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在過去的十年里，全球神經外科醫(yī)生對于在惡性膠質瘤患者中開展的 5-ALA 熒光引導手術產生了極大興趣。僅僅在過去 5 年里，全世界文獻里有關腦腫瘤 5 氨基乙酰丙酸（以下簡稱 5-ALA）熒光引導手術（FGS）方面發(fā)表的文獻呈現(xiàn)出激增態(tài)勢。 這些大多數(shù)文獻的焦點主要是在惡性膠質瘤手術使用 5-ALA 作為熒光試劑進行的熒光引導手術。最近，來自美國紐約西奈山伊坎醫(yī)學院的 Costas G. 醫(yī)生對 5-ALA 熒光引導手術進行詳細的探討，并將文章發(fā)表在 CNS 上。 目前，對于惡性膠質瘤患者外科治療目標是最大程度上安全切除對比增強的腫瘤。然而，僅有一小部分患者能夠達到完全切除對比增強腫瘤的目標。造成這一困擾的其中一個原因是手術中在傳統(tǒng)的白光顯微鏡下難以辨認存活腫瘤和相鄰正常腦組織的邊界。為了克服這一困難，使用 5- 氨基乙酰丙酸（以下簡稱 5-ALA）為熒光引導的手術技術被引用到惡性膠質瘤的手術治療中。 熒光引導手術（FGS）能夠允許神經外科醫(yī)生在術中獲得惡性膠質瘤的直觀視野，并為醫(yī)生提供實時辨認腫瘤和腦組織的邊界，而無需依賴神經導航和擔心腦偏移現(xiàn)象?？诜?5-ALA 后的組織熒光能夠為識別惡性膠質瘤組織提供前所未有的敏感度、特異度和陽性預測值。在無明顯核磁共振（以下簡稱 MRI）對比增強的彌漫浸潤性膠質瘤中，5-ALA 介導的組織熒光能夠提供惡性病灶的術中識別，并為輔助治療提供準確的病理診斷。 相比于傳統(tǒng)的白色顯微鏡切除，5-ALA 熒光引導手術能夠幫助外科醫(yī)生在惡性膠質瘤切除中達到更高的手術全切率。因此，5-ALA 熒光引導手術在全世界相當多的神經外科中，已經成為一項不可或缺的手術技術和治療標準。 神經外科醫(yī)生對 5-ALA 熒光引導手術的興趣多是來自于德國 Stummer 醫(yī)生，他在 1998 年首次描述了惡性膠質瘤患者中使用 5-ALA 作為熒光試劑開展熒光引導手術。之后，隨機、對照的臨床 III 階段試驗已經證實在惡性膠質瘤患者中，5-ALA 熒光引導手術可以達到更好的手術全切率和無進展生存期。 目前，在全世界范圍已有成千上萬的惡性腦腫瘤患者在口服 5-ALA 后接受了熒光引導手術。5-ALA（Gliolan）已經被批準用于歐洲、亞洲、澳大利亞的人群使用。口服給藥后，5-ALA 被證實是一種安全的化合物，僅有極小的副作用。 5-ALA 是人體中一種自然代謝物，產生于血紅蛋白的代謝途徑。經口服的外生性 5-ALA 對血腦屏障有著空前的滲透性，對腦腫瘤組織接合性。目前，尚無其它已知的口服試劑，可以在惡性腦腫瘤積聚，并用于熒光引導手術。一旦 5-ALA 被惡性膠質瘤細胞獲取，它將被代謝成可發(fā)出熒光的代謝產物：原卟啉 IX（PpIX）。在惡性腦腫瘤細胞中的 PpIX，經過 405nm 波長的藍光激發(fā)，可以出現(xiàn)惡性腦腫瘤組織的紅色熒光視野。 惡性膠質瘤細胞內 5-ALA 的優(yōu)先積累被認為是因為鐵螯合酶（產生血紅素加鐵的血紅素氧化酶）的水平下降和一種 ATP 結合盒轉運體的選擇性攝取。其它與 5-ALA 誘導熒光的相關因素包括細胞密度、腫瘤細胞增殖活性、腫瘤的新生血管以及血腦屏障的通透性。 在惡性膠質瘤中，5-ALA 誘導的組織熒光的診斷準確性是 5-ALA 熒光誘導手術的關鍵。很多研究已經證實在組織熒光和惡性膠質瘤組織中有很高的敏感度、特異度和陽性預測值。無論在新近的惡性膠質瘤患者還是在復發(fā)的惡性膠質瘤患者中，大多數(shù)觀察組都發(fā)現(xiàn)敏感度、特異度和陽性預測值的數(shù)值接近或者超過 90%（表 1）。 表 1. 關于惡性膠質瘤中 5-ALA 誘導熒光敏感度、特異度和陽性預測值的研究  注：HGG：高級別膠質瘤（WHO III 級 +IV 級）；GBM：多形性膠質母細胞瘤；PpIX：原卟啉 IX；PPV：陽性預測值；NPV：陰性預測值。 并且，在惡性膠質瘤的患者中觀察到不同的熒光性質。例如，在惡性膠質瘤主體上呈現(xiàn)實心的紅色熒光，然而在腫瘤邊緣，也就是腫瘤細胞浸潤正常腦細胞的地方，出現(xiàn)了粉紅色熒光。  圖 1. 在惡性膠質瘤瘤內區(qū)域的具體比較（典型案例）：增強 MRI，傳統(tǒng)的白色顯微鏡、5-ALA- 誘導 PpIX 熒光以及組織病理學。GBM 的中央壞死部分：影像學成像（1A）；白色顯微鏡下（1B）；未顯示任何可見 PpIX 熒光（1C）和相應的組織病理學證實壞死組織的存在（1D）。在 MRI 上環(huán)形的對比增強區(qū)（2A）；白光顯微鏡下發(fā)現(xiàn)灰 / 白色軟腫瘤組織（2B）；顯示很強的 PpIX 熒光（2C）和相應的組織病理學顯示腫瘤組織的增殖高腫瘤細胞密度（2D）。在 MRI 上對比增強外的區(qū)域（3A）；該組織在傳統(tǒng)白光顯微鏡下僅顯示輕微病理（3B）；可清晰顯示的弱的 PpIX 熒光（3C）和相應的組織病理學描述浸潤性膠質瘤組織具有中等腫瘤細胞密度（3D）。在假定的浸潤結束區(qū)域的 MRI 成像（4A）；傳統(tǒng)白光顯微鏡下表現(xiàn)（4B）；無可見的 PpIX 熒光（4C）和相應的組織病理學未能檢測明顯浸潤神經膠質瘤細胞（4D）。注：5-ALA：5 氨基乙酰丙酸；GBM：多形性膠質母細胞瘤；PpIX：原卟啉 IX。 關于假陽性熒光與假陰性熒光 1. 假陽性熒光 在一些少見的病例中，發(fā)現(xiàn)了與惡性腫瘤組織無關的 5-ALA 引導熒光。作者認為，其中一個原因是反應性星形膠質細胞在復發(fā)性惡性膠質瘤和假陽性熒光中起到了重要作用，另外，正常腦組織自體熒光可能是假陽性的熒光一個少見的原因，至少在微觀層面。 2. 假陰性熒光 惡性膠質瘤腫瘤組織存在但是未發(fā)現(xiàn)可見的 5-ALA 誘導熒光，這種現(xiàn)象可以歸因于以下幾種具體情況。 ?。?）因為惡性神經膠質瘤的特征在于在腦內的漫浸潤性生長模式，癌細胞有可能在厘米的程度上遠離對比增強腫瘤主體。利用光譜法，將幫助那些低密度細胞浸潤的區(qū)域，防止熒光太弱而導致直接用顯微鏡觀察觀察不到，進而提高陰性預測值。 ?。?）假陰性的 5-ALA 誘導熒光可歸因于結構遮擋，從而干擾熒光的可視化。長時間的曝光（藍光下超過 25 分鐘或標準白光下超過 87 分鐘）均可導致熒光的強度下降。 ?。?）口服 5-ALA 的時間是很重要的，這在一些病例中也可能導致熒光的缺失。最后，惡性膠質瘤的壞死部分已經發(fā)現(xiàn)缺乏熒光或者強度變低。間變少突膠質細胞也曾被報道口服 5-ALA 后缺乏熒光。 關于彌漫浸潤性膠質瘤的惡性病灶  圖 2. MRI 上無明顯對比增強的彌漫浸潤性膠質瘤中間變性病灶被 5-ALA 誘導熒光所識別。A，在腫瘤切除過程中，膠質瘤組織在常規(guī)白光鏡下表現(xiàn)出較同質的外觀；B，相比之下，紫藍光激發(fā)下，一個小的局限性腫瘤區(qū)域可以被 5-ALA 誘導的原卟啉 IX 熒光所識別。腫瘤的組織病理學分析顯示腫瘤區(qū)熒光腦膠質瘤組織（C）具有高增殖率表明了間變性病灶的存在（D）。相反，未熒光的周圍組織揭示只有低級別膠質瘤組織（E）具有低增殖率（F）（注：5-ALA：5 氨基乙酰丙酸；DIG：彌漫浸潤性膠質瘤；PpIX：原卟啉 IX） 表 2. 關于在低級別和高級別膠質瘤中 5-ALA 引導的熒光研究  傳統(tǒng)白光顯微鏡下最大程度手術切除后其余組織是否還有熒光表現(xiàn)？ 五項前瞻性研究已經報道，在惡性膠質瘤患者的傳統(tǒng)白光顯微鏡下手術切除后，組織熒光的存在，詳見表 3 和表 4。 表 3. 傳統(tǒng)白光顯微鏡下最大程度切除膠質瘤后其余組織熒光表現(xiàn)的調查研究  注：HGG：高級別膠質瘤（WHO III 級 +IV 級）；GBM：多形性膠質母細胞瘤；PpIX：原卟啉 IX。 表 4. 傳統(tǒng)白光顯微鏡下最大程度切除術后組織熒光及殘留腫瘤組織的研究  注：HGG：高級別膠質瘤（WHO III 級 +IV 級）；GBM：多形性膠質母細胞瘤；PpIX：原卟啉 IX。  圖 3. 傳統(tǒng)白光顯微鏡下最大切除后殘留的新診斷為 GBM 腫瘤 PpIX 熒光檢測。A：左圖，傳統(tǒng)白光顯微鏡下最大程度切除后 GBM 術腔；右圖，常規(guī)顯微手術切除后腫瘤邊緣可見 PpIX 熒光；B：左，右頂葉與惡性膠質瘤一致的釓增強的術前磁共振掃描；中心和右側，術后磁共振成像掃描，有釓增強和無釓增強確認完成腫瘤切除；C：組織病理學檢查（HE 染色）腫瘤邊緣腫瘤邊緣熒光確定確認遠離腫瘤主體的延伸性浸潤性腫瘤的存在；10 倍放大（左）和 20 倍放大（右）（注：GBM：多形性膠質母細胞瘤；PpIX：原卟啉 IX） 一項隨機、多中心 III 期臨床試驗對惡性腦膠質瘤的證實，使用傳統(tǒng)白光顯微鏡手術會達到 36% 的完整切除，而如果外科醫(yī)生可以利用從組織熒光獲得的信息，那么 5-ALA 引導下的熒光手術幾乎翻了一倍達到 65% 的完整切除率。如今，完整切除率高于以往報道，從位于大腦功能區(qū) 73% 完整切除率到未經選擇腫瘤的 89% 完整切除率。 作者指出，在過去的十年，熒光引導手術代表著在腦腫瘤手術治療的最重要的進步。通過 5-ALA 誘導的熒光手術，在術中對惡性膠質瘤組織的邊界判定，極大提高了惡性膠質腫瘤的完全切除率，尤其是在術中監(jiān)測和引導的結合下。 本文由丁香園學術編輯 郭康 編譯，點擊閱讀原文即可下載英文全文。 編輯：程培訓 顱腦解剖知識、精彩手術視頻、最新資訊文章，只要關注丁香園旗下微信公眾號「神外時間」就夠了，您想看的全在這里。 |
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