程中太多不可控的因素。再加上人又是社會(huì)性動(dòng)物，與別人的交往程度、在社會(huì)中的地位等等都會(huì)影響壽命。通過對(duì)雙胞胎的研究，有人估計(jì)遺傳因素對(duì)人的壽命的影響只有約10%。也有人悲觀的說，在人體里是找不到長(zhǎng)壽基因的[11]。當(dāng)然，這并不是說某些基因突變不會(huì)讓人活得更久，只是表示其它因素過多過復(fù)雜，使得有用的信號(hào)被掩蓋了。因此，在如此之高的背景噪音中尋找真意義的信號(hào)，是非常困難的。也許將來只有借助于超大量樣本+機(jī)器學(xué)習(xí)才能真正搞清楚。

目前通過全基因組連鎖分析（GWAS）鑒定的基因有APOE[6,7]、ACE[6]、FOXO3A[8]和IGF1R[9]等等（相關(guān)的數(shù)據(jù)庫(kù)見[10]）。但這些研究大多并沒有像動(dòng)物研究那樣明確的說明這些基因突變的后果如何，比如增加壽命多少百分比之類的。

長(zhǎng)壽界的葵花寶典來了！

在繩命這件事上，男女是有別的。根據(jù)WHO的數(shù)據(jù)，女性的平均壽命普遍高于男性1~10歲[1]。以長(zhǎng)壽之國(guó)日本為例，男性的平均壽命為80歲，而女性則達(dá)到驚人的87歲。而在百歲老人的比例上，女性更是以壓倒性的4~7:1的比例超越男性，即，每出現(xiàn)一個(gè)男性百歲老人，就會(huì)出現(xiàn)平均4~7個(gè)女性百歲老人[2]。

為什么會(huì)這樣呢？科學(xué)家們?yōu)榇诉M(jìn)行一系列的研究，試圖從生理、心理和社會(huì)等方面揭示女性長(zhǎng)壽的秘密。在綜述前人研究成果之前，我們先講兩個(gè)比較有趣的研究。

傳說在某個(gè)海島上(注)，這里的男性不僅活的比女性久，而且百歲老人中的男性也比女性高。相比附近的其它島嶼，其地理氣候、生活條件都無明顯區(qū)別。科學(xué)家們于是進(jìn)駐這個(gè)小島開始近距離接觸當(dāng)?shù)鼐用瘛Ｋ麄儼l(fā)現(xiàn)，相比外界而言，這個(gè)島上的男性和女性成員的角色在家庭中是完全相反的，即: 女性出去打獵，主導(dǎo)外交，和鄰居爭(zhēng)地盤，戰(zhàn)爭(zhēng)談判等事宜，而男性則承擔(dān)起內(nèi)部事務(wù)，如家務(wù)、撫養(yǎng)和教育孩子等等。

科學(xué)家們研究良久，發(fā)現(xiàn)在這個(gè)島上這種社會(huì)角色的轉(zhuǎn)換是造成男性長(zhǎng)壽的主要因素。

所以， gentlemen，當(dāng)家里的女主人想要什么都管一切都要她做主的時(shí)候，你們知道該怎么做了吧?。縧adies，雖然家庭劇不像宮廷劇那么狗血，但上位還是要以繩命為代價(jià)的，祝你們好運(yùn)。

接著問題來了，男性要怎么做，才能比其它男性活得更久呢？Easy，我們借鑒一下韓國(guó)人的研究。

話說韓國(guó)古時(shí)候?qū)m廷里也有一批特別的男性上班族——太監(jiān)。他們也承擔(dān)一定的官職，上班早九晚五。有科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)官職和工作強(qiáng)度一樣時(shí)，那些在宮外工作的非太監(jiān)一族的壽命要短上15~19年。即：太監(jiān)的平均能活到70歲，而擔(dān)任同等級(jí)別官職的男性壽命只有53歲左右。而且，那些終身生活在皇宮的皇室成員的壽命更短，只有45~47歲[3]。

科學(xué)家據(jù)此猜測(cè)，男性專有的睪丸素也許是造成命短的元兇。

所以，gentlemen，要想活得久，就得對(duì)自己狠一些！

不過，另一些研究表明，閹割并不能延長(zhǎng)男性的壽命。在西方，以宗教為名義的閹割也時(shí)有發(fā)生，其目的是使得唱詩(shī)班的小鮮肉們?cè)诔赡旰笠廊荒鼙３滞昜4]。然而這樣做并沒有什么用，科學(xué)家對(duì)比了男性歌手的壽命，并沒有發(fā)現(xiàn)閹割后歌手的壽命更長(zhǎng)[3]。

在繩命這個(gè)問題上，男性終生都是弱勢(shì)群體！

“nozuo no die”這句話放在男性身上，真是再合適不過了。據(jù)美國(guó)疾病防控中心(CDC)的數(shù)據(jù)，意外受傷造成的死亡排在男性殺手榜的第3位，但只排在女性的第6位[7]。

行為上的差別之外，從生理上講，男性在人生的各個(gè)階段都是“弱勢(shì)群體”！研究表明，還在娘胎時(shí)，男生就較易受傷害；在受孕時(shí)，男女胎兒成功的可能性是107~170:100，但是，未能成功發(fā)育的比例卻高達(dá)110~160:100[5,6]。所以到最后，成功出生的男女比例還是差不多1:1。剛出生的男生也很弱勢(shì)！早產(chǎn)兒如果是女生，存活的可能性也高于男生。

青春期是男生們最zuo的時(shí)候，所以這期間的死亡率遠(yuǎn)高于同齡的女生[8]。到了20歲之后，男女差別才有所消除。但是，男性還是更易患呼吸系統(tǒng)、肺、肝、心臟和血管相關(guān)疾?。欢?，患抑郁癥、自殺的比例也較高。當(dāng)然，這與男性不太健康的生活方式有關(guān)。到了50歲，男性會(huì)加速老化，男女差別又開始增加，在60~70歲到達(dá)頂點(diǎn)。

而且，同樣的疾病，女性的平均發(fā)病時(shí)間要晚于男性[8]。

為什么女性活更久？

有人把部分原因歸功于女性沒有睪丸素，但根據(jù)上面閹割歌手的研究，睪丸素的有無也許只在特定群體里起作用。

從生理上講，最近的一項(xiàng)研究給出了較為科學(xué)的解釋，即：女性的免疫能力比較強(qiáng)[10]。人血液中的淋巴細(xì)胞大多是T淋巴細(xì)胞，占總數(shù)的70~80%。在免疫反應(yīng)中扮演著重要的角色。T細(xì)胞源自骨髓的造血干細(xì)胞，被血液送到胸腺內(nèi)，受胸腺激素的誘導(dǎo)，變?yōu)槌墒斓腡細(xì)胞[11,12]。因此，人體產(chǎn)生新的T細(xì)胞的能力是免疫力的一個(gè)重要指標(biāo)。根據(jù)英國(guó)的一項(xiàng)研究，胸腺產(chǎn)出成熟T細(xì)胞的能力隨著年齡而減少，男女都是如此。但是，年齡相同時(shí)，女性產(chǎn)出的新的T細(xì)胞數(shù)量要高于男性[10]。

另外，每4周一次的生理期也是女性長(zhǎng)壽的原因之一。關(guān)于這點(diǎn)，科學(xué)家們給出許多不同的解釋：比如，有些人認(rèn)為，生理期造成女性血液中的過氧化物濃度長(zhǎng)期低于男性20%左右，而過氧化物是造成衰老的重要物質(zhì)之一；筆者則認(rèn)為，生理期失血可能誘引脅迫反應(yīng)，從而誘導(dǎo)FOXO基因的表達(dá)。而我們上回提到，F(xiàn)OXO的激活能夠延長(zhǎng)線蟲的壽命。

這些研究的意義在于，通過檢測(cè)血液中某些激素或者代謝產(chǎn)物的濃度，并與同齡人比較，就可以在一定程度上預(yù)測(cè)壽命的長(zhǎng)短。當(dāng)然，檢測(cè)某些基因的表達(dá)豐度也能達(dá)到這個(gè)目的。

從社會(huì)和心理學(xué)的角度講，女性的密友數(shù)量普遍高于男性，而且女性也善于把內(nèi)心的不愉快發(fā)泄出來，這些對(duì)女性壽命的延長(zhǎng)都有不小的幫助。

“藍(lán)區(qū)”：長(zhǎng)壽村們的故事

科學(xué)是講究可重復(fù)性的，因此某個(gè)地方的某個(gè)百歲老人現(xiàn)身說法長(zhǎng)壽秘訣的事兒大多不靠譜，比如美國(guó)老太說她的秘訣是培根，瑞士老太說是起司火鍋，山東大漢說是大蒜，比利時(shí)兄弟則說是單身不找女朋友兩兄弟還要住在一起[1] （土耳其95歲每天xxx 5次的瑜伽大師表示不服[2]）！總之，都很重口味就是了。相信觀眾也都明鏡似地在心里樂呵一下就算了。

為消除個(gè)體習(xí)性的偏差，科學(xué)家們比較熱衷于研究某個(gè)長(zhǎng)壽的群體或者其所在的地區(qū)，“藍(lán)區(qū)”（blue zone）一詞便應(yīng)運(yùn)而生，它專指那些顯著長(zhǎng)壽的人群或其生活的區(qū)域[3,4]。目前較為著名的藍(lán)區(qū)有日本的沖繩縣，意大利的撒丁島，哥斯達(dá)黎加的尼科亞，希臘的伊卡利亞島以及美國(guó)加州的羅馬琳達(dá)[3]。藍(lán)區(qū)通常也被稱為長(zhǎng)壽熱點(diǎn)。

意大利的撒丁島是長(zhǎng)壽科學(xué)家們經(jīng)常提到的一個(gè)地方。這個(gè)島大約有140萬(wàn)人，但是藍(lán)區(qū)并不是包含整個(gè)島嶼，只包括一個(gè)叫怒奧羅的高地。這個(gè)區(qū)域的人壽命最長(zhǎng)，逾百歲的比例是美國(guó)的10倍（注：美國(guó)大約是5000分之一）。這個(gè)地方的人不僅能活到100歲，而且精力異常充沛；活到102歲的人仍然騎自行車工作、伐木，還能打敗小他們60歲的人[5]。

日本沖繩的古拉格島的人也以長(zhǎng)壽聞名：那里的人壽命平均比美國(guó)高7歲，百歲老人的比例是美國(guó)的5倍。

這些地方的人的生活方式各有特色，但也有共同的地方，如下圖所示[3]：

這意味著，長(zhǎng)壽是可以有（可重復(fù)性的）秘訣的；那些3個(gè)藍(lán)區(qū)的人們共有的生活方式，應(yīng)該在我們所有人身上都適用！

所以，總結(jié)起來，長(zhǎng)壽的秘訣需要包含以下內(nèi)容：

• 長(zhǎng)壽基因（環(huán)境和生活方式雖然重要，但遺傳背景也挺重要）

• 家庭和睦

• 正常的社交社會(huì)活動(dòng)

• 經(jīng)常性的溫和運(yùn)作

• 不吸煙、不飲烈酒不過量飲酒

• 素食為主

• 多吃豆類食物

活到100+的不美好

任何事都有兩面性，活到100+也會(huì)有些不美好的方面，比如說：到了生活不能完全自理的年紀(jì)，就不得不依附于子輩們生存；這個(gè)時(shí)候，如果沒有人照看或者同齡人相互扶持，有可能就悲劇了。2010年，日本的一位111歲的老人就被發(fā)現(xiàn)死于自家床上，已經(jīng)成了干尸[6]；隨后的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，日本大約有200位百位老人不知所蹤。 而且，如果把調(diào)查對(duì)象擴(kuò)大到“老人”這一群體的話，“失蹤”人數(shù)可能達(dá)到成千上萬(wàn)！[6]

 看來，活到100+，還需要有同樣年齡的朋友才比較靠譜啊！

 不管它，我先活到百歲，再去考慮這些煩惱好了。