p53是迄今為止細胞中最為重要的腫瘤抑制因子之一，人類50%以上的腫瘤細胞中都發(fā)現(xiàn)有它的缺失或突變。近年來發(fā)現(xiàn)：p53在細胞代謝，尤其在葡萄糖代謝中也起著重要作用。

近年來就有研究者就發(fā)現(xiàn)機體中腫瘤抑制蛋白p53的新功能，當機體由于壓力因素致使健康細胞DNA損傷時，這種蛋白就會首先出來保護DNA，例如當機體暴露在有毒化學物質(zhì)或強烈的太陽紫外線下時，如果損傷非常嚴重，p53就會啟動細胞死亡或細胞凋亡預編程序；然而p53的突變體不再履行生命機能的作用，即它變成了大量不同種類癌癥的推動者。近日，來自北卡羅來納大學醫(yī)學院的研究人員發(fā)現(xiàn)當在小鼠體內(nèi)調(diào)節(jié)p53蛋白表達時，能夠促進心臟內(nèi)皮細胞的修復進程并進而幫助血管重建避免由心臟病引起的心血管損傷。

本文中小編整理了近年來關于腫瘤抑制蛋白p53的相關研究進展。

【1】JBC：抗癌衛(wèi)士p53如何抑制癌細胞侵襲

腫瘤抑制基因p53“竭盡所能”殺死有缺陷的細胞或使它們變得不活躍，以防止正常細胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細胞。有時候，在p53存在的情況下，癌基因也會設法啟動腫瘤發(fā)展，但即使是這樣，腫瘤抑制因子p53仍不放棄，轉(zhuǎn)而專注于努力限制腫瘤的轉(zhuǎn)移和入侵能力。

近日，在Journal of Cell Biology雜志上刊登的一項研究揭示了p53防止癌細胞侵襲行為的一種方式。新加坡國立大學Keiko Kawauchi帶領的一個研究小組，研究已被RAS轉(zhuǎn)換成癌細胞的細胞，RAS是人類癌癥中最常見的癌基因。它們比較具有和不具有p53基因的Ras-轉(zhuǎn)化細胞，觀察到表達p53基因的Ras-轉(zhuǎn)化細胞侵襲和黏著斑(focal adhesions) 的形成被抑制。

研究人員發(fā)現(xiàn)p53通過啟動一連串的事件，最終防止偽足的形成（偽足是細胞膜隆起、刺激細胞運動和侵襲），限制了癌細胞侵襲。p53激活線粒體蛋白酶Omi，Omi切割細胞骨架肌動蛋白微絲，肌動蛋白活性的降低抑制p130Cas（一個粘著信號蛋白，促進片狀偽足的形成）。p130Cas水平活躍低，細胞不形成偽足，因此細胞不能發(fā)生侵襲。

【2】Nature：抑癌基因p53和罕見發(fā)育障礙之間的分子關聯(lián)

CHARGE綜合癥影響著萬分之一的嬰兒的健康，其常見的癥狀表現(xiàn)為：眼缺損、心臟缺陷和后鼻孔閉鎖等，起初，研究者在研究該疾病的發(fā)病機制時檢測了腫瘤抑制蛋白p53的特性，并沒有調(diào)查發(fā)育的障礙，但是當小鼠模型產(chǎn)生了一系列的機體缺失時，研究者們就將p53和CHARGE綜合癥的發(fā)病聯(lián)系起來了。

近日，刊登在國際雜志Nature上的一篇研究文章中，來自索爾克研究所的研究者表示，p53或許和CHARGE綜合癥的發(fā)病直接相關；這項研究中研究者開發(fā)了一種p53突變的小鼠模型，目的是想調(diào)查p53在抑制腫瘤發(fā)生過程中的作用，研究者發(fā)現(xiàn)僅能表達該突變蛋白的小鼠可以存活，而對于異質(zhì)體的小鼠來講往往會引發(fā)CHARGE綜合癥，而且在母體子宮內(nèi)會死亡。

【3】Nature：p53表達有助于心臟病患者病后恢復

心臟病一直令所有患者都望而生畏，不僅僅是因為其突發(fā)性，同時也是因為患者一旦心臟病發(fā)作，如果搶救不及時，總會留下這樣或那樣的后遺癥。例如心臟病發(fā)作后會導致心臟和周圍的血管組織受損，不僅會進一步增大心臟病復發(fā)幾率，還會對患者生存質(zhì)量造成影響。最近來自北卡羅來納大學醫(yī)學院的研究人員發(fā)現(xiàn)當在小鼠體內(nèi)調(diào)節(jié)p53蛋白表達時，能夠促進心臟內(nèi)皮細胞的修復進程并進而幫助血管重建避免由心臟病引起的心血管損傷。

這一研究結(jié)果已經(jīng)被發(fā)表在Nature上。在研究中，科學家誘導小鼠心臟病發(fā)作，隨后研究其心臟組織處的纖維母細胞的變化情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠心臟病后，在小鼠受損位置有三分之一的纖維母細胞表現(xiàn)出內(nèi)皮細胞的特異性標記分子。這表明在這一過程中纖維母細胞分化為內(nèi)皮細胞以幫助受損血管的修復。隨后，研究人員敲除了p53基因，并發(fā)現(xiàn)纖維母細胞的特化程度銳減了50%左右。而當研究人員刺激p53基因的表達時，纖維母細胞分化為內(nèi)皮細胞的比例由正常情況下的30%增加到了60%。

【4】PNAS：蛋白RBM38和p53互作調(diào)控腫瘤發(fā)展

科學家早就知道p53蛋白會抑制腫瘤。然而，加州大學戴維斯分校研究人員最近的一項動物研究發(fā)現(xiàn)p53與另一種蛋白質(zhì)RBM38之間有復雜關系，揭示身體如何校準p53蛋白水平。RBM38太多會降低p53水平，增加患癌癥的風險。RBM38太少允許p53表達增加，從而導致早衰。這項研究結(jié)果發(fā)表在PNAS雜志上。

p53蛋白是必要的抑制腫瘤因子，加州大學戴維斯分校教授Xinbin Chen說：當RBM38抑制p53基因，生物體發(fā)展腫瘤。敲除RBM38會增加p53，我們認為這可能是一件好事，但太多的p53會抑制細胞周期進程，導致細胞死亡，早衰甚至癌癥。

【5】Stem cell reports：p53亞型促進腫瘤干細胞潛能

近日，國際期刊stem cell reports發(fā)表了法國科學家的一項最新研究進展，他們發(fā)現(xiàn)一種TP53剪接體能夠通過正向調(diào)控SOX2，OCT3/4以及NANOG等多能干性關鍵因子，增強腫瘤干細胞多能干性，增加了癌癥復發(fā)的潛在風險。

腫瘤干細胞是一類具有自我更新能力并能產(chǎn)生異質(zhì)性腫瘤細胞的細胞，其生長、轉(zhuǎn)移和復發(fā)的特點與干細胞的基本特性十分相似。越來越多研究發(fā)現(xiàn)腫瘤干細胞對于癌癥化療耐藥性和腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生具有重要促進作用。

在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)一種TP53的剪接體能夠增強MCF-7乳腺癌細胞的腫瘤細胞干性，并且在刪除這種剪接體后能夠降低腫瘤細胞干性。這種TP53的剪接體能夠刺激多能干性關鍵因子SOX2，OCT3/4和NANOG的表達。同時，在其他具有高轉(zhuǎn)移性的乳腺癌細胞中，侵襲性與腫瘤干細胞潛能增強和TP53剪接體表達增加相關，并且在這些細胞中，SOX2，OCT3/4和NANOG的表達也受到TP53剪接體的正向調(diào)控。

【6】華人聲音Nature：p53介導“鐵死亡”抑制腫瘤進展

-近日，細胞生物學領域著名華人科學家Wei Gu在國際期刊nature在線發(fā)表了他們的最新研究進展，他們發(fā)現(xiàn)經(jīng)典腫瘤抑制因子p53能夠通過調(diào)節(jié)細胞胱氨酸代謝以及ROS應答，介導ferroptosis過程，抑制腫瘤生長，拓展了人們對p53功能的新認識。

p53是一種腫瘤抑制基因（tumor suppressor gene），在所有惡性腫瘤中，50%以上會出現(xiàn)該基因的突變。p53介導的細胞周期暫停，細胞衰老和凋亡對于抑制腫瘤發(fā)展具有重要作用，同時有研究表明p53對細胞代謝活性的調(diào)節(jié)也是其發(fā)揮抗腫瘤作用的一項重要手段。

研究人員發(fā)現(xiàn)p53能夠通過下調(diào)胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白中的關鍵組成成分SLC7A11的表達抑制細胞對胱氨酸的攝取，并增強細胞對一種非凋亡形式的細胞死亡--'鐵死亡'（ferroptosis）過程的敏感性。

【7】NCB：p53也有壞兄弟——TAp73促腫瘤新機制

近日，來自新加坡的科學家們在著名國際生物學期刊Nature Cell Biology在線發(fā)表了他們的最新研究進展，他們發(fā)現(xiàn)低氧環(huán)境下HIF-1a能夠穩(wěn)定p53同源蛋白Tap73，促進腫瘤組織中血管生成，對腫瘤生長具有重要作用。

Tap73是經(jīng)典腫瘤抑制因子p53的同源蛋白，之前研究發(fā)現(xiàn)其在多種人類腫瘤中均有過表達，關于其在腫瘤細胞中功能的重要性一直未有研究。低氧是腫瘤中比較常見的一種情況，研究人員發(fā)現(xiàn)在低氧狀態(tài)下，HIF-1α能夠介導對泛素連接酶Siah1的抑制作用，而之前研究發(fā)現(xiàn)Siah1能夠促進Tap73的泛素化降解，因此，HIF-1α介導的對Siah1的抑制作用使TAp73能夠在低氧狀態(tài)下維持穩(wěn)定。

【8】JCI：“守衛(wèi)”變“殺手” 都是p53惹的禍

近日，來自美國德克薩斯MD安德森癌癥研究所的研究人員在國際學術(shù)期刊JCI發(fā)表了一項最新研究進展，他們發(fā)現(xiàn)DAPK1蛋白對于攜帶TP53基因突變的乳腺癌和其他類型癌細胞的生長具有重要促進作用。這一發(fā)現(xiàn)表明DAPK1可能成為治療許多侵襲性癌癥的潛在治療靶點。

DAPK1全稱為死亡相關蛋白激酶1，正如這個名字所提示的，大量研究表明，在癌細胞中該蛋白能夠激活促凋亡信號通路，促進癌細胞發(fā)生程序性死亡。而這項發(fā)表在jci上的研究表明在一些攜帶TP53基因突變的癌癥類型中，DAPK1發(fā)揮著不一樣的功能。

【9】Science：腫瘤抑制蛋白p53調(diào)節(jié)細胞凋亡新機制

近日，發(fā)表在國際雜志Science上的一篇研究論文中，來自麻省理工學院等處的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，蛋白p53或可通過免疫球蛋白死亡結(jié)構(gòu)域1α (DD1α)來進行細胞凋亡機制的控制。

有機體為了存活，就會不斷產(chǎn)生新的機體細胞來替代老化死亡的細胞，同時死亡細胞會持續(xù)性地被收集并且被移除體外；當機體的凈化系統(tǒng)一旦“迷路”就會使得機體將死亡細胞視為外來入侵物，并且對其進行攻擊最終引發(fā)多種類型的免疫疾病。研究者指出，作為正常清理系統(tǒng)的一部分，某種程度的免疫抑制會發(fā)生目的在于維護機體有序正常的清理代謝機制，但如何管理好這種流程研究者卻并不清楚。

【10】華東理工大學 腫瘤抑制蛋白p53原位成像研究獲進展

華東理工大學教授龍億濤小組在單細胞內(nèi)p53蛋白原位成像檢測研究領域取得新進展，相關研究在線發(fā)表于《德國應用化學》。

p53是一種腫瘤抑制蛋白，具有反式激活功能和廣譜的腫瘤抑制作用。在腫瘤細胞內(nèi)，p53蛋白通常會發(fā)生變異，干擾細胞的正常生長調(diào)控機制?！皃53蛋白一直是近年來生命科學領域的研究熱點。”

因此，原位檢測細胞內(nèi)p53蛋白的表達對腫瘤的監(jiān)測和診療具有重要意義。研究人員在該項研究中制備了一種可同時檢測細胞內(nèi)野生型和變異p53蛋白的納米囊泡，囊泡內(nèi)部包裹有能特異性識別野生型p53蛋白的納米金，同時，囊泡表面修飾有異硫氰酸熒光素標記的抗變異p53蛋白抗體。

【11】Cancer Cell：新抑制劑幫助恢復p53腫瘤抑制因子功能治癌癥

最近，來自美國UCLA的科學家們在國際學術(shù)期刊cancer cell上發(fā)表了一項最新研究進展，他們設計了一種多肽能夠阻止腫瘤抑制因子p53在癌細胞內(nèi)的異常聚集，從而恢復p53的功能達到抑制腫瘤生長的作用。

作者在文章中指出，目前有一半的人類癌癥都存在因錯義突變導致的p53功能喪失，其中一些癌癥包含p53自發(fā)聚集形成的淀粉樣結(jié)構(gòu)，這種異常聚集能夠影響p53對靶基因的調(diào)控以及發(fā)揮抑制細胞增殖促進細胞凋亡的作用。

在這項最新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)他們設計的一種具有細胞滲透性的多肽ReACp53能夠抑制p53淀粉樣結(jié)構(gòu)形成，并能夠在一些癌細胞系以及利用卵巢高級別漿液性腺癌（HGSOC）細胞構(gòu)建的類器官中恢復p53功能，HGSOC是一種以p53突變?yōu)樘攸c的惡性癌癥?；謴凸δ艿膒53在調(diào)節(jié)靶基因表達，抑制細胞增殖以及促進細胞凋亡方面與野生型p53非常類似。

【12】EMBO：新研究發(fā)現(xiàn)p53可保護端粒促進DNA修復

談到與癌癥有關的基因，沒有哪個基因能比p53更為大家所熟知。p53作為一個腫瘤抑制因子是細胞內(nèi)一個重要的守衛(wèi)，有研究證實超過一半的人類癌癥都存在p53基因突變，這表明對于許多癌細胞來說，想要生長和傳播就必須要抑制p53的作用。

最近來自Wistar研究所的科學家們發(fā)現(xiàn)p53能夠抑制端粒部位積累的DNA損傷，這是首次證明p53具有該功能。相關研究結(jié)果發(fā)表在國際學術(shù)期刊EMBO Journal上。

p53能夠調(diào)節(jié)基因組的完整性，當DNA發(fā)生損傷，p53能夠幫助激活相關基因的轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)細胞循環(huán)甚至誘導細胞凋亡。之前研究證明p53能夠結(jié)合到基因組的許多位置，其中包括一些與上述功能無關的一些位點，而p53自身也有很多不同的結(jié)合位點。由于p53和端粒都有保護基因組的功能，因此Wistar研究所的研究人員想要進一步探究這兩者之間是否存在一些新的關聯(lián)。

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