上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 陸國平

　　這是一項(xiàng)在急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）的高?；颊咧写_立依折麥布/辛伐他汀片與辛伐他汀單藥相比的臨床獲益和安全性的多中心、雙盲、隨機(jī)研究;探索非他汀類藥物臨床應(yīng)用的重要研究。2014 年11 月17 日在美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）年會(huì)上公布了其主要結(jié)果之后，在2015年7月份正式發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。

　　這項(xiàng)研究共納入18 144例ACS≤10天且病情穩(wěn)定患者，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）為50~125 mg/dl，隨機(jī)接受40 mg辛伐他汀加10 mg依折麥布（治療組）或40 mg辛伐他汀加安慰劑（對(duì)照組）治療，平均隨訪7年。主要終點(diǎn)為心血管（CV）死亡、非致死性心肌梗死、因不穩(wěn)定性心絞痛入院，冠狀動(dòng)脈血管重建術(shù)（隨機(jī)分組后≥30天）或非致死性卒中。

　　結(jié)果顯示，隨訪期末治療組與對(duì)照組的LDL-C分別為53.7 mg/dl vs. 69.5 mg/dl（P<0.001）。7年時(shí)，治療組與對(duì)照組主要終點(diǎn)發(fā)生率分別為32.7% vs. 34.7%（絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差異為2%；HR=0.936；95%CI：0.89~0.99），兩組患者主要終點(diǎn)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低6.4%，且兩條曲線在＞1年時(shí)分離（圖2左）。

　　該研究深化了膽固醇理論。對(duì)ACS患者而言，即使在很低的LDL-C水平(70 mg/dl)，進(jìn)一步降低LDL-C至53 mg/dl仍能獲益，該研究也再次證實(shí)降膽固醇是硬道理。他汀基礎(chǔ)上加用另一種降LDL-C的藥物同樣能夠減少事件。

　　盡管IMPROVE-IT研究顯示出了辛伐他汀加依折麥布在終點(diǎn)事件上存在獲益，然而，2015年12月14日，F(xiàn)DA內(nèi)分泌及代謝藥物咨詢專家委員會(huì)（EMDAC）通過投票(5票支持10票反對(duì))否定了依折麥布及依折麥布/辛伐他汀用于冠心病二級(jí)預(yù)防的應(yīng)用申請(qǐng)。投反對(duì)票者認(rèn)為IMPROVE-IT結(jié)果沒有表現(xiàn)出足夠的獲益。而同樣作為投反對(duì)票的專家也認(rèn)為基于IMPROVE-IT研究的結(jié)論，可以將原說明書適應(yīng)證中標(biāo)示的“The effect of ZETIA on cardiovascular morbidity and mortality has not been determined”這樣的表述去掉”。因此，反對(duì)的專家并不反對(duì)IMPROVE-IT研究證實(shí)了膽固醇理論以及依折麥布在他汀基礎(chǔ)上在ACS人群中降低LDL-C從而帶來額外的心血管獲益。其次，F(xiàn)DA專家委員會(huì)投票是FDA審查新適應(yīng)證審批的其中一個(gè)步驟。FDA在審核新適應(yīng)證申請(qǐng)時(shí)會(huì)參考專家委員會(huì)年的建議，但根據(jù)FDA的指導(dǎo)文件，專家建議不是最終的決定。

　　關(guān)于IMPROVE-IT獲益大小，筆者認(rèn)為：根據(jù)基線LDL-C水平從高到低，降低相同幅度的LDL-C，其獲益也是從大到小(見圖1)。故該研究中依折麥布/辛伐他汀組（LDL-C水平53 mg/dl）較辛伐他汀單藥組（LDL-C水平70 mg/dl）LDL-C水平下降了24%， 故其事件降低6.4%的結(jié)果令人信服。

圖1. 基線LDL-C水平 vs.心血管相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降

　　對(duì)比該領(lǐng)域的另一項(xiàng)大型研究：PROVE-IT研究，在4162例ACS患者中“頭對(duì)頭”比較了高強(qiáng)度他汀（阿托伐他汀80 mg）和中等強(qiáng)度他?。ㄆ辗ニ?0 mg）治療對(duì)心血管預(yù)后的影響，平均隨訪2年。該研究結(jié)果顯示，主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低16%，且兩組事件發(fā)生率的曲線在3個(gè)月就開始分離（見圖2右）。

圖2. IMPROVE-IT研究（左圖）和PROVE-IT研究（右圖）的主要結(jié)果

　　基于以上，美國西北大學(xué)范伯格醫(yī)學(xué)院Neil J. Stone教授指出，ACS患者高強(qiáng)度他汀療法仍是主流治療策略。這也是國外權(quán)威指南所推薦的。

　　筆者認(rèn)為，循證研究的意義是指導(dǎo)臨床實(shí)踐，個(gè)體化治療，而不是重復(fù)昨天的故事。目前已知：將ASCVD患者LDL-C水平降低至<70 mg/dl，甚至50 mg/dl，其事件復(fù)發(fā)率最低，這才是追根溯源。至于個(gè)體患者需用多大的他汀劑量，是否要聯(lián)合治療，需根據(jù)其基線LDL-C水平。但就目前中國的冠心病患者而言，其基線LDL-C水平不高（<120 mg/dl）， 按英國指南，中強(qiáng)度他汀療法（LDL-C降低30%~40%），也就是既往的他汀標(biāo)準(zhǔn)劑量就可將大部分中國冠心病患者的LDL-C水平降低至<70 mg/dl或<80 mg/dl。

　　從2003年發(fā)現(xiàn)前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）基因，到確定PCSK9在心血管疾病中發(fā)揮的作用，PCSK9抑制劑一路高歌著向我們走來。今年更是其喜報(bào)頻傳的一年，兩項(xiàng)臨床研究結(jié)果發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，并被FDA批準(zhǔn)用于家族性高膽固醇或ASCVD患者的二級(jí)預(yù)防。

　　作為OSLER 1和2開放標(biāo)簽、非盲法、隨機(jī)對(duì)照研究的擴(kuò)展，OSLER長(zhǎng)期評(píng)估研究納入4465例參與者，評(píng)估了evolocumab的長(zhǎng)期影響?；颊唠S機(jī)分為PCSK9抑制劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療組與標(biāo)準(zhǔn)治療組（對(duì)照組）。中位隨訪11.1個(gè)月，評(píng)估血脂水平、安全性，并探索性分析了心血管事件終點(diǎn)。結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，evolocumab降低LDL-C幅度為61%，從120 mg/dl降低至48 mg/dl（P<0.001）。然而，神經(jīng)認(rèn)知不良事件在evolocumab組更為常見。

　　另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究為ODYSSEY LONG TERM研究，納入2341例冠狀動(dòng)脈疾病高風(fēng)險(xiǎn)、LDL-C≥70 mg/dl且正服用最大耐受劑量他汀類藥物的患者，按照2:1比例隨機(jī)接受alirocumab或安慰劑治療78周，主要療效終點(diǎn)為自基線至24周的LDL-C變化。結(jié)果顯示，從基線到24周LDL-C水平alirocumab組降低了61%；安慰劑組則增加了0.8%。事后分析發(fā)現(xiàn)，alirocumab組主要不良心血管事件（MACE）的發(fā)生率為1.7%，對(duì)照組為3.3%（P=0.02）。

　　基于以上結(jié)果，2005年7月和8月，美國FDA分別批準(zhǔn)alirocumab和evolocumab用于家族性高膽固醇或ASCVD患者的二級(jí)預(yù)防。

　　然而，梅奧診所的Rene Rodriguez-Gutierrez 博士等在《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》發(fā)表了《預(yù)測(cè)PCSK9抑制劑的過度使用》的專家觀點(diǎn)，文章指出，我們目前已知，在分別進(jìn)行了11個(gè)月和78周的研究中，PCSK9抑制劑聯(lián)合他汀能有效降低LDL-C，探索性終點(diǎn)或事后分析表明，這類新藥可降低心血管事件。然而，PCSK9抑制劑未知的領(lǐng)域更多，我們?nèi)匀徊恢篱L(zhǎng)期使用到底是否會(huì)產(chǎn)生心血管獲益，降低LDL-C水平后是否會(huì)產(chǎn)生某些害處（如造成神經(jīng)認(rèn)知缺陷），從而抵消了它帶來的獲益。另外，關(guān)于這些藥物的遠(yuǎn)期安全性也是未知領(lǐng)域。畢竟ASCVD預(yù)防不是一個(gè)僅持續(xù)2年的短期工程。兩個(gè)研究中，PCSK9抑制劑組報(bào)告了更多的神經(jīng)認(rèn)知事件。這是一個(gè)需進(jìn)一步探討的問題。有多少患者愿意用一個(gè)遲鈍的大腦來換數(shù)年的壽命呢？因而，有專家認(rèn)為，對(duì)于此類新藥，應(yīng)拒絕沖動(dòng)，冷靜對(duì)待。

　　需指出，迄今為止他汀仍是臨床研究證據(jù)最為充分的降膽固醇藥物，在短時(shí)間內(nèi)其核心地位不會(huì)被動(dòng)搖。無論膽固醇吸收抑制劑還是PCSK9抑制劑，均不會(huì)以他汀的終結(jié)者的身份出現(xiàn)，只是作為他汀的補(bǔ)充。但這些新型降膽固醇藥物的臨床應(yīng)用，為降膽固醇治療提供了更多選擇，也進(jìn)一步完善了膽固醇理論與血脂異常防治策略。

　　2015年末，《動(dòng)脈粥樣硬化雜志》發(fā)表了上述的非諾貝特-他汀類藥物聯(lián)合療法的專家共識(shí)。其摘要如下：

　　2014年11月10日在法國巴黎舉行了一次歐洲心血管疾病及血脂專家會(huì)議，以討論血脂特征，尤其是致動(dòng)脈粥樣硬化血脂異常（AD）以及相關(guān)的CV風(fēng)險(xiǎn)。本文總結(jié)了會(huì)議期間提出并討論的要點(diǎn)，同時(shí)還列出了由專家組對(duì)這些問題的進(jìn)一步討論和商定。與較低的LDL-C水平相比，LDL-C水平的升高通常與較大的CV風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但通?？墒褂盟☆愃幬镞M(jìn)行管理。盡管如此，即使對(duì)于那些使用他汀類藥物進(jìn)行控制且達(dá)到了較低的LDL-C水平的患者而言，在一些患者中觀察到的異常血脂水平（即，甘油三酯水平升高，伴/不伴水平較低的高密度脂蛋白膽固醇[HDL-C]）也可導(dǎo)致存在剩留CV風(fēng)險(xiǎn)。因此，建議測(cè)定甘油三酯和HDL-C水平，以對(duì)整體CV殘余風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行充分地管理。有利的安全性和臨床數(shù)據(jù)支持他汀類藥物與其他降脂藥物，如非諾貝特的聯(lián)用。那些甘油三酯水平升高且HDL-C水平較低的患者最有可能從非諾貝特-他汀類藥物聯(lián)合療法中獲得臨床益處。在這些AD患者中，達(dá)到非HDL-C目標(biāo)水平應(yīng)當(dāng)是CV風(fēng)險(xiǎn)管理的重點(diǎn)，并且與LDL-C水平相比，認(rèn)為非HDL-C可更好地測(cè)定CV風(fēng)險(xiǎn)。

（來源：《國際循環(huán)》編輯部）