耐萬古霉素腸球菌感染防治專家委員會

　　腸球菌廣泛分布在自然界，常棲居人、動物的腸道和女性泌尿生殖系統(tǒng)，是人類的正常菌群之一。近年來，由于抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，使原本就對β內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類抗菌藥物具有內(nèi)在抗藥性的腸球菌耐藥性進一步擴大，逐漸形成了多重耐藥菌。在我國，耐萬古霉素腸球菌（VRE）感染的發(fā)生率呈逐年上升趨勢，VRE已成為醫(yī)院感染的重要病原菌之一，它的產(chǎn)生對臨床微生物學和流行病學提出了新的挑戰(zhàn)。

一、相關(guān)概念

１．腸球菌：腸球菌為革蘭陽性球菌，多數(shù)菌種為短鏈狀排列，一般無芽胞、無莢膜，最適生長溫度37℃，最適pH值4.7～7.6。在需氧革蘭陽性球菌中，腸球菌是僅次于葡萄球菌的重要院內(nèi)感染致病菌，可引起泌尿道感染、腹腔感染、盆腔炎和心內(nèi)膜炎，嚴重時可導致膿毒癥，病死率達21.0％ ～27.5％。在分離的腸球菌菌種分布中，糞腸球菌占絕大多數(shù)，其次為屎腸球菌。

２．天然耐藥：天然耐藥又稱固有性耐藥，指細菌對某種抗菌藥物具有天然的耐藥性，通常由染色體基因決定，并會子代相傳。腸球菌與其他臨床上重要的革蘭陽性菌相比，具有更強的天然耐藥性，存在對頭孢菌素類、部分氟喹諾酮類、氨基糖苷類等多種抗菌藥物天然耐藥。

３．獲得性耐藥：獲得性耐藥指細菌在接觸抗菌藥物后，改變代謝途徑，使其自身具有抵抗

抗菌藥物而不被殺滅的能力，可由質(zhì)粒將耐藥基因轉(zhuǎn)移到染色體，繼而代代相傳。腸球菌在大量廣譜抗菌藥物使用的前提下，出現(xiàn)了對β內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、四環(huán)素類、紅霉素、

氯霉素、利福平等藥物的獲得性耐藥，其耐藥機制各不相同。

４．耐萬古霉素腸球菌：腸球菌在使用糖肽類抗菌藥物（萬古霉素）治療過程中，其自身代謝和結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，使細菌對糖肽類（萬古霉素）抗菌藥物敏感性下降，甚至出現(xiàn)敏感性完全喪失，即為臨床的VRE感染。

５．細菌定植：各種微生物（細菌）在人體中不同部位定居和不斷生長、繁殖后代，但不產(chǎn)生臨床癥狀，并不引起機體致病。這種現(xiàn)象通常稱為“細菌定植”。定植的微生物必須依靠人體不斷供給營養(yǎng)物質(zhì)才能生長和繁殖，才能進而對人體產(chǎn)生影響（如導致感染）。

６．去污染：去污染是人為地將機體的正常菌群或已定植的細菌，部分或全部去除的一種防止感染措施，一般可分為全部去污染和選擇性去污染兩個類型。

（１）全部去污染：為了防止手術(shù)后感染，在術(shù)前常常先給患者施用各種強力的廣譜抗菌藥物，試圖在“絕對無菌”條件下進行手術(shù)，以保證手術(shù)成功。（２）選擇性去污染：選擇性去污染就是采用窄譜抗菌藥物，有針對性地去除某一類細菌。

二、耐萬古霉素腸球菌的耐藥機制

腸球菌在使用萬古霉素治療時，通過合成低親和力的粘肽前體，使細菌的粘肽鏈末端成分發(fā)生改變，改變了萬古霉素的作用位點，消除了與萬古霉素結(jié)合的靶位，導致VRE的產(chǎn)生。

VRE可分不同表型和基因型，不同分型決定了對萬古霉素和替考拉寧的不同耐藥性。VRE耐藥基因可以轉(zhuǎn)移給金黃色葡萄球菌等其他陽性菌。

三、耐萬古霉素腸球菌的流行現(xiàn)狀及傳播方式

在最新公布的2008年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測3207例腸球菌中，分離出VRE糞腸球菌６例（均為VanA型），屎腸球菌43例（37例VanA型，６例VanB型）。常見分離出VRE的部位包括尿、傷口、血、導管等。

VRE可通過患者之間傳播，也可通過醫(yī)護人員將耐藥菌傳給其他患者，污染的環(huán)境、醫(yī)療器械、各種用具均可傳播VRE。

四、VRE感染發(fā)生相關(guān)的危險因素

目前常見的VRE感染發(fā)生相關(guān)的危險因素包括：

１．嚴重疾病，長期?。桑茫詹》康幕颊?；

２．嚴重免疫抑制，如腫瘤患者；

３．外科胸腹腔大手術(shù)后的患者；

４．侵襲性操作，留置中心靜脈導管的患者。

五、實驗室檢查（略）

六、VRE感染的治療

本共識所推薦的治療方法和劑量完全建立在成人和肝腎功能正常的患者。

耐萬古霉素腸球菌可在腸道內(nèi)定植，嚴重的耐萬古霉素腸球菌（VRE）感染通常發(fā)生在抵抗力低下的患者，且常常有嚴重基礎(chǔ)疾病，其有效的抗菌藥物治療顯得尤為重要。通過檢測細菌對抗菌藥物（如氨芐西林、慶大霉素、萬古霉素、紅霉素、氯霉素、利福平、多西環(huán)素、米諾環(huán)素和喹諾酮類、利耐唑胺等）的敏感度，確定使用何種藥物治療。同時可使用抗菌機理不同的抗生聯(lián)合使用，增加藥物的敏感性。

　　對VRE感染的患者，總的抗菌藥物使用原則是：檢測細菌對所有可能獲得的抗菌藥物的敏感度，根據(jù)藥敏結(jié)果選擇敏感的抗菌藥物予以治療。對于不同部位感染VRE，綜合抗

菌藥物敏感性及抗菌藥物在該組織的聚集濃度，決定使用何種抗菌藥物。具體方案可參考如下。

（一）腹腔感染

對于腹腔感染的患者，其病情相對較重或者是在大手術(shù)（肝臟移植、腎臟移植）之后。及時有效地抗菌藥物治療，往往是決定患者預后的關(guān)鍵因素。因此，我們必須盡可能根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選用抗菌藥物。建議治療方案如下：

１．對萬古霉素和替考拉寧均耐藥（VanA基因型）：

（１）若菌株對青霉素類敏感：大劑量氨芐西林／他唑巴坦（8～12ｇ／ｄ，間隔4～6ｈ）（Ⅱ３）；（２）氨芐西林／舒巴坦3ｇ／次，間隔6ｈ＋鏈霉素（0.5～1）ｇ／次，間隔12ｈ，或慶大霉素（1～1.7）mg／（kg·d），每8小時1次（Ⅱ２）；（３）利耐唑胺600mg，１次／日或間隔12ｈ（Ⅱ１）。（４）替加環(huán)素（Tigecycline）首劑100mg，其后50mg，間隔12ｈ（Ⅱ２）。

２．對萬古霉素耐藥而對替考拉寧敏感或部分敏感（VanB基因型）：

（１）替考拉寧0.4ｇ／ｄ，給藥２次／ｄ（Ⅱ１）；

（２）聯(lián)合用藥：替考拉寧0.4ｇ／ｄ＋慶大霉素（１～1.7）mg／kg（Ⅱ２）；替考拉寧0.4ｇ／ｄ＋環(huán)丙沙星（或其他喹諾酮類抗菌藥物）每次（200～400）mg間隔12ｈ（Ⅱ２）；

（３）利耐唑胺每次600mg，１次／ｄ或間隔12ｈ（Ⅱ１）。

（４）替加環(huán)素，首劑100mg，其后50mg，間隔12h（Ⅱ２）

對于器官移植的患者，出現(xiàn)ＶＲＥ腹腔感染時，在使用抗ＶＲＥ抗菌藥物治療的同時，往往建議使用抗真菌藥物（氟康唑400mg／d）預防真菌（Ⅱ２）。

在使用抗菌藥物治療時，具體停藥時間尚無明確循證醫(yī)學報道，建議根據(jù)細菌學轉(zhuǎn)陰情況決定不同患者療程。

（二）泌尿系VRE感染

有研究表明，由于氨芐西林在尿道組織呈高濃度，因而對于VRE所致尿路感染可單獨用氨芐青霉素治療，亦可使用藥物聯(lián)合治療。

１．氨芐西林／他唑巴坦３ｇ／次，間隔６ｈ（Ⅱ１）。

２．氨芐西林／他唑巴坦３ｇ／次，間隔６ｈ＋慶大霉素（１～1.7）ｍｇ／ｋｇ（Ⅱ１）。

３．對替考拉寧敏感可考慮替考拉寧0.4ｇ／ｄ＋慶大霉素／環(huán)丙沙星（Ⅱ１）。

４．利耐唑胺600mg，１次／ｄ或間隔12ｈ（Ⅱ１）。

５．呋喃妥因100mg，間隔８ｈ，磷霉素（２～４）ｇ／ｄ，療程２～４周（Ⅱ１）（只用于泌尿系感染）。

在泌尿系抗感染治療中，應(yīng)根據(jù)具體感染部位而決定抗感染療程，建議根據(jù)細菌學（尿培養(yǎng)）結(jié)果決定治療時間。

（三）菌血癥和心內(nèi)膜炎

目前無可靠的有效治療，在國外推薦使用奎奴普丁、達福普丁或利耐唑胺治療，替考拉寧對部分（VanB）菌種有效。目前國內(nèi)推薦的治療總原則是根據(jù)藥敏結(jié)果選用敏感抗菌藥物、及時、足量、足療程。

１．替考拉寧400ｍｇ，間隔12ｈ，聯(lián)合慶大霉素（１～1.5）ｍｇ／ｋｇ間隔８ｈ，療程４～６周（Ⅱ２）。

在這個聯(lián)合治療方案中，慶大霉素起協(xié)同作用，因此應(yīng)將其控制在低血漿濃度，以防止所帶來的不良反應(yīng)（峰濃度不超過４μｇ／ｍｌ）（Ⅱ１）。

２．利耐唑胺600ｍｇ，間隔12ｈ，療程原則上小于４周（Ⅱ１）。

３．達托霉素６ｍｇ／（ｋｇ·ｄ）（Ⅱ２）。

４．奎奴普?。_福普丁7.5ｍｇ／ｋｇ，經(jīng)中心靜脈導管（Ⅱ２）。

５．新納西7.5ｍｇ／ｋｇ，間隔８ｈ，經(jīng)中心靜脈導管。

　　在留有深靜脈導管的患者，腸球菌往往容易在導管尖端定植，而出現(xiàn)導管相關(guān)性感染或?qū)Ч芟嚓P(guān)性膿毒癥。因此，對于此類患者在考慮抗菌藥物治療的同時，必須首先考慮盡早拔除導管，消除感染源（Ⅱ１）。雖有報道使用多西環(huán)素及氯霉素治療可取得一定的療效（有效率57％ ～61％），但往往因患者伴有其他多臟器功能的損傷，單一用藥治療效果欠

佳。建議盡量避免單一用藥，自療程初期即使用不同抗菌藥物聯(lián)合治療；如替考拉寧與慶大霉素聯(lián)用具有明顯的協(xié)同作用。

６．替考拉寧＋慶大霉素／環(huán)丙沙星（Ⅱ２）。

７．利耐唑胺600ｍｇ，１次／ｄ或間隔12ｈ（Ⅱ１）。

８．達托霉素６ｍｇ／（ｋｇ·ｄ）（Ⅱ２）。

９．奎奴普?。_福普丁7.5ｍｇ／ｋｇ，經(jīng)中心靜脈導管（Ⅱ２）

（四）醫(yī)院獲得性肺炎的治療

對于肺部感染的患者，痰培養(yǎng)見到VRE，是否予以抗感染治療，目前意見尚未統(tǒng)一。部分專家認為VRE在呼吸系統(tǒng)中僅僅為定植，而并非真正意義的感染。因此，在培養(yǎng)出這些細菌時，我們要綜合考慮細菌的致病力和宿主的免疫狀態(tài)。當患者的臨床癥狀體征不支持感染時，應(yīng)不考慮選用或立即停用不必要的廣譜抗菌藥物。如確切考慮VRE與致病有關(guān)，可考慮予以利耐唑胺（VanA型）和替考拉寧（VanB型）治療。

（五）VRE定植患者的干預

研究表明VRE對臨床最常見的影響就是腸道內(nèi)的VRE定植，這種定植不引起臨床癥狀，但可持續(xù)存在相當長的時期，并可成為VRE傳播給其他患者的儲菌庫。某些VRE定植的患者存在發(fā)生VRE感染的危險，包括血液病患者、腫瘤患者、ICU患者、實體器官（尤其是腹部器官）移植受體。

VRE的定植在VRE的感染和傳播的過程中發(fā)揮著非常重要的作用。因此我們建議：定期對醫(yī)護人員，尤其是重點工作部門（ICU、麻醉科、外科）工作人員進行VRE定植的篩查；

對于外科醫(yī)生如確定VRE定植，建議暫停其手術(shù)，避免手術(shù)污染；定期對醫(yī)院長期住院患者進行VRE定植的篩查；制定本院VRE定植動態(tài)監(jiān)測體系，觀察變化趨勢。

七、VRE感染報告、感染控制及預防對策

VRE定植于腸道通常不引起感染癥狀（腹瀉），但如果患者存在著高危因素，VRE可感染患者并引起臨床癥狀。因此，在醫(yī)療機構(gòu)中篩查VRE是必要的（Ⅱ２）。如確診為VRE感染，需立即啟動相關(guān)報告流程及措施。

（一）VRE感染的報告

及時電話報告院感部門，啟動院感緊急應(yīng)急程序，并及時上報醫(yī)院管理部門。

（二）VRE感染控制措施

１．將感染或帶定植菌的患者隔離于單間、隔離單位或?qū)⑼惢颊吒綦x于較大的病房；

２．告知工作人員和患者有關(guān)注意事項，減少工作人員與患者在病房內(nèi)的傳播，患者醫(yī)療護理物品專用；

３．工作人員接觸感染或定植患者后要加強洗手，嚴格按照標準六步洗手法進行認真洗手，配合速干手消毒劑消毒；

４．每天嚴格用含有效氯1000ｍｇ／Ｌ的消毒劑擦拭物體表面；

５．醫(yī)療護理患者時要穿隔離衣，戴一次性手套、帽子、口罩等防護措施；

６．VRE感染患者產(chǎn)生的醫(yī)療廢物應(yīng)裝入雙層黃色塑料袋有效封口，袋外加注特殊感染警示標示，與醫(yī)療廢物暫存處專職人員專項交接；

７．攜帶VRE的手術(shù)醫(yī)生不得進行手術(shù)，直至檢測轉(zhuǎn)為陰性。

（三）對于VRE感染的預防

醫(yī)院各相關(guān)部門必須制定一個檢測、預防、控制VRE感染和暴發(fā)流行的詳細計劃，計劃應(yīng)包括以下幾個方面：

１．合理掌握萬古霉素使用適應(yīng)證：在醫(yī)院內(nèi)應(yīng)用萬古霉素已確證是VRE產(chǎn)生和引起暴發(fā)流行的危險因素。因此，所有醫(yī)院包括從未使用過萬古霉素的醫(yī)院和其它醫(yī)療機構(gòu)，都應(yīng)制訂一個全面的抗菌藥物使用計劃。嚴格掌握萬古霉素和相關(guān)糖肽類抗菌藥物使用的適應(yīng)證（Ⅱ２）。

２．對每一位醫(yī)護人員進行VRE相關(guān)知識培訓：醫(yī)院應(yīng)有一個針對全體醫(yī)務(wù)人員（包括進修生、學生、實驗室人員，藥師等）的繼續(xù)教育計劃，內(nèi)容應(yīng)包含VRE感染流行的有關(guān)

概念、VRE感染對患者費用、療效的潛在影響。由于VRE感染的發(fā)現(xiàn)和控制都需要所有醫(yī)務(wù)人員高度警惕和高標準的操作方法，因此相應(yīng)的專業(yè)知識和培訓是必要的（Ⅱ２）。

３．提高臨床微生物室在檢測、報告和控制VRE感染中的作用：臨床微生物檢驗室是預防VRE感染在醫(yī)院流行的第一道防線，即時、準確地鑒定和測定腸球菌對萬古霉素耐藥的能力，對診斷VRE定植和感染、避免問題復雜化都有極其重要的作用（Ⅱ１）。因此，我們必須做好VRE實驗室檢測工作。

４．當VRE的定植或感染只發(fā)生在一個病房的某個患者時，要將VRE從醫(yī)院徹底根除是很容易實現(xiàn)的，但如果VRE感染已在一個病房發(fā)展成局部性流行或已擴散到了其它病房或社會時，要根除它就變得困難且費用又高。因此必須盡最大努力減少以至消除VRE在患者之間的傳播（Ⅰ）。

耐萬古霉素腸球菌已成為醫(yī)院感染的重要病原菌，該菌的傳播流行給醫(yī)院感染的控制和預防帶來極大困難。我國對萬古霉素的臨床應(yīng)用并非十分廣泛，但也出現(xiàn)了耐藥菌株。因此必須嚴格控制萬古霉素應(yīng)用的適應(yīng)證，以延緩耐藥性的產(chǎn)生，積極研究和開發(fā)新的抗VRE的藥物，應(yīng)對醫(yī)護人員等進行VRE感染流行的宣傳教育及采取感染控制措施。

實驗室也應(yīng)做到快速分離和鑒定VRE，特別是要建立準確、快速、容易推廣和普及的檢測方法，以阻止VRE感染的傳播和擴散，避免VRE感染引起嚴重的院內(nèi)感染和多重耐藥菌

株的產(chǎn)生。