絕經(jīng)激素治療是否增加卵巢癌風險

zwqzxl 2016-02-16

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　　最新發(fā)表的一項Meta分析結(jié)果顯示，絕經(jīng)激素治療與卵巢癌風險增加顯著相關(guān)。

　　作者：浦丹華，吳潔

　　來源：《中國實用婦科與產(chǎn)科雜志》

　　卵巢癌是婦科惡性腫瘤中的首位致死原因，多數(shù)患者在診斷時已為晚期，其5年生存率始終在25%~30%，嚴重威脅女性的生存質(zhì)量與壽命。絕經(jīng)激素治療（menopausal hormone therapy，MHT）可明顯改善絕經(jīng)相關(guān)癥狀及疾病，已被廣泛應用，但其安全性問題尤其與婦科惡性腫瘤發(fā)生之間的關(guān)系備受關(guān)注。關(guān)于MHT是否會增加卵巢癌發(fā)生風險報道不一致，較早Gambacciani 等研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)激素治療與卵巢癌發(fā)生存在相關(guān)性；但另一項對44 241例絕經(jīng)婦女應用激素治療的多因素分析顯示，使用雌激素治療與卵巢癌發(fā)生顯著相關(guān)（10～19年RR為1.8，95%CI為1.1～3.0；20年或更長時間的RR為3.2，95%CI為1.7～5.7）。

　　最新發(fā)表的一項Meta分析結(jié)果顯示，MHT與卵巢癌風險增加顯著相關(guān)，引起了不小的轟動與業(yè)內(nèi)熱議。這項研究由英國牛津大學發(fā)起，截至2013年1月納入來自北美、歐洲、中國、以色列及澳大利亞等所有關(guān)于MHT與卵巢癌風險相關(guān)性的研究共52項，其中包括17項前瞻性研究與35項回顧性研究，共涉及21 488 例患卵巢癌的絕經(jīng)后女性。研究結(jié)果顯示，曾接受MHT的女性，即使治療時間不足5年，與從未接受MHT的女性相比，卵巢癌風險顯著增加（前瞻性研究RR1.2，95% CI1.15～1.26；所有研究RR1.14，95% CI 1.10～1.19）。因而提出，MHT使用者卵巢癌風險增加可能與激素治療有很大相關(guān)性，對于50歲左右接受激素補充治療5年的女性，每1000例中可額外增加1例卵巢癌的發(fā)生，每1700例中可額外增加1例因卵巢癌所致的死亡病例。

　　對于這項大型研究的結(jié)論，業(yè)內(nèi)專家及學者所持觀點不同。美國國家癌癥研究所Wentzensen等指出，這項研究存在局限性，因為該研究無法提供關(guān)于MHT劑量的可靠數(shù)據(jù)。在美國，低劑量方案比標準劑量、高劑量方案的使用更為普遍，而該研究并未評估MHT的劑量；且該研究隊列的平均確診時間是2001年，略早于激素治療模式（低劑量）應用的時間2002 年。盡管研究結(jié)果支持MHT可能增加卵巢癌風險，但與MHT的其他風險如心血管疾病及乳腺癌相比，卵巢癌顯得非常少見，提示對于MHT的總體風險評估來說，其與卵巢癌的相關(guān)性并不強。值得一提的是，對于MHT可致漿液性與子宮內(nèi)膜樣癌風險增加，考慮到漿液性癌致死率高，應盡可能降低導致這類腫瘤的危險因素，包括避免激素治療等。

　　《Maturitas》編輯部也發(fā)表評論指出這項研究的局限性。與目前臨床應用MHT的模式變化不一致，即目前是基于臨床癥狀、個體化應用的最低有效劑量與最短使用時間及規(guī)律隨訪之間的利弊平衡，而該Meta分析納入的觀察性研究其本質(zhì)是自我報道。Shapiro等認為，該項研究中的研究對象包含了不可知的子宮、卵巢切除者，且結(jié)果中存在著偏倚、混雜因素等影響，故不能確定正在或曾經(jīng)使用MHT可導致卵巢癌，最大的可能性是尚未被診斷的卵巢癌所致的早期癥狀“導致”MHT的使用，而不是MHT真正導致了卵巢癌的發(fā)生。此外，Gompel等指出本研究報道上的一些統(tǒng)計學問題，一是該研究中前瞻性數(shù)據(jù)Meta分析的相對危險度（RR）顯示了風險明顯增加，而回顧性研究的RR則無統(tǒng)計學意義，這是非常少見的，因為回顧性研究所得出的RR值通常會更高；二是很多納入研究無法對一些重要的卵巢癌危險因素進行校正；三是對于MHT額外增加卵巢發(fā)生率（1/1000）與病死率（1/1700）的陳述提示其風險很低。更為重要的是，由于這項報道的主要數(shù)據(jù)來源于百萬婦女研究（Million Women Study），因此這項Meta分析的結(jié)果也僅主要反映百萬婦女研究的結(jié)果。

　　鑒于以上分析，Davis 等結(jié)合婦女健康啟動（WHI）研究中所得出的MHT 利弊結(jié)論，提出MHT與卵巢癌的關(guān)系依然不確定，故不能以此為由改變目前的臨床實踐。關(guān)于MHT方案與卵巢癌風險及病理類型之間的關(guān)系，該Meta分析結(jié)果顯示，單雌激素制劑與雌孕激素制劑治療所致的卵巢癌風險差異無統(tǒng)計學意義；此外，MHT僅使?jié){液性卵巢癌與子宮內(nèi)膜樣癌的患病風險升高。另有一項芬蘭的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，年齡超過50歲的3958例卵巢癌患者應用雌激素治療≥5年者與11 325例未使用者相比，前者顯著增加了患卵巢漿液性癌的風險（OR1.45，95%CI 1.20～1.75），但患卵巢黏液性癌的風險明顯下降（OR0.35，95%CI 0.19～0.67）；使用雌孕激素序貫療法≥5年者增加了卵巢子宮內(nèi)膜樣癌發(fā)生的風險（OR1.88，95%CI 1.24～2.86）；應用雌孕激素連續(xù)治療不增加發(fā)生卵巢癌的風險。

　　回顧MHT相關(guān)指南中對于其與卵巢癌的關(guān)系也是觀點各異。歐洲藥品監(jiān)管指南未提到MHT與卵巢癌的關(guān)系；美國食品與藥品管理局（FDA）聲明中也未提及（其中以WHI的研究為基礎，僅涉及很小一部分卵巢癌病例）；英國藥品監(jiān)管指南提出，長期應用MHT可使卵巢癌風險增加，但該結(jié)論僅來自一項大型研究，新的指南正在制訂。全球MHT共識聲明中未提及激素治療與卵巢癌風險增加有關(guān)，但作為最大且惟一的關(guān)于MHT與卵巢癌發(fā)生的WHI研究，結(jié)論為接受激素治療的女性卵巢癌風險沒有明顯增加。2013年國際絕經(jīng)協(xié)會（IMS）最新推薦關(guān)于MHT與卵巢癌發(fā)生關(guān)系的相關(guān)描述中指出[17]，女性在絕經(jīng)期前使用復合口服避孕藥與卵巢癌發(fā)生風險的降低有關(guān)；長期的單雌激素治療卵巢癌風險可能稍有增加，而雌孕激素聯(lián)合應用沒有增加風險或增加非常小的風險。需要補充說明，一項大規(guī)模的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，在停止MHT治療2年內(nèi)患卵巢癌的風險下降至未使用MHT 水平，提示MHT 可能促進卵巢癌的進展，但不會誘導卵巢癌的發(fā)生。此外，多項病例對照研究、隊列研究提示的MHT增加卵巢癌發(fā)生的風險，可能與各項研究中激素的使用時間及用藥類型不一致有關(guān)，仍有待進一步的研究。此外，最新對口服避孕藥（OC）與MHT對女性主要健康指標的影響再次總結(jié)，提出應用OC者可以降低卵巢癌的風險，并未發(fā)現(xiàn)應用MHT會增加卵巢癌的風險。

　　總之，目前的研究尚無充分數(shù)據(jù)證明應用MHT會增加卵巢癌發(fā)生的風險。因此，仍需設計更為完善、與時俱進的研究以進一步證實兩者的關(guān)系。