嬰兒血管瘤（Infantile hemangioma，IH）是最常見的嬰兒良性腫瘤，在白人兒童中發(fā)病率可達(dá)10%，男：女的比例為1：3。在早產(chǎn)兒或低體重新生兒中的發(fā)病率可高達(dá)22%～30%^[1]。IH在嬰兒期的前6個(gè)月有著一個(gè)快速增殖期，主要表現(xiàn)為新生血管的快速增生。然后是一個(gè)典型的具有特征性的自發(fā)消退期，最長(zhǎng)可以持續(xù)5～6年的時(shí)間。最終是一個(gè)延續(xù)10年左右的恢復(fù)期，主要表現(xiàn)為血管組織逐漸被纖維脂肪組織所替代^[2]。雖然血管瘤具有自行消退的特點(diǎn)，但其是否需要治療一直存在爭(zhēng)議。但近期文獻(xiàn)顯示，實(shí)際上，成年以后，近50%的血管瘤患者仍有毛細(xì)血管擴(kuò)張、瘢痕形成、纖維脂肪組織殘留以及上皮萎縮等美容方面的后遺癥^[3]。極少數(shù)增殖迅速且伴隨嚴(yán)重并發(fā)癥的血管瘤還可能導(dǎo)致嚴(yán)重功能障礙，甚至危及生命。根據(jù)2005年中華口腔醫(yī)學(xué)會(huì)口腔頜面外科專業(yè)委員會(huì)脈管性疾病學(xué)組血管瘤及脈管畸形的診斷和治療指南，當(dāng)出現(xiàn)以下情況時(shí)，應(yīng)立刻進(jìn)行積極治療：（1）IH快速增長(zhǎng)，生長(zhǎng)在口腔、顏面等重要部位、危及生命或重要器官功能者。（2）IH伴出血、感染或潰瘍；（3）IH伴血小板減少綜合征（ Kasabach-Merritt 綜合征）^[4]  。目前，治療血管瘤的方法主要有藥物治療、激光治療及手術(shù)治療等。但對(duì)于大型重癥伴有嚴(yán)重并發(fā)癥的IH，藥物治療無疑是最有效和迅速的。本綜述主要介紹了目前在IH治療領(lǐng)域中常用的藥物及其作用機(jī)理，為將來進(jìn)一步合理化治療IH提供一定的參考。

1．糖皮質(zhì)激素的治療

  糖皮質(zhì)激素自上世紀(jì)60年代治療IH以來，一直是治療重癥IH的首選藥物^［5］  。伴發(fā)充血性心力衰竭、血小板減少癥、影響視力或呼吸等重要功能以及病變位于易產(chǎn)生畸形的解剖部位等的血管瘤，都是口服激素治療的適應(yīng)證。有一個(gè)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，用糖皮質(zhì)激素治療過程中，有三分之一的IH患兒皮損明顯消退，有另外三分之一的患兒皮損穩(wěn)定沒有發(fā)展，最后三分之一的患兒對(duì)于糖皮質(zhì)激素治療不敏感^[6]。目前有兩種口服糖皮質(zhì)激素的治療方法。第一種是系統(tǒng)口服大劑量強(qiáng)的松，一般劑量為2～4mg /kg/d,每日一次早上口服。如用藥后2周內(nèi)IH停止生長(zhǎng)或變小，則繼續(xù)同樣劑量；如療效不明顯，增加劑量至5 mg /kg/d，2 周后再次評(píng)價(jià)療效。第6～8 周內(nèi)逐漸減少劑量直至停藥^[7] 。另外一種糖皮質(zhì)激素的使用方法是IH的局部病灶內(nèi)注射。其中最為常用的是曲安奈德和倍他米松^[8]。 出于減少糖皮質(zhì)激素對(duì)機(jī)體的副作用，一般最大劑量可以使用20mg曲安奈德和3mg倍他米松。根據(jù)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)原理，通常曲安奈德和倍他米松混合液在首次注射后，間隔4～6周再注射一次，一般需要3～4次才能有效控制住IH的快速發(fā)展^[9]。有研究顯示，不同大小皮損的IH對(duì)于局部注射糖皮質(zhì)激素治療的有效率不同，而且有30%左右的IH患者在糖皮質(zhì)激素減量過程中皮損有進(jìn)一步擴(kuò)大趨勢(shì)，并且需要重復(fù)治療^[10]?？傮w來說，IH對(duì)于糖皮質(zhì)激素局部注射的有效率達(dá)60%以上^[9]。即使是短期的系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素治療，由于是大劑量治療，但是還是存在一系列的常見副作用。譬如睡眠障礙、過度興奮、骨質(zhì)疏松、向心性肥胖、腎上腺皮質(zhì)抑制、生長(zhǎng)發(fā)育遲滯等癥狀^[6]。和系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素治療IH相比較，病灶內(nèi)局部注射糖皮質(zhì)激素治療的方法要明顯減少全身的副作用^[8]。但要注意的是，在眶周的IH內(nèi)局部注射糖皮質(zhì)激素時(shí)，有發(fā)生視網(wǎng)膜動(dòng)脈閉塞的可能性^[11]。糖皮質(zhì)激素治療IH有效主要在于促進(jìn)IH血管內(nèi)皮細(xì)胞的快速凋亡，有研究表明可能通過上調(diào)線粒體細(xì)胞色素基因組來完成^[12]。最近有研究顯示糖皮質(zhì)激素可以通過抑制前脂肪細(xì)胞受體（一種脂肪化的抑制劑）來誘導(dǎo)分化血管內(nèi)皮細(xì)胞，并使得IH的皮損逐漸被脂肪替代^[13]。糖皮質(zhì)激素還可以利用誘導(dǎo)過氧化物酶活性受體，來激發(fā)間葉組織細(xì)胞轉(zhuǎn)化為脂肪細(xì)胞^[14]。當(dāng)然，在這些機(jī)制更加明確后，使用糖皮質(zhì)激素治療IH的個(gè)體化治療將取得進(jìn)一步的發(fā)展。

2.干擾素的治療

  干擾素在用于治療IH之前，主要在免疫缺陷患者中用于抗病毒治療。用于IH的治療，并成為IH治療的二線藥物，已有近20年的歷史^[15]。目前有兩種干擾素：干擾素-2α和干擾素-2β。用于治療IH的主要是干擾素-2α。干擾素-2α常用方法：起始劑量每天皮下注射1 次，劑量為每平方米體表面積100 萬U，1個(gè)月后加量到每天皮下注射1 次，劑量為每平方米體表面積300 萬U連用6～12個(gè)月。在糖皮質(zhì)激素治療無效的IH患兒中使用干擾素-2α有效率可達(dá)90%以上但是，在大部分早產(chǎn)兒的IH中使用干擾素-2α，停藥后仍有一部分患兒皮損出現(xiàn)反彈，導(dǎo)致需要重復(fù)治療。干擾素-2α也可以進(jìn)行皮損內(nèi)注射，方法是第1 周每日1 次，每次每平方米體表面積300 萬U；繼之每周1 次，平均療程6～8 周。其優(yōu)點(diǎn)是療程短、并發(fā)癥少^[16]。干擾素治療的副作用包括發(fā)熱、流感樣癥狀、胃腸道反應(yīng)、皮疹、肝酶額一過性增高等。這些副作用在停止用藥后都是可逆性恢復(fù)的^[17]。 干擾素治療最嚴(yán)重的副作用是其神經(jīng)毒性，主要發(fā)生在中樞神經(jīng)皮質(zhì)，最嚴(yán)重的并發(fā)癥是在干擾素-2α停止使用后仍會(huì)發(fā)生的不可逆的痙攣性肢體兩側(cè)麻痹 ，也有報(bào)道發(fā)生周圍神經(jīng)病變。但據(jù)觀察，神經(jīng)毒性的副作用往往發(fā)生于療程后期，因此發(fā)生神經(jīng)毒性可能和用藥的療程長(zhǎng)短有關(guān)，而和藥物的最大劑量無明顯關(guān)系。所以使用干擾素治療IH應(yīng)限于二線藥物,必須在使用過程中常規(guī)做神經(jīng)病學(xué)檢查和肝功能檢測(cè)，以便及早發(fā)現(xiàn)其副作用^[16]。另外還有一種咪喹莫特(imiquimod)的藥物近年來被外用于治療淺表型的IH，療效較好。咪喹莫特乳膏是1997年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的第一個(gè)外用治療外生殖器疣的免疫調(diào)節(jié)藥物，采用咪喹莫特治療嬰幼兒血管瘤，最早由Martinez于2002年報(bào)道^[18]。據(jù)研究，咪喹莫特主要起到了誘導(dǎo)干擾素產(chǎn)生的作用.在體外實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)干擾素-2α可以通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的移行來抑制血管瘤瘤體的增生^[19]。盡管干擾素在治療糖皮質(zhì)激素治療無效的重癥IH時(shí)效果較好，但是由于其潛在的副作用不可預(yù)測(cè)，所以其只能列為IH治療的二線藥物。

3.抗腫瘤藥物的治療

  目前治療IH的抗腫瘤藥物主要有平陽(yáng)霉素和長(zhǎng)春新堿。長(zhǎng)春新堿主要藥物機(jī)理是抑制細(xì)胞核的有絲分裂，常用于各種惡性腫瘤的化療^[20]。目前有研究證實(shí)可用于治療糖皮質(zhì)激素治療無效或不能耐受糖皮質(zhì)激素的IH^[21]。 長(zhǎng)春新堿治療IH時(shí)劑量為每平方米體表面積0.05毫克～0.75毫克，間隔2～3周通過靜脈給藥一次，可連續(xù)給藥3～4次。長(zhǎng)春新堿的主要副作用在于其神經(jīng)毒性，部分患者可能出現(xiàn)深部腱反射減弱或消失，麻痹性腸梗阻和骨痛^[22]。需要警惕的是，嬰幼兒對(duì)長(zhǎng)春新堿神經(jīng)毒性耐受比成人好，因此嬰幼兒如發(fā)生神經(jīng)毒性，表現(xiàn)并不明顯。另外，比較少見的副作用有脫發(fā)和發(fā)熱、皮疹等。長(zhǎng)春新堿有局部組織刺激作用，藥液不能外漏，否則可引起局部壞死。鑒于以上的副作用，在為IH患兒使用長(zhǎng)春新堿時(shí)，有必要請(qǐng)兒童腫瘤科醫(yī)師會(huì)診，定期常規(guī)神經(jīng)系統(tǒng)檢查和全血檢測(cè)^[23] 。長(zhǎng)春新堿可以通過抑制細(xì)胞核有絲分裂來抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增生^[24]，主要通過阻止細(xì)胞分裂中期絲管蛋白聚合來實(shí)施，最后可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡^[25]。實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ惋@示，小劑量的長(zhǎng)春新堿可以抑制血管生成，暗示在IH的治療中長(zhǎng)春新堿可能參與了誘導(dǎo)IH的最終凋亡通路^[26]。第二種治療IH的抗腫瘤藥物是平陽(yáng)霉素。平陽(yáng)霉素是一種從放線菌培養(yǎng)液中分離得到的抗腫瘤藥物。主要藥理機(jī)制為抑制DNA結(jié)合使之破壞，另外它也能使DNA單鏈斷裂，可能因此破壞DNA模版，阻止DNA的復(fù)制。尤其在口服激素治療效果欠佳，并且IH已處于消退期的患者，可采用平陽(yáng)霉素瘤內(nèi)注射治療，總有效率可達(dá)90%。局部注射主要適用于較為局限的小范圍病變，其療效與口服激素治療相似，但可減輕口服激素帶來的全身不良反應(yīng)^[27]。平陽(yáng)霉素瘤內(nèi)注射適用于中、小型血管瘤的治療。平陽(yáng)霉素的質(zhì)量濃度為1～2 mg／mL，每次劑量不超過8 mg。一般直徑1.5 cm 以下的IH，1 次注射即可治愈；瘤體較大或多發(fā)病變者，一般注射3～5 次瘤體明顯縮小，并于注射后7～30 天內(nèi)有效^[28]。平陽(yáng)霉素的副作用可有發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)、皮膚反應(yīng)（色素沉著、角化增厚等）、脫發(fā)、肢端麻痛等。其引起化學(xué)和性肺炎或肺纖維變的機(jī)會(huì)較小，但用藥期間應(yīng)注意檢查肺部，如出現(xiàn)肺炎樣變應(yīng)停藥。

4.β受體阻滯劑的治療

  Léauté-Labrèze 等在治療患有梗阻性肥厚型心肌病的患兒時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)，普萘洛爾可以有效控制重癥IH的增殖，并促進(jìn)其消退^［29］。普萘洛爾是非選擇性β腎上腺素受體阻滯藥，口服普萘洛爾治療增生期IH安全有效，不良作用遠(yuǎn)低于糖皮質(zhì)激素，已成為部分醫(yī)師優(yōu)先選擇的藥物。不久的將來可能成為治療重癥IH的一線藥物^[30] 。有研究發(fā)現(xiàn)普萘洛爾可以下調(diào)血管生長(zhǎng)因子，減少金屬蛋白酶的表達(dá)并誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。但其治療IH的和具體作用機(jī)制，尚須進(jìn)一步研究^[31]。大多數(shù)醫(yī)師認(rèn)為，普萘洛爾在治療IH時(shí)可以參照以下治療方法：2～3mg/kg/d，均分為2～3次口服^[32]。一般在治療初期24小時(shí)內(nèi)最好住院監(jiān)測(cè)其生命體征，尤其是血壓、心率、呼吸及血糖等^[33]。療程可持續(xù)2～8個(gè)月不等。但最近的研究顯示，大多數(shù)IH患兒僅給予小劑量普萘洛爾1～1.5mg/kg/d已能較好控制IH的增生，但對(duì)于女性IH患兒，普萘洛爾劑量可能需要達(dá)到2mg/kg/d^[34]。另外，還有一種醋丁洛爾的藥物開始應(yīng)用于治療IH,由于樣本量較少，具體劑量和療程還有待觀察^[35]。除了口服藥物之外，0.5%馬來酸噻嗎心安眼藥水制成的凝膠也被直接外用于治療IH，并取得一定的療效^[36]。盡管β受體阻滯劑在患有心血管疾病的兒童中長(zhǎng)期廣泛使用后仍顯示出較好的安全性，但在許多患有IH的早產(chǎn)兒中長(zhǎng)期使用還需慎重。普萘洛爾潛在的副作用有支氣管痙攣(尤其是在患有氣道反應(yīng)性疾病的患者中),充血性心力衰竭、抑郁、惡心、嘔吐、腹部絞痛、睡眠障礙、心動(dòng)過緩、低血壓、低血糖等，在平時(shí)有低血壓或低血糖的人群中使用需要尤需謹(jǐn)慎。還有一些已經(jīng)過一段時(shí)間的糖皮質(zhì)激素治療的IH患兒可能會(huì)有殘余腎上腺抑制從而增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)^[37]。有研究發(fā)現(xiàn)，在IH的皮損血管中，血管壁上血管緊張素受體密度高于正常皮膚血管。而血管β受體阻滯劑可以抑制腎素的活性，而低腎素活性可以降低血管緊張素的水平。由此可以推斷，降低血管緊張素的水平可以抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生，并加速其凋亡。當(dāng)然，這個(gè)假設(shè)還需要進(jìn)一步研究證實(shí)^[38]。

總結(jié)

  IH是嬰幼兒最常見的腫瘤．隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步．IH的預(yù)后和治療效果將會(huì)進(jìn)一步提高。由于IH大部分出現(xiàn)在頭面部，考慮到發(fā)生在面部特別是影響美觀的IH對(duì)于患兒心理方面的影響，支持對(duì)這部分IH患兒實(shí)施積極治療。我們應(yīng)該相信，雖然藥物治療IH的療效是確切的，但是目前很少有針對(duì)IH藥物治療的前瞻性研究。因此這些治療需要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，治療后嚴(yán)密觀察，同時(shí)讓患者家屬了解疾病和藥物的特點(diǎn)。對(duì)于IH如果符合治療指征，應(yīng)在疾病演進(jìn)的早期請(qǐng)有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師?？漆t(yī)師會(huì)診，決定治療方案，而不要等病變發(fā)展到對(duì)患兒產(chǎn)生不利影響時(shí)再開始治療。

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