[返回]3 概述

糖化血紅蛋白（GHb）是血液葡萄糖通過非酶作用，經(jīng)細(xì)胞膜與紅細(xì)胞內(nèi)血紅蛋白-鏈頡氨酸結(jié)合形成的產(chǎn)物，其合成速率與紅細(xì)胞所處環(huán)境中糖的濃度成正比。糖化血紅蛋白的形成是不可逆的，其濃度與紅細(xì)胞壽命（平均120天）和該時(shí)期內(nèi)血糖的平均濃度有關(guān)，不受每天血漿葡萄糖濃度大小波動(dòng)而變化，也不受運(yùn)動(dòng)或食物的影響，因此糖化血紅蛋白是反映過去6~8周的平均血糖濃度，這可為評(píng)估血糖的控制情況提供可靠的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

通常所說的HbA_lc為Hb的色譜分離中的一個(gè)成分，并非為一個(gè)特指物質(zhì)，只有與葡萄糖相結(jié)合的Hb才被稱為Glyco-sylatedHemoglobin（GHb），而現(xiàn)在臨床上把HbAlc和GHb常視為同義詞。

血糖測定可以評(píng)估收集血樣時(shí)糖尿病患者的碳水化合物代謝情況。相反的，糖化血紅蛋白和果糖胺可以回顧性地評(píng)價(jià)血糖，很大程度上它們不依賴于病人的生理節(jié)奏模式、飲食及其他短暫性的葡萄糖濃度波動(dòng)，而綜合了幾天或幾周過程內(nèi)這種波動(dòng)。

葡萄糖及其他單糖和蛋白質(zhì)的自由氨基反應(yīng)，取決于它們的濃度。另一方面，就蛋白質(zhì)而言，各氨基的Pk和鄰近的多肽結(jié)構(gòu)是反應(yīng)的關(guān)鍵限速步驟。這種不可逆的、非酶催化的反應(yīng)稱為糖基化。除血漿蛋白的半衰期和濃度不同以及有時(shí)體內(nèi)波動(dòng)相對大之外，糖化血紅蛋白作為一個(gè)長期的參數(shù)評(píng)定血糖濃度特別適合。血紅蛋白的半衰期定義為紅細(xì)胞存活時(shí)間，相對恒定在100～120 d。除血紅蛋白半衰期的影響外，糖化程度基本取決于血糖升高的程度以及持續(xù)時(shí)間。糖化是不可逆的，并且降解血紅蛋白糖化位點(diǎn)的酶系也未知。

總的糖化血清蛋白的檢測分析，因葡萄糖-蛋白復(fù)合物中的酮胺結(jié)構(gòu)，又稱果糖胺。測定單一糖化蛋白（主要白蛋白），這些試劑已經(jīng)商品化。由于存在許多分析和解釋的問題，果糖胺的測定通常不用來監(jiān)測糖尿病。因此該試驗(yàn)不在這里詳細(xì)討論。在一些病例中，糖化血紅蛋白的測定并不可靠或價(jià)值有限，果糖胺的測定短時(shí)間內(nèi)可作為長期血糖監(jiān)測的一種替代方法。

[返回]4 定義

糖化血紅蛋白（Hemoglobin A_1c；HbA_1c）是指人體血液中葡萄糖與血紅蛋白β鏈N末端纈氨酸殘基以共價(jià)鍵結(jié)合的穩(wěn)定的化合物，全稱為：血紅蛋白β鏈（血液）-N-（1脫氧果糖1基）血紅蛋白β鏈。為避免混淆，國際專家組織建議，糖化血紅蛋H的術(shù)語應(yīng)為HbA_1c，在指南或教育資料中可以使用縮寫A_1C描述糖化血紅蛋白。^[1]

[返回]5 命名由來

糖化血紅蛋白

自從1968年第一次描述了在糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)的異常血紅蛋白以來，關(guān)于葡萄糖及其他碳水化合物與血紅蛋白結(jié)合的糖化產(chǎn)物的術(shù)語，已經(jīng)變化幾次。自從1986年，IUPAC-IUB（國際純化學(xué)與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)）已經(jīng)推薦使用糖化血紅蛋白這一名稱，即非酶促的血紅蛋白的糖基化。另一方面，更高級(jí)的術(shù)語糖基化血紅蛋白經(jīng)常地用于日常語言和現(xiàn)在的出版物里。

根據(jù)每個(gè)糖化位點(diǎn)和反應(yīng)參與物，總的糖化血紅蛋白分成若干個(gè)亞組分。天然（非糖化）血紅蛋白是A0（2α、2β鏈）。亞組分（HbA1_a1 , HbA1_a2 , HbA_1b和HbA_1c）因血紅蛋白β鏈-N末端纈氨酸的游離氨基與不同碳水化合物糖基化而形成。這些亞組分總稱為HbA1。除了血紅蛋白β鏈的N末端纈氨酸外，血紅蛋白分子內(nèi)其他游離氨基也參與糖基化（α鏈N末端纈氨酸、賴氨酸ε-氨基）。

相對于HbA₁，所有β-鏈N末端和其他游離氨基糖基化的血紅蛋白被稱作總糖化血紅蛋白。除基本的成人血紅蛋白A₀外，在健康人里發(fā)現(xiàn)少量的胎兒血紅蛋白HbF（2α、2γ鏈）和血紅蛋白A₂（2α、2δ鏈）。纈氨酸在δ鏈N末端，以類似的方式糖基化，例如，通過與葡萄糖的共價(jià)鍵形成HbA_2c。親和層析測定的糖化血紅蛋白作為總糖化血紅蛋白。

[返回]6 HbAlc的生成與結(jié)構(gòu)

糖化血紅蛋白是血紅蛋白（Hb）與糖類（如葡萄糖、6-磷酸葡萄糖或1,6-二磷酸果糖）經(jīng)非酶促結(jié)合而成的，其合成過程是緩慢且不可逆的。其合成速率與紅細(xì)胞所處環(huán)境中糖的濃度呈正比，當(dāng)血液中葡萄糖濃度較高時(shí)，人體所形成的HbAlc含量也會(huì)相對增高；它積累并持續(xù)存在于紅細(xì)胞120 d生命期中，在紅細(xì)胞死亡之前，血液中的HbA_lc也會(huì)保持相對不變。因此，HbA_lc水平反映的是在檢測前2～3個(gè)月的平均血糖水平。通常所說的HbAlc為Hb的色譜分離中的一個(gè)成分，并非為一個(gè)特指物質(zhì)，只有與葡萄糖相結(jié)合的Hb才被稱為Glyco-sylatedHemoglobin（GHb），而現(xiàn)在臨床上把HbAlc和GHb常視為同義詞。分析數(shù)據(jù)顯示,HbA_lc約占GHb的60%～70%，且結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。因?yàn)镠bA_lb是由HbA_lc的β鏈脫酰胺作用所產(chǎn)生；唯有HbA_lc的β鏈N-末端Z纈氨酸氨基與葡萄糖連接，故HbA_1c更能準(zhǔn)確代表血流中葡萄糖的平均水平。

[返回]7 HbA1c對組織的作用機(jī)理

長期高血糖狀態(tài)能加速HbA_1c的合成過程，使血中HbA_1c水平明顯增加，紅細(xì)胞功能發(fā)生轉(zhuǎn)變，如血紅蛋白與2,3-二磷酸甘油結(jié)合減低，對氧的親和力增高，血紅蛋白氧離曲線左移，氧釋放減低，造成組織缺氧；此外，HbA_1c增高，使紅細(xì)胞僵硬，不易透過毛細(xì)血管，紅細(xì)胞膜的流動(dòng)性減少，糖尿病患者的Bobr效應(yīng)（微循環(huán)中從紅細(xì)胞釋放的氧增多，對缺氧起代償作用）減弱或消失，引起神經(jīng)組織缺氧，加重神經(jīng)結(jié)構(gòu)的缺氧、缺血，造成神經(jīng)變性、髓鞘脫失、壞死及功能異常，這些重要改變直接影響毛細(xì)血管的血液循環(huán)以及組織細(xì)胞氧的供給，從而造成組織損傷。

[返回]8 糖化血紅蛋白臨床化驗(yàn)

血紅蛋白A₁是主要的糖化血紅蛋白成分，正常情況下體內(nèi)糖化血紅蛋白約占血紅蛋白總量6%～8%，無性別、年齡、種族的差別。當(dāng)糖尿病時(shí)糖化血紅蛋白較正常人高2～3倍。且與過去的2～3個(gè)月間的空腹血糖水平密切相關(guān)。血糖濃度越高，糖化血紅蛋白的相對百分率越高。糖化血紅蛋白在糖尿病病程中下降緩慢。在糖尿病被控制和血糖濃度下降的患者糖化血紅蛋白仍升高，故測定糖化血紅蛋白能反映出患者過去2～3個(gè)月的血糖平均水平，但不能反映近期的血糖水平。糖化血紅蛋白測定用于評(píng)價(jià)糖尿病的治療控制程度。

8.1 英文名

glycoseylated hemoglobin

8.2 別名

糖化血紅蛋白,GHb

8.3 原理

血清葡萄糖能與白蛋白及其他血清蛋白分子N末端的氨基發(fā)生非酶促糖化反應(yīng)，形成高分子酮胺結(jié)構(gòu)。此酮胺結(jié)構(gòu)能在堿性環(huán)境中與硝基四氮唑藍(lán)（NBT）發(fā)生還原反應(yīng)，生成物以1-脫氧-1-嗎啉果糖（DMF）為標(biāo)準(zhǔn)參照物，進(jìn)行比色測定。

8.4 試劑

（1）0.1mol/L碳酸鹽緩沖液：pH 10.8，無水碳酸鈉9.54g，碳酸氫鈉0.84 g，溶于蒸餾水并稀釋至1000ml。

（2）0.11ml/L NBT試劑：稱取氯化硝基四氮唑藍(lán)100mg，用上述緩沖液溶解并稀釋至1000ml，置冰箱保存，至少可穩(wěn)定3個(gè)月。

（3）4mmol/L DMF標(biāo)準(zhǔn)液：稱取DMF 99.6mg，溶于40g/L牛血清白蛋白溶液100ml中。

8.5 操作方法

測定管加待檢血清（血漿）0.1ml，空白管加蒸餾水0.1ml，各加37℃預(yù)溫的NBT試劑4ml，混勻，置37℃水浴準(zhǔn)確15min，立即取出，流水冷卻（低于25℃）。冷卻后15min內(nèi)于分光光度計(jì)波長550mm，10mm光徑比色杯以空白管調(diào)零，讀取測定管吸光度。從標(biāo)準(zhǔn)曲線查得結(jié)果。以果糖胺mmol/L報(bào)告。

8.6 正常值

離子交換柱層析法：占總血紅蛋白6.1%～7.9%

瓊脂糖電泳法：占總血紅蛋白5%～7.5%

硫巴比妥酸比色法：129～142μmol/molHb

微柱層析法:4.72%～8.12%

8.7 臨床意義

（1）升高：糖尿病、高血糖（持續(xù)1～2周以上）、紅細(xì)胞壽命延長（脾切除）、原發(fā)性高血紅蛋白F綜合征、胰島素依賴型糖尿病GHb值高于非依賴型糖尿病的GHb。

（2）降低：出血、紅細(xì)胞破壞亢進(jìn)（溶血性貧血）、紅細(xì)胞生成亢進(jìn)（妊娠）、輸血。

8.8 附注

（1）高脂血癥患者的標(biāo)本，可使糖化血紅蛋白的結(jié)果偏高。使用啦楊酸、半乳酸等可使測定結(jié)果偏低。

（2）糖化血紅蛋白亦可用于監(jiān)控糖尿病病人在妊娠期內(nèi)的糖尿病痛情的變化，有助于監(jiān)護(hù)糖尿病孕婦的正常妊娠。

8.9 相關(guān)疾病

糖尿病

8.10 化驗(yàn)取材

血液

8.11 化驗(yàn)類別

血液生化檢查、糖類測定

[返回]9 糖化血紅蛋白常用的測定方法

糖化血紅蛋白按其測定原理不同可分為4大類若干小類：每個(gè)方法都有其不同的測定步驟和試劑，因此每個(gè)方法都有其優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。色譜法[親和色譜微柱法，離子交換色譜法，包括高液相色譜法（HPLC）和微柱法]；電泳法（瓊脂凝膠電泳法，等電點(diǎn)聚焦電泳法）；免疫法（免疫凝集法，化學(xué)發(fā)光法，膠乳凝集透射終點(diǎn)法,免疫抑制比濁法，放射免疫法，金標(biāo)免疫滲濾法）；化學(xué)法（酶法，TBA比色法）。其中高效液相離子層析法（HPLC）被公認(rèn)為金標(biāo)法。

糖化血紅蛋白分析方法

9.1 陽離子交換色譜法

原理：糖化導(dǎo)致血紅蛋白分子表面陽離子丟失。在弱的陽離子交換劑中，例如Biorex70，伴有增加的離子濃度和（或）pH下降，糖化血紅蛋白在非糖化血紅蛋白前先洗脫。這現(xiàn)象產(chǎn)生了糖化血紅蛋白最初的術(shù)語“快速血紅蛋白”。陽離子交換色譜法可用于小型、微型或大型柱層析方法或部分或全自動(dòng)的PHLC/FPLC方法。因?yàn)?，其?a title="醫(yī)學(xué)百科：翻譯" rel="summary">翻譯后修飾血紅蛋白，例如醛亞胺型、甲酰化、乙酰化、乙醛加合物、降解物、老化人工物品和異常血紅蛋白電荷交換也不同于正常的HbA0，所以已經(jīng)列出了許多陽離子交換層析法的干擾因素。使用常規(guī)HPLC的方法。分離糖化血紅蛋白亞組分是能達(dá)到滿足需求的臨床精密度。然而，已知HbA1c的峰不是均一的而是包含一重要的非糖化血紅蛋白部分。少數(shù)糖化血紅蛋白也整合到HbA0主峰中。通過使用特殊的柱原料（poly-CATA）和30～40 min分離時(shí)間可以改善分離效果。這些方法可以作為參考步驟但不適合常規(guī)使用。所有的陽離子交換色譜法對pH和溫度的變化敏感，因此要控制pH和溫度。

說明：根據(jù)紅細(xì)胞代謝動(dòng)力學(xué)推測初始HbA1c值大約每日破壞1/120（≈0.83%）。因?yàn)樘腔诤线m的治療下甚至健康人也產(chǎn)生，故這個(gè)理論值在體外不能達(dá)到。控制不理想的糖尿病患者通過加強(qiáng)治療而達(dá)到血糖量正常，可以發(fā)現(xiàn)HbA1c值最大下降率以大約每10 d下降正常血糖的1%（絕對的）。由于測定糖化血紅蛋白方法的精確性，兩次測定值HbA1c的差異大約1%就可認(rèn)為具有臨床相關(guān)性。因?yàn)檫@些原因，在HbA1c兩次測定間至少有2周的時(shí)間，推薦4～6周的間隔。

因?yàn)樯叩奶腔t蛋白值是長期高糖血癥的糖尿病患者相當(dāng)可靠的指示劑，因而是可能診斷糖尿病的。在未治療的個(gè)體，正常的糖化血紅蛋白值臨床上可以排除明顯的糖尿病。但由于它不能檢測糖耐量受損，所以作為診斷和（或）篩選目的唯一的參數(shù)，使用糖化血紅蛋白是存在問題的。

9.2 電泳法

原理：相比于非糖化血紅蛋白，因糖化而變化的總電荷和糖化血紅蛋白的等電點(diǎn)變化是瓊脂糖凝膠或者pH梯度5.0～6.5的凝膠等電聚焦電泳分離的基礎(chǔ)。瓊脂糖凝膠電泳的血紅蛋白亞組分分辨率很小，而等電聚焦可以更好地使亞組分分離?？赡苡捎谠囼?yàn)的自動(dòng)化程度不足，重要性已經(jīng)下降。

9.3 親和層析法

原理：硼酸結(jié)合順式-羥基。商品化的m-氨基苯硼酸瓊脂糖共價(jià)結(jié)合的親和柱已可用于微柱分析檢測。將血樣本中的血紅蛋白加到層析柱后，所有的糖化血紅蛋白（HbA1和旁鏈糖化的血紅蛋白；總糖化血紅蛋白）與硼酸結(jié)合而非糖化血紅蛋白通過層析柱可被測量。在加入高濃度也包含順式-羥基的多羥基復(fù)合物，例如山梨醇后，糖化血紅蛋白與硼酸的結(jié)合被替換而從柱子上洗脫下來。親和層析法對經(jīng)翻譯以后修飾的血紅蛋白和病理血紅蛋白的影響相對不敏感。利用親和層析法，僅能測定總糖化血紅蛋白。廣泛使用的親和層析方法，允許用經(jīng)驗(yàn)算法從總糖化血紅蛋白值計(jì)算出“標(biāo)準(zhǔn)的HbA1c。”。

9.4 免疫分析

在纈氨酸β-N-末端糖化的血紅蛋白提供了一個(gè)容易被抗體識(shí)別的抗原表位?？梢杂?a title="醫(yī)學(xué)百科：單克隆抗體" rel="summary">單克隆抗體或多克隆抗體進(jìn)行放射免疫分析和免疫酶學(xué)分析測定，抗體特異識(shí)別β鏈N-末端糖化的血紅蛋白最后4～8個(gè)氨基酸組成的抗原表位。異常的血紅蛋白或翻譯后經(jīng)修飾的血紅蛋白無干擾。

目前的免疫化學(xué)試驗(yàn)不僅檢測HbA1c，通常也同時(shí)檢測HbA2c，因?yàn)?a title="醫(yī)學(xué)百科：血紅蛋白A2" rel="summary">血紅蛋白A2糖化δ鏈的表位是相同的。抗體直接抗β-鏈的最后四個(gè)氨基酸的糖化表位的免疫化學(xué)試驗(yàn)也可用進(jìn)行檢測，例如HbS1c。在大多數(shù)情況下HbA2c意義不大，雖然鐮刀細(xì)胞病時(shí)可以準(zhǔn)確地測定纈氨酸β-N-氨基末端糖化程度，但它仍不能100%代表HbA1c。

9.5 糖化血紅蛋白（HbA1c）試劑盒操作方案

糖化血紅蛋白（HbA1c）試劑盒

9.5.1 操作方法

（1）收集靜脈血、加入EDTA抗凝。

（2）根據(jù)樣品數(shù)取試管若干，分別吸取400μl溶血劑加入各試管中。

（3）分別吸取80μl標(biāo)準(zhǔn)或樣本放入上述各試管中，混合均勻。

（4）放置5～10min，則制成了血紅蛋白樣本A3。

9.5.2 糖化血紅蛋白的制備及測定

（1）根據(jù)樣品的數(shù)量，取干凈的試管若干，分別吸取3.0ml陽離子樹脂，放入各管中。

（2）向上述試管中分別加入已預(yù)備的100μl血紅蛋白樣本（A3）。將層析柱插入試管中，使得橡皮塞高于液面至少1cm。

（3）充分搖蕩試管混合5～10min（最好使用渦旋搖蕩器，如果沒有則需劇烈搖蕩20min。

（4）然后慢慢推動(dòng)層析柱進(jìn)入試管，直到糖化血紅蛋白提取完全。

（5）上清液倒入另一支試管或直接倒入比色杯進(jìn)行比色。

（6）以蒸餾水作空白在415nm調(diào)零。

（7）讀取并記錄標(biāo)準(zhǔn)，樣品吸光度值。

9.5.3 總血紅蛋白測定

（1）根據(jù)樣品數(shù)量取試管若干，分別加入5.0ml蒸餾水。

（2）加入20μl血紅蛋白樣本（A3）?；旌暇鶆?。

（3）以蒸餾水作空白在415nm調(diào)零。

（4）讀取并記錄各管吸光度值。

計(jì)算：糖化血紅蛋白吸光度 總血紅蛋白吸光度×10=糖化血紅蛋白%（正常值范圍6.0%～8%）。^[2]

9.5.4 樣本

EDTA血 1ml

肝素血 1ml

毛細(xì)血管血 預(yù)先包裝系統(tǒng)

（肝素化的毛細(xì)收集管）

9.6 參考范圍

糖化血紅蛋白在年齡或性別上的相關(guān)性并不明顯的。參考范圍取決于分析方法或試劑（表4）。 數(shù)據(jù)來自包裝說明書或參考文獻(xiàn)，*有不同的標(biāo)準(zhǔn)品；**“標(biāo)準(zhǔn)血紅蛋白”；GHb：總糖化血紅蛋白。

糖化血紅蛋白在年齡或性別上的相關(guān)性并不明顯的。參考范圍取決于分析方法或試劑（表4）。

9.7 評(píng)價(jià)和問題

表6 血糖控制的評(píng)價(jià)（根據(jù)St. Vincent報(bào)告）

9.7.1 標(biāo)準(zhǔn)化

目前沒有一個(gè)認(rèn)可的參照物。但有基于特異血紅蛋白β鏈N-末端殘基的HbA1c候選參考方法。用內(nèi)切酶酶解Gluc-C完整血紅蛋白分子的方法已經(jīng)被優(yōu)化并用于獲得HbA1c和HbAo的β鏈N-末端六肽。這些肽已通過反相HPLC分離并通過電離質(zhì)譜分析法定量。

9.7.2 質(zhì)量控制

對于糖化血紅蛋白的測定，許多國內(nèi)和國際的實(shí)驗(yàn)室調(diào)查組織提供了室間質(zhì)量控制。因?yàn)闆]有參考方法或國際認(rèn)可的參考物可用，靶值往往根據(jù)不同的測定方法和（或）制造商提供的值或同一分析系統(tǒng)組模式獲得。

9.7.3 采樣，穩(wěn)定性

無需特別的條件輔助病人的準(zhǔn)備和樣本采集。高脂血癥的血樣由于樣本的濁度會(huì)使光度計(jì)測定產(chǎn)生錯(cuò)誤。因?yàn)樵隗w外特別在高糖血癥時(shí)，糖化將繼續(xù)進(jìn)行，所以樣本收集之后應(yīng)盡可能快的分析。

樣本長時(shí)間存儲(chǔ)后（3～4 d），紅細(xì)胞代謝產(chǎn)生血紅蛋白相關(guān)的谷胱甘肽加合物（HbA1d/ HbA3），特別是在色譜法時(shí)會(huì)干擾試驗(yàn)。溶血產(chǎn)物不如全血穩(wěn)定。

因?yàn)樘腔t蛋白的結(jié)果與總血紅蛋白有關(guān)，體位或靜脈或毛細(xì)血管采血將不會(huì)引起干擾。因?yàn)檠t蛋白的壽命長以及特別糖化動(dòng)力學(xué)，估計(jì)不受短期生理節(jié)奏影響。僅瞬間的高糖血癥可以引起醛亞胺部分的升高。

已經(jīng)報(bào)道了有超過400種異常的血紅蛋白（氨基酸交換，缺失）。一定程度上，這些主要影響糖化血紅蛋白的色譜測定。因每次洗脫模式的不同，糖化血紅蛋白值可能是過低或過高。從體外實(shí)驗(yàn)已知糖化血紅蛋白值＞20%是不太可能的，往往提示存在異常的血紅蛋白。此外，血紅蛋白病經(jīng)常與造血作用損傷和（或）溶血有關(guān)，這為解釋與方法無關(guān)的糖化血紅蛋白值的變化增加了困難。親和色譜法不受異常的血紅蛋白影響。對于免疫化學(xué)方法，異常的血紅蛋白的干擾理論上是可能的，因?yàn)槿绻@些血紅蛋白改變HbA1c表位的三維結(jié)構(gòu)會(huì)使它難接近抗體。然而迄今為止，并沒有描述這樣異常的血紅蛋白。

胎兒血紅蛋白（HbF）在胎兒出生時(shí)占到所有血紅蛋白的大約80%，在出生后第1個(gè)月，下降到不到1%。與方法相關(guān)的胎兒血紅蛋白的干擾，特別是在色譜法和電泳法中，僅在嬰兒達(dá)到第9個(gè)月前和罕見的持續(xù)帶有遺傳性胎兒血紅蛋白的成年人，以及地中海貧血產(chǎn)生的代償?shù)?，過量的HbF，才能被檢測到。

表7 異常血紅蛋白和翻譯后修飾的可能影響

[返回]10 與血紅蛋白有關(guān)的疾病

10.1 血液學(xué)疾病

血紅蛋白的長壽命連同特殊的糖化動(dòng)力學(xué)使我們可以根據(jù)糖化血紅蛋白值回顧性評(píng)價(jià)血糖濃度。紅細(xì)胞存活時(shí)間的縮短可導(dǎo)致血紅蛋白糖化下降。

所有縮短紅細(xì)胞存活時(shí)間的疾病，比如慢性溶血，會(huì)產(chǎn)生與方法學(xué)無關(guān)的假性的低糖化血紅蛋白值。作為替代物，糖化血清蛋白（果糖胺）的測定可以提供病人前2～3周中的代謝的情況。

延長紅細(xì)胞存活時(shí)間的疾病，例如脾切除病人，因?yàn)檠娱L時(shí)間通常是極少的，所以不引起糖化血紅蛋白值顯著上升。＋可能的影響和（或）修飾或糖化變異體可被檢測到；*等電聚焦。

藥物治療，藥物和化學(xué)物

大量藥物和環(huán)境中的化學(xué)物品可以與血紅蛋白形成化合物，主要干擾色譜方法。乙酰水楊酸（乙?；t蛋白）和酒精（乙醛加合物的血紅蛋白）的作用數(shù)據(jù)和有關(guān)這些化合物的分析及臨床相關(guān)性是有爭論的。特別是大量地連續(xù)服用這些物質(zhì)，應(yīng)考慮可能的影響。

10.2 腎功能不全

部分尿素自然地分解成氰酸鹽和銨離子。如同異氰酸鹽，氰酸鹽通過氨甲?；?/a>化和許多的蛋白質(zhì)形成穩(wěn)定化合物。腎衰竭和尿素濃度增加的病人，可以觀察到氰酸鹽濃度上升并且可檢測出氨甲?；t蛋白。層析法測定糖化血紅蛋白可能會(huì)受氨甲?；t蛋白干擾。腎功能不全的病人，特別有尿毒癥的，經(jīng)常有異常的紅細(xì)胞動(dòng)力學(xué)和紅細(xì)胞存活時(shí)間減少。腎衰竭病人的糖化血紅蛋白值經(jīng)常是不可靠的。由于并發(fā)蛋白尿，所以這些病人果糖胺的測定對于回顧性評(píng)價(jià)葡萄糖代謝不能作為替代方案。

不穩(wěn)定的糖化血紅蛋白（醛亞胺）

不穩(wěn)定的醛亞胺的形成與血紅蛋白和葡萄糖的反應(yīng)濃度成正比，而穩(wěn)定的酮胺化合物的形成程度取決于不穩(wěn)定的醛亞胺的濃度。因?yàn)樯V和電泳程序既檢測醛亞胺又檢測酮胺。所以在分析之前，應(yīng)除去醛亞胺。這可以通過紅細(xì)胞沖洗、濾過、pH的變化，或化學(xué)清除來完成。席夫堿的化學(xué)清除包括利用例如氨基脲的所謂的“席夫堿轉(zhuǎn)移”反應(yīng)。免疫化學(xué)方法和那些利用親和色譜的方法不受醛亞胺中間物的影響。

10.3 心腦血管疾病

糖化血紅蛋白作為一個(gè)糖代謝異常的重要指標(biāo)，不僅在糖尿病診斷和療效觀察以等方面起著重要作用，而且在心腦血管疾病監(jiān)測和治療也是一個(gè)關(guān)鍵的指標(biāo)，隨著研究的深入，人們將在研究糖尿病及并發(fā)癥的關(guān)系、閾值分層等方面不斷地有新認(rèn)識(shí)，更加廣泛的應(yīng)用到臨床中。因此，HbA1c檢測方法的規(guī)范以及質(zhì)量評(píng)價(jià)體系的確立就顯得尤為重要。

10.3.1 HbA1c與冠心病

慢性炎癥及肢質(zhì)氧化在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展及其易損性中扮演了重要角色。Gustavson發(fā)現(xiàn)冠心病患者的炎癥標(biāo)志物與HbA1c相關(guān)聯(lián)。隨著HbA1c測定值的增加，C反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原、紅細(xì)胞沉降率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等炎癥標(biāo)志物水平也隨之增加。說明HbA1C與炎性參數(shù)之間存在一定的關(guān)系并對心血管疾病的發(fā)生發(fā)展起著預(yù)示作用。王麗芳等對66例糖尿病合并冠心病患者采用快速免疫比濁法測定HbA1c，采用速率透射比濁法測定C-反應(yīng)蛋白（CRP），結(jié)果顯示：CRP和HbA1c含量呈正相關(guān)關(guān)系，兩著共同作用導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，使纖溶活性、血小板凝集性增強(qiáng)，血漿纖溶酶原抑制制物（PAI-1）及其他凝血前物質(zhì)如纖維蛋白原等明顯增高，刺激動(dòng)脈平滑肌增生并由中層向內(nèi)層移位，促使動(dòng)脈粥樣硬化形成，因此，聯(lián)合檢測CRP和HbA1c，可以預(yù)測將來心肌梗死事件發(fā)生的可能性[9]。歐州前瞻性癌癥調(diào)查研究諾福克地區(qū)組（EPIC-Norfolk）[10]，納入10323名患者，平均隨訪6年，進(jìn)行健康和生活方式的問卷并檢測HbA1c濃度。觀察冠心病事件（住院或因冠心病死亡）、心血管事件（住院或因冠心病死亡、卒中或其他血管原因）、全因病死率，發(fā)現(xiàn)HbA1c濃度每增加1%，心血管事件和全因病死率增長20%-30%，且這種相關(guān)性不受糖尿病的影響。另外，范泉等[11]對97例冠心病患者資料進(jìn)行分析，其中單純冠心病（CHD）組32例，冠心病合并糖耐量異常（IGT）組31例，冠心病合并T2DM組34例，將各組年齡、血壓、BMI、TG、TC、LDL-C等因素控制在組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，由此得到的各組間冠脈狹窄程度的積分能真實(shí)反映不同HbA1c水平對其影響，結(jié)果表明，HbA1c水平與冠脈狹窄程度積分呈正相關(guān)。這些研究提示HbA1c水平可作為心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床上可以把HbA1c作為常規(guī)檢測項(xiàng)目。

10.3.2 HbA1c與急性心肌梗死

對急性心肌梗死（AMI）患者血漿HbA1c濃度研究結(jié)果標(biāo)明：有糖尿病史血糖升高的AMI患者，其HbAlc水平明顯高于無糖尿病史的AMI患者。說明AMI發(fā)生前2～3個(gè)月即有血糖增高；而無糖尿病者HbAlc水平與正常人差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明8～12周前血糖水平是正常的，而在發(fā)生AMI時(shí)的血糖增高系機(jī)體應(yīng)激所致。Woo等也認(rèn)為：空腹血糖增高，HbA1c不增高者，則與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。

10.3.3 HbA1c對急性心肌梗死AMI后危險(xiǎn)分層以及預(yù)后的評(píng)估價(jià)值

HbA1c是衡量血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)，血糖控制的好否不但關(guān)系到糖尿病的治療的規(guī)范與否，同時(shí)影響AMI后危險(xiǎn)分層以及預(yù)后的評(píng)估。負(fù)荷后高血糖增加糖尿病以及非糖尿病AMI患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，法國有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[13]HbA1c、入院血糖為AMI后死亡率的預(yù)測因子，急性以及慢性長期存在的血糖代謝異常狀態(tài)與AMI預(yù)后相關(guān)。瑞典Tenerz A等為證實(shí)HbA1c對AMI后預(yù)后的評(píng)估價(jià)值，研究了305例AMI患者，在住院時(shí)分別測定血糖、HbA1c和皮質(zhì)醇，隨訪5.5年，重點(diǎn)事件為死亡或非致死性心肌再梗死，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以下因素對預(yù)后有影響：年齡（p<0.001），HbA1c（p0.05），皮質(zhì)醇（p<0.001），血栓栓子的治療方式（p<0.05）；皮質(zhì)醇與入院血糖水平正相關(guān)（r=0.44，p<0.001），空腹血糖與生存終點(diǎn)時(shí)間沒有相關(guān)性，從而得出結(jié)論：在非糖尿病的心肌梗死患者中，入院HbA1c和皮質(zhì)醇水平可以預(yù)見遠(yuǎn)期5.5年生存期非致死性心肌梗死的發(fā)生率，對預(yù)后有評(píng)估價(jià)值的糖代謝指標(biāo)是HbA1c，而非空腹血糖或入院血糖，后者受皮質(zhì)醇的影響。

10.3.4 HbA1c與腦梗死

高血糖不僅能引起血管內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)腦血管病的發(fā)生，而且缺少胰島素會(huì)導(dǎo)致周圍血糖利用減少，并使自由脂肪聚集增加，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，加重了腦缺血性損傷。

期刊文章分類查詢,盡在期刊圖書館董志領(lǐng)等對64例血糖升高的腦梗死（CI）患者進(jìn)行HbA1c測定，以分析腦梗死患者血糖升高原因，從HbA1c的檢測結(jié)果來看，糖尿病組HbA1c水平明顯增高，與無糖尿病組及正常對照組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明糖尿病組患者在腦梗死前2～3個(gè)月已有血糖升高，而無糖尿病組空腹血糖增高、HbA1c不增高，證實(shí)是應(yīng)激反應(yīng)所致血糖的增高。董儉觀察急性腦血管病患者發(fā)病24h內(nèi)的空腹血糖和HbA1c，結(jié)果同樣有血糖升高的急性腦血管病患者，HbA1c水平在糖尿病組與非糖尿病組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此HbA1c可作為判斷CI患者發(fā)病前是否有糖尿病的重要指標(biāo)。陽江權(quán)對72例糖尿病合并腦梗死的患者進(jìn)行HbA1c測定，結(jié)果表明HbA1c>7.5%的糖尿病患者易發(fā)生腦梗死，主要原因是紅細(xì)胞膜流動(dòng)性明顯降低，變形性下降，聚集性升高，可以促進(jìn)動(dòng)脈硬化的發(fā)生，增加動(dòng)脈粥樣硬化，長期糖尿病患者的腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)受損，使局部腦血流下降，腦細(xì)胞發(fā)生能量代謝障礙，葡萄糖無氧降解增加，二氧化碳蓄積，導(dǎo)致細(xì)胞間隙積聚高濃度的乳酸，加重了腦組織壞死。所以，HbA1c與腦梗死關(guān)系密切。

10.3.5 HbA1c與血管損害的相關(guān)性

崔建嬌等對42例糖尿病患者每2個(gè)月檢測一次HbA1c，共計(jì)10次取其平均值，在最后一次測定HbA1c的同時(shí)檢測血漿同型半胱氨酸濃度。以HbA1c平均值6.6%作為糖尿病控制良好標(biāo)準(zhǔn)，比較血糖控制良好組和血糖控制不良組的同型半胱氨酸濃度。結(jié)果表明：以6.6%為臨界的兩組數(shù)值來判斷高濃度HbA1c（即血糖控制水平較差）對血管損害程度是有意義的。Okada等認(rèn)為：糖尿病患者血漿同型半胱氨酸水平升高與維生素B族及葉酸缺乏、同型半胱氨酸代謝過程中關(guān)鍵酶的基因突變以及腎臟功能受損導(dǎo)致的排泄障礙相關(guān)，而在糖尿病患者動(dòng)脈壁上的脂蛋白更易氧化修飾，即同型半胱氨酸通過氧化應(yīng)激系統(tǒng)影響內(nèi)皮細(xì)胞功能，使血管內(nèi)皮暴露于糖基化終末產(chǎn)物而引起內(nèi)皮損傷。

[返回]11 糖化血紅蛋白指標(biāo)的應(yīng)用

1993年美國1型糖尿病控制及并發(fā)癥試驗(yàn)（Diabetes Control and Complication Trial, DCCT）和英國大規(guī)模的2型糖尿病控制與并發(fā)癥關(guān)系研究（UKPDS）的研究中把GHb作為糖尿病控制的一個(gè)觀察指標(biāo)。1996年4月起在日本GHb被納入老年人保健法中糖尿病篩選的檢查項(xiàng)目。2002年美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）已將其作為監(jiān)測糖尿病血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)，對其應(yīng)用也做出了明確的規(guī)定：即所有糖尿病患者均應(yīng)常規(guī)測定糖化血紅蛋白。糖化血紅蛋白測定的重要性已在糖尿病治療領(lǐng)域達(dá)到共識(shí)。國外有研究顯示HbAlc與糖尿病并發(fā)心腦血管疾病有密切聯(lián)系，在預(yù)測心腦血管并發(fā)癥方面具有廣泛的價(jià)值。

糖化血紅蛋白分析儀

1、有助于糖尿病慢性并發(fā)癥的認(rèn)識(shí)

若>9％說明患者持續(xù)高血糖存在，會(huì)發(fā)生糖尿病腎病、動(dòng)脈硬化、白內(nèi)障等并發(fā)癥，同時(shí)也是心肌梗死、腦卒中死亡的一個(gè)高危因素。陳曉轉(zhuǎn)等報(bào)告HBAlc的增高與缺血性腦梗死的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后相關(guān)。而糖尿病腎病者HBAlc的水平較無糖尿病腎病患者高，并隨HBAlc水平增高尿mAlb、IgG、NAG的水平相應(yīng)增高。

2、指導(dǎo)對血糖的調(diào)整

糖化血紅蛋白8.5％時(shí)，空腹血糖所扮演的角色更重要。因此，糖化血紅蛋白水平很高者需要更好的控制空腹血糖水平。所以，糖化血紅蛋白在7％～8％者要更多干預(yù)餐后血糖，減少低血糖反應(yīng)；>8％者要兼顧空腹和餐后血糖；8％說明以往的治療方案不能很好的控制血糖，需要新調(diào)整治療方案。

3、對判斷糖尿病的不同階段有一定的意義

正常糖耐量者平均糖化血紅蛋白為5.6％，單獨(dú)IFG患者其平均值為6.2％，單獨(dú)IGT患者為5.9％，既有IGT又有IFG的患者為6.2％，新篩查出的糖尿病患者糖化血紅蛋白為8％。因此糖化血紅蛋白水平可代表糖尿病前期不同階段和糖尿病患者的情況。

4、區(qū)別應(yīng)激性血糖增高和妊娠糖尿?。℅DM）中的檢測意義

腦血管急癥等應(yīng)激狀態(tài)下血糖增高，但糖化血紅蛋白卻不增高。妊娠糖尿病僅測血糖是不夠的，要控制糖化血紅蛋白。

[返回]12 專家提醒

不適當(dāng)?shù)奶腔t蛋白（HbA1c）檢測已經(jīng)成為中國糖尿病患者的隱形殺手，現(xiàn)在需要盡快向廣大患者普及正確的HbA1c檢測知識(shí)，并讓患者正確認(rèn)識(shí)胰島素在整個(gè)治療過程中的作用。

糖尿病即將成為世界上最為嚴(yán)重的高發(fā)病之一，糖尿病特別是2型糖尿病目前已經(jīng)成為嚴(yán)重影響人類身心健康的主要公共衛(wèi)生問題。衛(wèi)生部的調(diào)查結(jié)果顯示，中國每天新增糖尿病患者約3000例，每年大約增加120萬例糖尿病患者，目前已是世界第二糖尿病大國。且年輕人患糖尿病的比例在增多。

良好的血糖控制是糖尿病治療的關(guān)鍵，通過改善血糖控制，讓我們一起改變糖尿病！但專家同時(shí)指出目前中國患者還有許多人從未聽說過糖化血紅蛋白，糖尿病并發(fā)癥控制率不足20％。糖化血紅蛋白控制不達(dá)標(biāo)是造成這一現(xiàn)象的重要原因。控制好血糖對2型糖尿病患者至關(guān)重要。糖化血紅蛋白反映過去幾個(gè)月的平均血糖，并對糖尿病并發(fā)癥有很高的預(yù)測價(jià)值。故糖化血紅蛋白是評(píng)估血糖控制的“金標(biāo)準(zhǔn)”。血糖控制好的患者一般半年至一年查一次糖化血紅蛋白，血糖控制不好的病人應(yīng)該三個(gè)月查一次糖化血紅蛋白。

大量的臨床試驗(yàn)證實(shí)，糖化血紅蛋白每下降1％，糖尿病相關(guān)的死亡率降低21％，心肌梗塞發(fā)生率下降14％，中風(fēng)發(fā)生率下降12％，微血管病變發(fā)生率下降37％，白內(nèi)障摘除術(shù)下降19％，周圍血管疾病導(dǎo)致的截肢或死亡率下降43％，心力衰竭發(fā)生率下降16％。因此，世界權(quán)威機(jī)構(gòu)對糖化血紅蛋白都有著明確的控制指標(biāo)，ADA（美國糖尿病學(xué)會(huì)）建議糖化血紅蛋白控制小于7％，IDF（國際糖尿病聯(lián)盟）建議糖化血紅蛋白控制標(biāo)準(zhǔn)為小于6.5％，我國的糖尿病指南也建議糖尿病患者糖化血紅蛋白控制在6.5％以下。而事實(shí)上，糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)非常不理想，我國大城市2型糖尿病患者的血糖控制達(dá)標(biāo)率僅占25.9％。有條件的市民建議定期檢測糖化血紅蛋白。有助于醫(yī)師制定合理的治療方案，從而使血糖得到較好的控制，最終減少糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)性。

“血糖控制差已成為全球問題，改變這種現(xiàn)狀，教育是關(guān)鍵”。諾和諾德負(fù)責(zé)人在現(xiàn)場如此表示。而本次活動(dòng)正是為了普及最新的糖尿病專業(yè)知識(shí)，比如血糖檢測的作用和方法、更有效地使用胰島素類似物諾和銳30,切實(shí)幫助患者積極有效地控制血糖。

傳統(tǒng)的2型糖尿病治療往往采取一種階梯式療法：從飲食運(yùn)動(dòng)到單藥口服，再到聯(lián)合口服，直到病情已經(jīng)不能得到有效控制時(shí)，醫(yī)生們才會(huì)使用胰島素治療這一“壓箱手段”。2005年國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）2型糖尿病的全球性防治指南明確提出HbA1c＞7.5％時(shí)就需要開始使用胰島素治療。有時(shí)胰島素治療是短期的，有時(shí)胰島素治療需長期進(jìn)行。近年來，中國國內(nèi)外大量的臨床研究證實(shí)：某些初診的2型糖尿病病人早期應(yīng)用胰島素強(qiáng)化治療，可以達(dá)到長期良好的血糖控制，減少糖尿病的并發(fā)癥，改善糖尿病的進(jìn)程。也有報(bào)告提示可能會(huì)干擾或逆轉(zhuǎn)糖尿病的病程。故對于2型糖尿病患者應(yīng)采取積極的治療方法：盡早采取規(guī)范的飲食控制、運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)與藥物治療結(jié)合的方式。對于以上三種方式結(jié)合仍然控制不理想，血糖及糖化血紅蛋白長期不達(dá)標(biāo)的患者，應(yīng)盡早聯(lián)合治療，通過使用胰島素及其類似物，實(shí)現(xiàn)對糖尿病惡化的有效控制。不要被“胰島素依賴”等錯(cuò)誤信息誤導(dǎo)，影響疾病的治療。

[返回]13 參考資料

1. ^ [1] 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì).WS/T 461—2015 糖化血紅蛋白檢測[Z].2015-06-23.

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