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【據(jù)《QJM》2015年9月報道】題：生物制劑在結(jié)締組織病相關肺間質(zhì)病變的運用（作者Sharp C等） 英國南米德醫(yī)院的Sharp C等對生物制劑在結(jié)締組織病相關肺間質(zhì)病變中的應用做以下綜述。 利妥昔單抗
利妥昔單抗是CD20表面抗原高親和力的嵌合性單克隆抗體，其減少B細胞的機制取決于抗體依賴細胞介導的細胞毒性如誘導凋亡、抑制增殖。因此揭示其治療免疫相關的疾病的基本原理。 有證據(jù)說明使用利妥昔單抗能有效治療免疫介導的疾病，包括ANCA相關血管炎和類風濕關節(jié)炎（RA）。這些疾病共同的潛在免疫功能紊亂使得利妥昔單抗有可能運用于其他結(jié)締組織病相關間質(zhì)性肺?。?/span>CTD-ILD）患者。2008年報道第一篇利用利妥昔單抗治療硬皮病相關肺間質(zhì)病變（SSc-ILD）的研究，隨后在8例患者的隊列研究中發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗組患者FVC和DLco緩解程度明顯高于接受常規(guī)治療的對照組。利妥昔單抗治療抗合成酶抗體綜合征的研究中，11例患者ILD處于嚴重進展期，對環(huán)磷酰胺反應差，在接受利妥昔單抗治療后復測HRCT、FVC、DLco均提示疾病趨于穩(wěn)定。Keir及其同事的研究中，選取50例不同原因引起的ILD患者，這些患者接受常規(guī)免疫抑制治療，包括環(huán)磷酰胺、靜脈用糖皮質(zhì)激素，仍不斷進展。給予利妥昔單抗治療后隨訪6～12月，F(xiàn)VC中位數(shù)變化為6.7%，DLco則相對穩(wěn)定。而在CTD-ILD亞組的患者（n=33）FVC則有8.9%的改善。盡管接受利妥昔單抗治療，10例患者仍死于ILD進展，其中1例接受移植。而2例患者患有肺炎，9例并有呼吸道感染，因此在考慮原發(fā)病預后差給予B細胞免疫抑制治療時需要權衡潛在的感染風險。 同上述研究結(jié)果相反的是，另一項研究發(fā)現(xiàn)20例CTD-ILD患者接受利妥昔單抗治療后肺功能無明顯改善。然而在9例肌炎患者的亞組中FVC則改善明顯（P=0.011），DLco和6分鐘步行試驗無明顯變化。 利用利妥昔單抗治療其他疾病可能誘導ILD患者并發(fā)淋巴瘤，現(xiàn)已在RA患者中有相關病例報道。其他報道的并發(fā)癥有急性呼吸窘迫綜合征和血培養(yǎng)陰性的支氣管肺炎。因此在運用該免疫抑制治療時需重視潛在的風險，在權衡其作用機制和獲益顯得格外重要。 TNF拮抗劑
CTD治療最常用的生物制劑為TNF-α拮抗劑藥物，常見適應證RA、炎癥性腸病和幾種炎癥性關節(jié)炎。 由于TNF在CTD-ILD中的促纖維化作用，使得TNF拮抗劑在此類疾病的治療中有了線索。然而，越來越多的用藥證據(jù)提示，應用TNF拮抗劑可誘發(fā)ILD。一項超過8,000患有CTD的患者研究中，應用英夫利西單抗并未增加ILD患者發(fā)生率，但這些患者均沒有早已存在的基礎肺病，所以導致肺部情況加重也是不能排除的。除了誘發(fā)ILD，TNF拮抗劑在誘發(fā)非感染肺部疾病，如肉芽腫性疾病也逐漸被報道。 新型生物制劑
現(xiàn)在有幾種新型生物制劑在CTD和RA中運用，但其在ILD中的作用仍不明確?？笽L-6單克隆抗體——托珠單抗，有報道在RA已并發(fā)ILD中運用有加重ILD的風險，或引起肺炎。有病例報告指出托珠單抗在青少年CTD-ILD治療中有治療效果，但相關方面的證據(jù)仍匱乏。 IL-1受體拮抗劑，阿那白滯素，是一種相對安全的生物制劑，由其引起的非感染性肺部病變報道少，但是治療作用也同樣沒有證據(jù)。 另一種應用在CTD-ILD領域的生物制劑是，酪氨酸激酶抑制劑。最近INPULSIS一篇報道認為尼達尼布在特發(fā)性肺間質(zhì)病變中有療效，但在CTD相關ILD中沒有證據(jù)。這類藥物的使用多在腫瘤科，也報道很多的副作用。有小型的關于托法替尼在硬皮病相關肺間質(zhì)病變中的使用，但副作用很多，療效卻沒有確切證據(jù)。目前沒有文獻報道這類藥物的療效。由于人類的蛋白激酶組的異質(zhì)性，以及對CTD及ILD相關病理生理發(fā)病機制的不斷熟悉，這類藥物在以后也同樣有不錯的前景。 總結(jié) 免疫抑制劑在CTD-ILD的治療是一個不斷進展的領域，目前沒有強有力的證據(jù)來指導治療。這類藥物都有明顯相關的副作用，使病人有感染或非感染性肺部疾病的風險。CD20單克隆抗體利妥昔單抗的使用，多在其它藥物療效不佳的情況下考慮。這類藥物的使用多基于對發(fā)病機制的相關了解，雖然不是很完善，在所有其它相關藥物已嘗試過均無效時考慮。在CTD-ILD中，哪種類型對利妥昔單抗獲益多，仍是挑戰(zhàn)內(nèi)容之一，但可以預見每個人的治療反應都是有異質(zhì)性的，相關方面的研究還急需更多的臨床試驗證據(jù)?！ ?/span> （吳超琛、鐘漢 報道）
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