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本文發(fā)表于《中華口腔醫(yī)學(xué)雜志》2015,50(01): 50-52DOI: 10.3760/cma.j.issn.1002-0098.2015.01.012
遺傳性口腔疾病是一類特殊的口腔疾病，其有獨(dú)特的疾病范疇、臨床特征、診斷標(biāo)準(zhǔn)和致病機(jī)制，系統(tǒng)學(xué)習(xí)相關(guān)知識，有利于對該類疾病的正確診斷和鑒別診斷，為患者提供個(gè)性化的治療，同時(shí)促進(jìn)遺傳性口腔疾病的機(jī)制研究。遺傳病或遺傳性疾病（genetic diseases, genetic disorders, hereditary diseases）是指遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)或功能異常，并按一定方式傳于后代的疾病?？谇贿z傳性疾病或稱遺傳性口腔疾病是指主要病變在口腔頜面的遺傳性疾病，以及一些伴隨口腔局部組織異常的全身性或其他系統(tǒng)的遺傳病，前者包括主要發(fā)生于口腔局部的釉質(zhì)發(fā)育不全、牙本質(zhì)發(fā)育不全、先天性牙缺失等，后者常見的有顱骨鎖骨發(fā)育不全、先天性外胚葉發(fā)育不全、成骨不全、骨硬化癥等，很多染色體病在口腔頜面部均有一些特征性的表現(xiàn)。口腔遺傳性疾病可分為單基因遺傳病、多基因遺傳病和染色體病等?？谇粏位蜻z傳病遵循孟德爾遺傳方式，常見的常染色體顯性遺傳疾病有牙本質(zhì)發(fā)育不全、釉質(zhì)發(fā)育不全等?？谇欢嗷蜻z傳性疾病包括非綜合征型唇腭裂、某些類型的牙周病與口腔黏膜病等。口腔頜面系統(tǒng)具有特殊、復(fù)雜的解剖結(jié)構(gòu)，致使發(fā)生于口頜系統(tǒng)的遺傳病多種多樣，因此也可根據(jù)口腔遺傳性疾病的主要罹患部位進(jìn)行分類。包括釉質(zhì)遺傳病、牙本質(zhì)遺傳病、牙體形態(tài)異常遺傳病、牙數(shù)目異常遺傳病、牙萌出或脫落異常、咬合異常等。牙齦、牙周組織遺傳病、口周皮膚及黏膜遺傳病、面部軟組織遺傳病、舌遺傳病、唾液腺遺傳病、面部神經(jīng)血管遺傳病等。包括全身骨骼遺傳性疾病引起的頜骨畸形、病變，或一些在頜骨有特殊表現(xiàn)的巨頜癥、遺傳性頜骨腫瘤等。伴隨口腔頜面組織異常的綜合征或染色體病。如唐氏綜合征患者同時(shí)有面型、牙數(shù)目的改變；Ⅱ型黏多糖病在口頜系統(tǒng)可出現(xiàn)巨頭畸形、面容粗俗、唇厚、巨舌、牙畸形、牙排列稀疏等。口腔遺傳性疾病種類繁多，患者因其臨床表現(xiàn)和個(gè)人需求不同而選擇不同的口腔科室就診，如先天缺牙的患者可能就診于兒童口腔科，也有可能去修復(fù)科或正畸科；針對同一種口腔遺傳性疾病，兒童口腔科、修復(fù)科、正畸科等醫(yī)師在診斷、治療等環(huán)節(jié)的處理可能差異很大，為減少這種差異，建議規(guī)范口腔遺傳性疾病的診斷過程，建立一套標(biāo)準(zhǔn)化的診斷治療模式。針對單基因遺傳的口腔遺傳性疾病，建議采用以下臨床診斷路徑。包括發(fā)病時(shí)間、發(fā)展史、誘因、有無外傷史、加重或緩解因素、既往就診史等。遺傳性疾病具有先天性的特征，多數(shù)口腔遺傳性疾病與生俱來，但牙體硬組織遺傳性疾病在患兒剛出生時(shí)其特征并不明顯，只有到了牙萌出的階段其臨床特征才逐漸呈現(xiàn)出來。如單純性先天缺牙患兒只有在牙萌出出現(xiàn)問題時(shí)才引起家長的關(guān)注；Papillon-Lefèvre綜合征的牙周損害隨牙萌出或脫落呈周期性的變化，只有仔細(xì)詢問病史才能對這些疾病正確診斷。指針對口腔及全身疾病相關(guān)組織的檢查。當(dāng)發(fā)生牙體硬組織遺傳性疾病時(shí)，牙齒顏色、光澤、鈣化程度、排列、數(shù)目等都有明顯變化，此類檢查較容易，并有一定的規(guī)律，如釉質(zhì)的顏色、硬度、厚度的變化是區(qū)分釉質(zhì)發(fā)育不全亞類的主要臨床依據(jù)，可據(jù)此推斷相關(guān)的候選基因。許多系統(tǒng)性遺傳性疾病在口腔頜面部有特殊的表現(xiàn)，對此類遺傳病患者除了常規(guī)的身高、體質(zhì)量、四肢關(guān)節(jié)等檢測外，還應(yīng)進(jìn)行心、肝、脾、肺、腎等全身檢測，必要時(shí)還需進(jìn)行婦科、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)等檢查。例如，外胚層發(fā)育不全常伴毛發(fā)、指甲、汗腺等異常，Papillon-Lefèvre綜合征患者可出現(xiàn)口腔、足跖、皮膚等組織的病變（圖1），皮膚、毛發(fā)、指甲等部位的臨床檢查有助于這類疾病的診斷。一些口腔遺傳性疾病可伴有眼（包括視力、色覺）、鼻、耳（包括聽力）的異常，必要時(shí)應(yīng)請?？漆t(yī)師會診，如Nance-Horan綜合征具有典型的白內(nèi)障等臨床特征，成骨不全患者伴有藍(lán)色鞏膜特征。  包括X線、CT、MRI、B超、生物化學(xué)、免疫等臨床檢驗(yàn)和檢查。口腔X線檢查可以幫助了解顱頜面多種組織的結(jié)構(gòu)特征，區(qū)別來源于外胚層（皮膚、指甲、毛發(fā)、汗腺、眼及釉質(zhì)）與中胚層（牙本質(zhì)、牙骨質(zhì)、牙髓、牙周組織、頜骨）組織的影像結(jié)構(gòu)特征，輔助判斷遺傳疾病的主要罹患部位與組織起源。骨遺傳性疾病的X線影像資料對其診斷和鑒別診斷尤為重要，如骨硬化癥的骨質(zhì)呈現(xiàn)高密度影像區(qū)，成骨不全則以骨骼畸形等特征。對于一些外胚層發(fā)育不良引起的牙數(shù)目減少和顱骨鎖骨發(fā)育不全引起的牙數(shù)目增多，可通過曲面體層X線片觀察萌出和未萌出的牙，判斷牙數(shù)目及其位置的異常。X線片可顯示釉質(zhì)發(fā)育不良極薄的異常釉質(zhì)、消失的相鄰牙齒接觸點(diǎn)。彌漫性牙骨質(zhì)增生、巨型牙骨質(zhì)瘤、Paget病、致密性成骨不全和Gardner綜合征等可表現(xiàn)出牙根和或牙骨質(zhì)異常，如牙根1/3形成結(jié)節(jié)狀增大，或牙根與牙槽骨粘連或牙根周圍密度增高等。臨床檢驗(yàn)的特異性指標(biāo)有助于診斷一些不明原因的遺傳性疾病，如血堿性磷酸酶的檢測能輔助低磷酸酯酶血癥的診斷；一些酶類、代謝產(chǎn)物的檢測已經(jīng)用于遺傳代謝性疾病的正確診斷。相對于其他類型疾病，遺傳病患者的家系調(diào)查對判斷該病的遺傳模式、候選基因以及診斷和鑒別診斷都十分重要。一個(gè)家族中'代代相傳'的遺傳性疾病可初步判斷其為顯性遺傳，隔代遺傳則具有隱性遺傳的特征，通過詢問家族中男女發(fā)病的比率，可以確定該病是否與性染色體遺傳相關(guān)。以遺傳性釉質(zhì)發(fā)育不全為例，其候選基因既有位于X染色體上的釉原蛋白基因，又有位于常染色體上的釉蛋白編碼基因、基質(zhì)金屬蛋白酶20編碼基因、激肽釋放酶編碼基因等，因此遺傳性釉質(zhì)發(fā)育不全表現(xiàn)為多種遺傳模式，即常染色體和性連鎖遺傳、顯性遺傳和隱性遺傳并存，明確其家族史、結(jié)合釉質(zhì)的臨床表型特征將有助于區(qū)分釉質(zhì)發(fā)育不全的類型及其候選基因。家系調(diào)查中澄清非親父源性是其一項(xiàng)重要內(nèi)容，應(yīng)仔細(xì)區(qū)分生物學(xué)家庭（biological family）和法定家庭（legal family），家系研究的對象一般是指患者及其血緣親屬。所有遺傳病例的收集和記錄應(yīng)在'知情同意'的基礎(chǔ)之上進(jìn)行，'知情同意'是作為實(shí)施包括遺傳病基因診斷在內(nèi)的遺傳分析必須遵循的一般性原則。基因診斷是遺傳性疾病診斷過程中的核心環(huán)節(jié)。臨床診斷只是做出寬泛的診斷，但對于遺傳性疾病僅有單一的臨床診斷是不夠的，必須有相應(yīng)的基因診斷，才能最終完成對該病的診斷。以遺傳性的釉質(zhì)發(fā)育不全為例，其臨床特征可歸納為發(fā)育不全型、鈣化不全型、成熟不全型和復(fù)合型，但該病具有多個(gè)候選基因，有釉質(zhì)特異表達(dá)的基因，也有全身廣泛表達(dá)的基因，如果確定致病基因是后者，將有助于解釋患者的其他臨床癥狀。基因診斷包括檢測個(gè)體的基因序列特征、基因突變分析、測定基因的數(shù)量和拷貝數(shù)、基因表達(dá)產(chǎn)物分析等。在進(jìn)行基因診斷時(shí)，需選擇與檢測目的相適宜的技術(shù)?；蛟\斷技術(shù)大致可分為定性和定量分析兩大類。在遺傳病診斷時(shí)，基因分型和檢測基因突變多采用定性分析，而測定基因（染色體）拷貝數(shù)及基因表達(dá)產(chǎn)物則屬于定量分析。臨床遺傳學(xué)中基因診斷技術(shù)已得到廣泛應(yīng)用，目前發(fā)達(dá)國家能提供的遺傳性疾病檢測基因已超過1 000種，幾乎涵蓋了目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的包括單基因遺傳病、以癌癥為代表的復(fù)雜病、線粒體病和染色體病在內(nèi)的所有重要的人類遺傳病種類。近年來，我國在基因診斷技術(shù)方面發(fā)展很快，但實(shí)力不均衡、差異大，大多數(shù)處于起步階段，進(jìn)行臨床病例基因診斷的專業(yè)機(jī)構(gòu)為數(shù)不多。目前口腔醫(yī)學(xué)院口腔罕見病與遺傳病門診可提供多種常見口腔遺傳性疾病的基因診斷服務(wù)。美國國家遺傳咨詢協(xié)會（National Society of Genetic Counseling, NSGC）認(rèn)為遺傳咨詢是一個(gè)幫助人們理解和適應(yīng)遺傳因素對疾病的作用及其對醫(yī)學(xué)、心理和家庭的影響的程序。這一程序包括：①通過對家族史的解釋評估疾病的發(fā)生或再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率；②開展疾病的遺傳檢測、實(shí)驗(yàn)室檢測，治療處理及預(yù)防的教育，并提供與疾病有關(guān)的各種可以求助的渠道及科學(xué)研究方向；③輔導(dǎo)促進(jìn)知情選擇和對所患疾病及其再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的逐步認(rèn)知和接受。在遺傳咨詢過程中要秉承以下原則：自愿、平等、教育咨詢、公開信息、信任和保護(hù)隱私，遵循相關(guān)的倫理、道德、法律等。在咨詢過程中，咨詢師必須無偏好地陳述信息，不能有任何鼓勵(lì)采取某種特別措施的行為和目的，實(shí)時(shí)關(guān)注咨詢中的心理、社會和情感影響尺度。避免有關(guān)咨詢者本人或后代的家族史、攜帶者狀態(tài)、診斷或遺傳病風(fēng)險(xiǎn)的信息不當(dāng)擴(kuò)散，影響工作或生活，或成為潛在的影響因素。遺傳倫理委員應(yīng)監(jiān)管整個(gè)遺傳咨詢過程。相對于其他遺傳咨詢，口腔遺傳咨詢過程中再生育、近親婚配等遺傳咨詢內(nèi)容較少，更多涉及的是口腔自身的一些病變（如牙齒形態(tài)數(shù)目變化、釉質(zhì)和牙本質(zhì)異常引起的牙齒顏色變化、牙齒脫落、牙周疾病、口頜功能障礙等），其他還包括先天性畸形、美容咨詢等遺傳咨詢內(nèi)容。許多口腔遺傳性疾病表現(xiàn)出先天性頜面畸形，這也是患者或其家人就診的主要原因，口腔?？漆t(yī)師應(yīng)配合專業(yè)遺傳診斷人員了解造成先天畸形的原因，針對不同原因造成的先天畸形，遺傳咨詢內(nèi)容也應(yīng)有所不同。與一般的單基因遺傳病相比，先天性畸形的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床表型嚴(yán)重，直接影響當(dāng)事人的感官刺激。嚴(yán)重的先天畸形往往造成流產(chǎn)、新生期死亡或新生兒畸形，這對于孕婦或患者母親是心理和感情上的沉重打擊，致使其產(chǎn)生強(qiáng)烈的罪惡感，這種情況下的心理咨詢顯得特別重要，應(yīng)采取一定的措施避免不必要的傷害。對于一些局限于口腔的遺傳性疾病，患者可能更多的是關(guān)心其形象和美觀問題，如釉質(zhì)發(fā)育不全者的釉質(zhì)出現(xiàn)顏色、硬度異常，患者關(guān)注更多的是修復(fù)和改善其牙外形，并未意識到疾患屬于遺傳性疾病。
目前我國遺傳咨詢服務(wù)多數(shù)在大城市開展，其他地區(qū)遺傳咨詢服務(wù)資源明顯欠缺，口腔遺傳性疾病遺傳咨詢的專職人員更稀缺?，F(xiàn)階段可以在廣大口腔臨床醫(yī)師中宣傳和普及口腔遺傳病的相關(guān)知識，增強(qiáng)其對遺傳性疾病的認(rèn)識，為患者進(jìn)行更高層次和更準(zhǔn)確的診斷，同時(shí)培養(yǎng)口腔遺傳病學(xué)的專業(yè)人才，整體提高對口腔頜面復(fù)雜疾病和罕見疾病的診斷水平。段小紅 1991年本科畢業(yè)于原西安醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，1997和2000年分別獲得口腔醫(yī)學(xué)院碩士和博士學(xué)位，現(xiàn)為口腔醫(yī)學(xué)院教授，副主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，口腔生物學(xué)教研室和口腔罕見病與遺傳病門診主任、中國人民解放軍口腔醫(yī)學(xué)研究所實(shí)驗(yàn)儀器中心主任，中華口腔醫(yī)學(xué)會口腔生物醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會委員，中華醫(yī)學(xué)會醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會臨床遺傳學(xué)學(xué)組委員，陜西省醫(yī)學(xué)會醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會委員，Archs Oral Biol等4種口腔醫(yī)學(xué)期刊編委。在美國Johns Hopkins大學(xué)醫(yī)學(xué)院（2004至2007年）和美國國家基因研究所（NHGRI）（2011至2012年，2013）先后學(xué)習(xí)和工作，曾至丹麥、日本、澳大利亞等地進(jìn)行短期學(xué)術(shù)交流和訪問。長期從事口腔顱頜面以及骨骼遺傳性疾病的醫(yī)教研工作，側(cè)重于離子通道與牙骨發(fā)育的關(guān)系研究，獨(dú)立編著了國內(nèi)第一部《口腔遺傳病學(xué)》，為口腔專業(yè)本科生和研究生首次開設(shè)了《口腔遺傳病學(xué)》課程，建設(shè)了口腔罕見病與遺傳病生物樣本庫和口腔罕見病與遺傳病咨詢網(wǎng)（http://kqycb./index.asp），創(chuàng)建了口腔醫(yī)學(xué)院口腔罕見病與遺傳病門診。先后主持11項(xiàng)國家自然科學(xué)基金課題、教育部省市及國際合作課題，曾受邀在J Dent Res雜志撰寫特約綜述闡述離子通道與牙發(fā)育異常和遺傳性疾病的關(guān)系，已發(fā)表七十余篇中文或英文學(xué)術(shù)論文，參編統(tǒng)編教材4部，獲國家發(fā)明專利1項(xiàng)。目前對多種口腔遺傳性疾病展開了廣泛的臨床調(diào)查和基礎(chǔ)研究，著重于對一些罕見病例、未知以及復(fù)雜疾病的診斷和鑒別診斷工作。
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