絕經(jīng)激素治療是否增加宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)

zwqzxl 2016-02-16

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　　作者：張慧杰，張淑蘭

　　來(lái)源：《中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志》

　　絕經(jīng)期人群日益龐大。從圍絕經(jīng)期開(kāi)始，隨著雌激素水平的下降，會(huì)出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、血管舒縮癥狀和精神神經(jīng)等癥狀，絕經(jīng)后逐漸出現(xiàn)泌尿生殖道萎縮癥狀，長(zhǎng)期雌激素缺乏導(dǎo)致的老年慢性疾病如心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥和老年癡呆多發(fā)生在絕經(jīng)晚期，嚴(yán)重影響絕經(jīng)后婦女生活質(zhì)量。

　　激素替代治療（hormonereplacementtherapy，HRT）是能夠全面解決這一問(wèn)題的惟一方案。HRT已經(jīng)有數(shù)十年歷史，因其可以有效緩解絕經(jīng)后婦女的低雌激素癥狀，被越來(lái)越多的絕經(jīng)期女性接受。HRT通過(guò)外源性補(bǔ)充激素，緩解相關(guān)癥狀，提高女性絕經(jīng)期生活質(zhì)量。使用的藥物有雌激素、孕激素及雄激素等，用藥方式分為單用雌激素、單用孕激素、聯(lián)合應(yīng)用雌孕激素及聯(lián)合應(yīng)用雄激素等方案。但由于女性生殖系統(tǒng)是雌孕激素靶器官，外源性激素的應(yīng)用是否增加?jì)D科惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)一直是研究者們關(guān)注的問(wèn)題。

　　宮頸癌是常見(jiàn)的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，是世界范圍內(nèi)嚴(yán)重危害婦女健康的惡性疾病之一。關(guān)于宮頸癌的病因可能與多種因素相關(guān)，如性行為、生育、微生物感染、不良的生活習(xí)慣等方面。其中，人乳頭瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）感染與宮頸癌的發(fā)生密切相關(guān)，高危型HPV持續(xù)感染是宮頸癌的主要危險(xiǎn)因素，90%以上的宮頸癌伴有高危型HPV感染。對(duì)于HRT是否增加宮頸癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，目前相關(guān)研究結(jié)果有的還不完全一致。

　　宮頸癌常見(jiàn)的病理學(xué)分型為宮頸鱗癌和宮頸腺癌，其中宮頸鱗癌約占80%，宮頸腺癌約占15%。宮頸腺癌對(duì)雌激素作用反應(yīng)敏感，而鱗癌是非激素依賴性惡性腫瘤。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，HRT僅與宮頸腺癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，而與宮頸鱗癌無(wú)相關(guān)性，添加外源性雌激素不增加宮頸鱗癌的發(fā)病率。Lacey等對(duì)139例宮頸鱗癌及124例宮頸腺癌患者調(diào)查顯示，雌孕激素聯(lián)合應(yīng)用的患者發(fā)生宮頸腺癌的相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為2.1，宮頸鱗癌為0.85，而僅應(yīng)用雌激素替代患者宮頸腺癌RR為2.7，宮頸鱗癌為0.86，即HRT增加宮頸腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，與宮頸鱗癌關(guān)系并不大。

　　許多文獻(xiàn)報(bào)道，雌激素與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系十分密切。Kedzia等發(fā)現(xiàn)，HPVDNA升高與血中孕酮水平的升高相關(guān)，提示雌、孕激素與HPV在宮頸癌中可能有協(xié)同作用。王金桃等對(duì)141例宮頸癌和129例健康婦女進(jìn)行了HPVs、HPV16、雌二醇（E2）和孕酮（P）含量的測(cè)定，發(fā)現(xiàn)血清中E2和P的平均濃度均為病例組高于對(duì)照組，特別是E2濃度與宮頸癌之間呈劑量反應(yīng)關(guān)系，E2與HPVs之間呈正相加交互作用，即內(nèi)源性雌激素升高可增加宮頸癌的發(fā)生危險(xiǎn)，高濃度雌二醇和HPV感染對(duì)宮頸癌的發(fā)生可能有協(xié)同作用，但并未對(duì)宮頸癌病理類(lèi)型進(jìn)行討論。Brake等研究發(fā)現(xiàn)，雌激素對(duì)于HPV16型轉(zhuǎn)基因小鼠宮頸癌的發(fā)生發(fā)展起著重要作用，連續(xù)應(yīng)用雌激素9個(gè)月小鼠腫瘤體積明顯大于連續(xù)應(yīng)用6個(gè)月的小鼠，應(yīng)用雌激素6個(gè)月后停藥3個(gè)月的小鼠腫瘤體積明顯小于連續(xù)應(yīng)用9個(gè)月小鼠，并且腫瘤體積與腫瘤惡性程度也相對(duì)較小。

　　2005年，國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)將口服避孕藥（oralcontraceptivepill，OCP）列為宮頸癌致癌因素。長(zhǎng)期口服避孕藥（OCs）可以增加宮頸癌的發(fā)生危險(xiǎn)。雌、孕激素的增加可刺激宮頸上皮化生及病毒相關(guān)蛋白表達(dá)，可能是脂溶性雌二醇與細(xì)胞胞漿受體結(jié)合形成復(fù)合體后與靶基因結(jié)合，上調(diào)HPVE6/7基因表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞增殖。有研究發(fā)現(xiàn)，OCP可導(dǎo)致宮頸外翻，宮頸內(nèi)膜暴露于致癌物質(zhì)，導(dǎo)致癌變。Moreno等研究發(fā)現(xiàn)，OCP女性用避孕藥超過(guò)5年并伴有HPV感染的患者宮頸癌發(fā)病率較未使用避孕藥女性增加3倍，并且OCP僅增加HPV感染女性宮頸癌患病風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于未感染HPV的女性無(wú)影響。而絕經(jīng)期婦女HPV檢出率較未絕經(jīng)組高。2007年，宮頸癌流行病學(xué)研究國(guó)際合作組織進(jìn)行了一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查，對(duì)16573例宮頸癌患者及35509例對(duì)照組進(jìn)行分析，分析發(fā)現(xiàn)：OCP的宮頸癌患病相對(duì)危險(xiǎn)性增加，OCP持續(xù)10年后浸潤(rùn)性宮頸癌的發(fā)病率在落后國(guó)家及發(fā)展中國(guó)家由0.73%提高到0.83%，在發(fā)達(dá)國(guó)家中由0.38%提高到0.45%。

　　但是多數(shù)大樣本流行病學(xué)研究，包括婦女健康啟動(dòng)（WHI）研究的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以及來(lái)自英國(guó)百萬(wàn)婦女研究（MillionWomenStudy）認(rèn)為，HRT的應(yīng)用不增加宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Yasmeen等臨床研究中，將15733例入選婦女分為雌孕激素替代組及對(duì)照組，在分組前及分組后3、6年分別進(jìn)行宮頸細(xì)胞學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)雌孕激素替代組的細(xì)胞學(xué)異常發(fā)生率明顯增高，但高度鱗狀上皮內(nèi)病變和宮頸癌的發(fā)生無(wú)明顯增加。Ahn等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，HRT進(jìn)行中的絕經(jīng)女性細(xì)胞學(xué)異常的比例明顯高于既往HRT應(yīng)用者，但與宮頸癌發(fā)生無(wú)相關(guān)性。Parazzini等將645例宮頸癌患者及749例陰性對(duì)照進(jìn)行病例對(duì)照研究，分析HRT與宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HRT可明顯降低宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)，且隨HRT使用時(shí)間延長(zhǎng)，特別是超過(guò)10年后，這種作用更加明顯。

　　目前研究尚不能明確HRT與宮頸癌發(fā)生之間的關(guān)系，部分研究?jī)A向于HRT增加宮頸腺癌的危險(xiǎn)性。2011年國(guó)際絕經(jīng)學(xué)會(huì)等7個(gè)生殖、絕經(jīng)與內(nèi)分泌學(xué)會(huì)聯(lián)合發(fā)布絕經(jīng)后激素治療共識(shí)。該共識(shí)認(rèn)為，HRT是治療絕經(jīng)相關(guān)癥狀的最有效方法，若在女性60歲前或絕經(jīng)后10年內(nèi)開(kāi)始，則其獲益將大于風(fēng)險(xiǎn)，即HRT的安全性很大程度上取決于啟用時(shí)機(jī)，圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)早期是HRT應(yīng)用的重要“治療窗口期”。在HRT前應(yīng)該依照中國(guó)絕經(jīng)學(xué)組《絕經(jīng)期管理與激素補(bǔ)充治療臨床應(yīng)用指南（2012版）》充分評(píng)估是否適合應(yīng)用治療方案，在治療開(kāi)始前應(yīng)充分告知患者HRT的適應(yīng)證和禁忌證，個(gè)體化、規(guī)范化、系統(tǒng)化制定用藥方案。按照規(guī)范合理使用，掌握適應(yīng)證和禁忌證。在絕經(jīng)患者應(yīng)用HRT方案提高生存質(zhì)量的整個(gè)治療期間，定期隨訪，對(duì)HRT的受益和危險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以決定使用者是否調(diào)整劑量或終止用藥。

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