文：野鶴

來源：“醫(yī)學(xué)界”微信號(hào)

如果你是一位心內(nèi)科或神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生，那么他汀類藥物絕對(duì)是你用的特別得心應(yīng)手的一類藥物。的確，國(guó)內(nèi)外大量研究證實(shí)了他汀類藥物較好的降脂療效和心腦血管獲益，但同時(shí)由于他汀類藥的廣泛應(yīng)用，與其相關(guān)的不良發(fā)應(yīng)也屢有報(bào)告。他汀類藥物使用的潛在風(fēng)險(xiǎn)和獲益是臨床醫(yī)生和患者共同關(guān)注的問題，因此正確認(rèn)識(shí)和處理他汀類藥物的不良反應(yīng)十分重要。

他汀與肝臟損害

他汀類藥物對(duì)肝臟的影響主要表現(xiàn)為他汀導(dǎo)致患者血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）的升高。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，在所有接受他汀治療的患者中，約1%-2%出現(xiàn)肝酶水平升高超過正常值上限的3倍，停藥后肝酶水平即可下降。

應(yīng)用他汀藥物，出現(xiàn)單一的輕中度肝轉(zhuǎn)氨酶升高并非一定代表肝毒性的發(fā)生。肝轉(zhuǎn)氨酶的升高僅代表肝細(xì)胞內(nèi)酶的釋放，并不是評(píng)價(jià)肝功能的明確指標(biāo)。能評(píng)價(jià)肝功能的指標(biāo)包括：白蛋白、凝血酶原時(shí)間和直接膽紅素。美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì)的專家指出，轉(zhuǎn)氨酶升高如果同時(shí)伴有肝大、黃疸、直接膽紅素升高、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，則提示他汀藥物的肝毒性。對(duì)于單純轉(zhuǎn)氨酶升高而無癥狀的患者（升高不超過其正常值的上限的3倍），不需改變或終止治療，除非伴有肝大、黃疸、直接膽紅素升高、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。

相關(guān)禁忌證：他汀禁用于活動(dòng)性肝病、不明原因轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高和任何原因肝酶升高超過3倍正常上限、失代償性肝硬化及急性肝功能衰竭患者。非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者，可安全應(yīng)用他汀。慢性肝臟疾病或代償性肝硬化不屬此類藥物的禁忌證。

關(guān)于應(yīng)用他汀藥物時(shí)肝轉(zhuǎn)氨酶的監(jiān)測(cè)問題，美國(guó)建議只在服用他汀前監(jiān)測(cè)肝酶，此后只有當(dāng)臨床需要時(shí)才檢測(cè)。鑒于我國(guó)患有慢性乙型肝炎的患者較多以及我國(guó)特殊的醫(yī)療環(huán)境，因此不能照搬歐美國(guó)家的做法。中國(guó)成人血脂異常防治指南[1]建議，他汀治療開始后4-8周復(fù)查肝功能，如無異常，則逐步調(diào)整為6-12個(gè)月復(fù)查1次；如果AST或ALT超過3倍正常上限值，應(yīng)暫停給藥，并且需每周復(fù)查肝功能，直至恢復(fù)正常。對(duì)于輕度的肝酶升高（小于正常值上限3倍）并不是治療的禁忌證[2]，患者可以繼續(xù)服用他汀。

他汀與肌毒性

他汀藥物可引起肌病，雖然該藥的此種不良反應(yīng)少見，但嚴(yán)重時(shí)偶可致命。他汀誘發(fā)的橫紋肌溶解癥呈劑量依賴性，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約為0.04％-0.2％，每100萬張?zhí)幏街械乃劳雎蕿?.15[3]。由于臨床試驗(yàn)的納入人群，通常將具有肌病易患因素的人群排除在外，故實(shí)際人群中的發(fā)生率可能會(huì)高些。他汀藥物導(dǎo)致的肌炎及嚴(yán)重的橫紋肌溶解是罕見的，且多發(fā)生于合并多種疾病和(或)聯(lián)合使用多種藥物的患者。因此，選擇藥物相互作用較少的他汀可以降低肌病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

在臨床工作和相關(guān)試驗(yàn)中觀察到他汀類藥物相關(guān)肌病的危險(xiǎn)因素有：1、高齡(尤其大于80歲)患者，女性多見。2、身體瘦小、虛弱者。3、多系統(tǒng)疾病(如慢性腎功能不全尤以糖尿病性腎功能不全多見)。4、感染、創(chuàng)傷、圍手術(shù)期、強(qiáng)體力勞動(dòng)。5、與某些藥物聯(lián)合應(yīng)用或酗酒。他汀主要均經(jīng)過肝臟細(xì)胞色素(CYP)P-450酶系代謝，能抑制CYP3A4酶活性的藥物理論上可阻礙他汀代謝，提高他汀的血藥濃度，增加肌病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。這些藥物主要包括大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、吡咯類抗真菌藥、環(huán)孢霉素、維拉帕米、胺碘酮、蛋白酶抑制劑等。6、他汀用量過大：臨床研究和薈萃分析結(jié)果顯示，大劑量他汀較小劑量他汀導(dǎo)致肌酸激酶(CK)嚴(yán)重升高(>10倍正常值上限)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。7、甲狀腺功能減退者、曾有CK升高史、既往服用降脂藥物有肌痛史或肌肉癥狀家族史以及治療過程中出現(xiàn)無法解釋的肌肉痙攣等。

目前國(guó)內(nèi)外指南均建議在開始他汀類藥物治療前檢測(cè)CK值，并且治療期間定期監(jiān)測(cè)。在服用他汀類藥物期間若出現(xiàn)肌肉不適、無力癥狀以及排褐色尿時(shí)，應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)CK值。如果發(fā)生或高度懷疑肌炎，應(yīng)立即停止他汀治療。在臨床中若患者僅僅血CK值升高但不伴有肌痛或肌無力等其他肌損傷證據(jù)，則說明并非他汀所致肌損傷。當(dāng)患者出現(xiàn)肌痛或肌無力時(shí)，在排除常見的原因，如運(yùn)動(dòng)和體力勞動(dòng)后，即使CK值正常也可能提示他汀誘發(fā)了肌損傷。發(fā)生上述情況時(shí)不建議行肌活檢。當(dāng)患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，CK不升高或中度升高(3～10倍正常值上限)，應(yīng)進(jìn)行隨訪、每周檢測(cè)CK水平，直至排除了藥物作用。如果連續(xù)檢測(cè)CK呈進(jìn)行性升高，應(yīng)慎重考慮減少他汀劑量或暫時(shí)停藥。一旦患者發(fā)生橫紋肌溶解，應(yīng)停止他汀類藥物治療。必要時(shí)住院進(jìn)行靜脈內(nèi)水化治療。

除此之外，由于甲狀腺功能低下患者易發(fā)生肌病，因此，對(duì)于有肌肉癥狀的患者，還應(yīng)檢測(cè)促甲狀腺素水平。

他汀與新發(fā)糖尿病

長(zhǎng)期服用他汀類藥物有增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，但其發(fā)生率在相關(guān)的臨床實(shí)驗(yàn)研究中報(bào)道不一。鑒于上述風(fēng)險(xiǎn)，2012年美國(guó)FDA發(fā)布了他汀可能引起血糖異常和新發(fā)糖尿病的說明；2013年中國(guó)CFDA年在關(guān)于修訂他汀類藥品說明書的通知中，也要求所有他汀類說明書加入可能引起血糖升高的相關(guān)信息。

雖然他汀有增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，但他汀類藥物對(duì)心血管疾病的總體益處與新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)之比是9:1，他汀類藥物對(duì)心血管疾病的保護(hù)作用遠(yuǎn)大于新增糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。大劑量他汀輕度增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，但無論是絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)還是與他汀減少主要心腦血管事件相比，該風(fēng)險(xiǎn)的實(shí)際危害都很低。但由于在老年人群中他汀增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)比在年輕人群中高，因此需要注意監(jiān)測(cè)血糖變化。

他汀與腎損害

個(gè)別病例報(bào)道他汀類藥物可能對(duì)腎臟有損害作用，但在大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中，很少發(fā)現(xiàn)他汀相關(guān)的腎損害。他汀所致的急性腎功能衰竭常常與橫紋肌溶解導(dǎo)致急性腎小管壞死密切相關(guān)，他汀類藥物不會(huì)導(dǎo)致與肌病無關(guān)的急性腎功能衰竭或腎功能不全。美國(guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)的數(shù)據(jù)資料顯示，服用他汀類藥物患者出現(xiàn)腎功能衰竭的發(fā)生率很低：服用他汀類藥物1年的患者中，約0.3/100萬-0.6/100萬發(fā)生腎功能衰竭。另外這項(xiàng)報(bào)告中的腎功能衰竭發(fā)生率與未服用他汀者相似。美國(guó)FDA及新藥申請(qǐng)局的數(shù)據(jù)也表明，現(xiàn)有他汀類藥物均無明顯的腎毒性[4]。除此之外，現(xiàn)有資料表明，他汀類藥物也不會(huì)導(dǎo)致慢性腎臟疾病。

以上是他汀類藥物應(yīng)用過程中臨床醫(yī)生比較關(guān)注的幾個(gè)主要方面，當(dāng)然他汀類藥物其他一些不良反應(yīng)臨床上也有散在報(bào)道。目前他汀類藥物的廣泛應(yīng)用對(duì)于減少心腦血管事件發(fā)生的發(fā)揮了重要作用，同時(shí)對(duì)于臨床醫(yī)生和患者，認(rèn)識(shí)和防治他汀相關(guān)的不良反應(yīng)也非常重要。為了盡可能降低他汀不良反應(yīng)的發(fā)生率，在使用他汀類藥物時(shí)應(yīng)該從小劑量開始服用，定期詢問患者是否有肌痛、肌無力等癥狀，定期監(jiān)測(cè)患者肝功能及肌酶等化驗(yàn)指標(biāo)。

參考文獻(xiàn)

[1]中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì)．中國(guó)成人血脂異常防治指南[J]．中華心血管病雜志，2007，35：390-429．

[2]Armitage J. the safety of statins inclinical practice[J]. Lancet,2007,370 :1781-1790[3]ThompsonPD, Clarkson P, Karas RH. Statin-associated myopathy[J]．JAMA,2003, 289 : 1681-1690.

[4]]JacobsonTA. Statin safety: lessons from new drug applications for marketed statins[J].Am J Cardiol, 2006, 97 : 44C-51C.

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