作者：付錦華

來源：醫(yī)學(xué)界婦產(chǎn)科頻道

　　多次流產(chǎn)或無法懷孕的女性在胚胎試圖植入子宮時，身體的免疫系統(tǒng)會出來阻止，或者在之后的妊娠期切斷母體供給系統(tǒng)。當(dāng)TNF-alpha細(xì)胞因子比例過高時，它會阻止胎盤細(xì)胞分裂。TNF-alpha和干擾素一類的細(xì)胞因子同時會刺激血液凝集系統(tǒng)，這將導(dǎo)致切斷毛細(xì)血管對胚胎的營養(yǎng)和氧氣的供給。自然殺傷細(xì)胞或TNF-alpha細(xì)胞因子含量極高的不明原因無法生育、試管受精多次失敗或多次流產(chǎn)的女性，炎癥性免疫反應(yīng)是要對懷孕時的許多并發(fā)癥負(fù)責(zé)任的。例如，在子癇前期的母體，劇烈的炎癥反應(yīng)會損害胎盤及母體血管。導(dǎo)致隨之而來的血液無法流經(jīng)胚胎（減少正常水平的30%到50%），以致胎兒發(fā)育受阻或早產(chǎn)。在有限的血液和氧氣供給下，對有些嬰兒來說分娩過程會變得非常費力甚至?xí)?dǎo)致死產(chǎn)。對于大多數(shù)女性，一次好的懷孕檢測標(biāo)志著一次長而有壓力的旅途結(jié)束了，另一次艱辛的旅程開始了。每一次血液檢測或超聲掃描既受歡迎也讓人畏懼，超聲波屏幕的仔細(xì)檢查是非常受關(guān)注。只有當(dāng)胎兒安全的在母親身體里，這些女性才會慶祝，不再往壞的方面想。這就像在經(jīng)歷很多次失敗后又成功受孕一樣的感覺。

　　我希望會有那么神奇的一天我可以告訴我的患者，你和你的孩子會重見光明的，是有希望的，不過這樣還是太不現(xiàn)實，有點自鳴得意。我治療每個艱難受孕成功的患者所需的精力很大，要仔細(xì)觀察她們的潛在危險，還要采取措施防止這些危險，如果問題沒被及時發(fā)現(xiàn)或者治療，那么孩子會經(jīng)歷子宮內(nèi)生長受阻，流產(chǎn)，早產(chǎn)。我不想因為不足的跟蹤照看而導(dǎo)致我解決了一對夫婦的問題后，又有一個無辜的孩子也這樣。我經(jīng)常擔(dān)心自發(fā)免疫的懷孕女性下一步治療會有差錯，特別是之前有胎停史或試管受精失敗的患者。

　　在這九個月的時間里，我推薦給母親和她們的孩子一系列的超聲波和血液檢測。一些醫(yī)生不會在乎這些多余的檢測，因為他們認(rèn)為這些檢測不會有助于治療而且只要沒被公認(rèn)為出錯，那么這些檢測就是浪費錢。不幸的是，一些公認(rèn)的普遍的不用擔(dān)心的亞臨床懷孕問題在免疫混亂問題上有不同影響。

　　舉例說，偏頭痛，關(guān)節(jié)疼痛，皮膚變硬就是發(fā)炎的一些征兆，并且是警示。低的膜流體容量，絨毛膜下大量出血等，我會推薦我的病人接受IVIG治療，這是OB不太常見的選擇。

　　當(dāng)然，我不希望看到這種情況發(fā)生。這就是為什么我的免疫治療很早開始。而且在第一次流產(chǎn)之前，夫妻雙方必須開始家庭懷孕檢查，在很多免疫激活的女性，在月經(jīng)期結(jié)束后開始接受治療已經(jīng)太遲了。

　　對于2次以上中孕期妊娠失敗或子癇前期的患者的治療過程中，最近一年，共治療31例，其中1例失敗，成功30例?，F(xiàn)對治療中出現(xiàn)極度糾結(jié)的4例患者，進(jìn)行病情分析，此總結(jié)，對我自己治療此種患者過程中應(yīng)該注意的意外情況是一個警示，對各位姐妹也是個交代和借鑒：

　　病情介紹：

　　患者1 Weiwei：兩次，1.孕26停；2.孕30周子癇前期，死胎。其兩次妊娠，均在孕20周開始出現(xiàn)胎兒不生長或生長緩慢，羊水過少，并臍血流持續(xù)升高并血流缺失，胎兒停止發(fā)育，致不良妊娠結(jié)局。本次治療，孕前、后即開始，因其孕前ACA陽性，故進(jìn)行抗磷脂綜合征的治療。孕15周后，因為檢查ACA轉(zhuǎn)陰性，胎兒生長正常，且B超顯示胎兒大于孕周，臍血流及子宮動脈血流正常，故減藥或停止部分藥物治療。但孕20周后，胎兒突然出現(xiàn)生長緩慢，立即加用相應(yīng)藥物，維持胎兒生長，胎兒出現(xiàn)生長基本正常，但孕28周后，胎兒在原來基礎(chǔ)上又出現(xiàn)生長減慢，至孕30周時，胎兒28周大小，但胎兒的臍血流始終是正常的。表明：胎盤發(fā)揮了最大的作用。持續(xù)此治療至孕33周，出現(xiàn)子癇前期，立即剖宮產(chǎn)分娩一1300g新生兒，發(fā)育正常，胎肺成熟。住新生兒科3周出院，一切正常。剖宮產(chǎn)手術(shù)后見：胎盤為正常孕婦的三分之一大小。沒有進(jìn)行胎盤病理化驗。

　　對Weiwei治療的經(jīng)驗教訓(xùn)：只注重了ACA的問題，卻忽視了同種免疫的問題，但同種免疫的問題，卻是無法檢測的，TNF-alpha細(xì)胞因子比例過高，阻止了胎盤細(xì)胞的持續(xù)分裂，從而胎盤的繼續(xù)形成出現(xiàn)障礙，形成一個小胎盤；并且孕20周后，由于已經(jīng)減藥或停藥5周，原來的藥物作用盡失，TNF-alpha和干擾素一類的細(xì)胞因子也會刺激血液凝結(jié)系統(tǒng)。這會導(dǎo)致切斷胎盤毛細(xì)血管對胚胎的營養(yǎng)和氧氣的供給，使這個本來就很小胎盤的功能也開始下降，這對于胎兒生長來說更是雪上加霜。當(dāng)加用藥物和改變治療方案后，胎盤的作用恢復(fù)了，所以胎兒又正常生長了6-8周，而這個小的胎盤，卻無法供應(yīng)已經(jīng)長大的胎兒，生長所需要的營養(yǎng)，而使孕28周后，胎兒生長再次緩慢。

　　試想一下：假如中間不減藥，假如治療更充分，也許她會和其它女士一樣，使妊娠維持到孕34周以上，胎兒的體重大于2000g。其實薇的問題，還是有待于研究，如果像剛才我說的，整個孕期不停藥或不斷的加藥治療，即使在ACA轉(zhuǎn)陰后，對同種免疫進(jìn)行更充分的治療，會不會就出現(xiàn)過度治療呢？一切都是未知的。

　　但是單純的抗磷脂綜合征患者，比如患者“ 稞可”，她的β₂ -糖蛋白-1高達(dá)400ug/L多，ACA與狼瘡都極高，也就是用這個普通的方案，使連續(xù)兩次重度子癇前期的她，這次妊娠，經(jīng)治療到了孕38周，孩子5.6斤。而她分娩時，β₂-糖蛋白-1還100ug/L多，整個孕期，沒有任何糾結(jié)。誰知道呢？

　　患者2 LihongJ：病情和Wei相似，三次中孕期不良妊娠，包括一次子癇前期。LihongJ在整個孕期和Weiwei不同（Weiwei真的是太糾結(jié)了，她的情緒，曾經(jīng)讓我想放棄治療胎停這個專業(yè)），她對于自己的胎兒和妊娠的治療，極其自信，這種心態(tài)，也減少了TNF的產(chǎn)生。即使胎兒小于正常妊娠3周，她都不去糾結(jié)，認(rèn)真按照我的方案進(jìn)行，因為她的心態(tài)，也使我不去糾結(jié)，甚至忘記了她是中孕期出問題的孕婦。她是孕26周開始胎兒生長緩慢，改變方案后，胎兒生長恢復(fù)，致孕37周，分娩一2300g的正常新生兒。但她分娩后，胎盤做了病理報告：胎盤血栓形成和梗塞。也就是說：我們用了大量的肝素、丹參和阿司匹林，但還是沒有完全阻止了胎盤的血栓和梗塞。經(jīng)驗教訓(xùn)：放平心態(tài)，一切隨緣；但行好事，莫問前程；藥量不足，后患必至。

　　患者3 YouYou：三次中孕，三次早孕。包括一次子癇前期。對于YouYou，是我經(jīng)系統(tǒng)地治療“中孕期胎?！币詠恚谝粋€失敗者，由于她的失敗，我不再為自己治療“中孕胎?！焙汀叭迅摺钡母叱晒β识凑醋韵玻哪谴问?，使我真正懂得一個道理：我治療方案的高成功率，不是因為我的水平高，而是因為我治療的病人量不足，病情復(fù)雜程度沒有那么大而已。她前次（第6次）的失敗，是我給她治療的（孕26周，臍血流缺失，失敗。她來找我就診時，已經(jīng)孕13周）。而因為這次的失敗，群里的有些女士對我頗有微詞并退群，原因就是失敗了。其實，大家可能沒有感覺到，這次失敗，我這個主治醫(yī)生的失落感，并不亞于患者本人。我是反復(fù)問自己：哪里出了問題？哪里做的不夠，同樣的病情，同樣的方案，為什么她失敗了？就是因為這個，我放棄了產(chǎn)科手術(shù)，因為我不想在給產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)時，還在想著一個保胎患者失敗的原因，這也是對手術(shù)患者的不負(fù)責(zé)任。所以，我主動放棄了已經(jīng)30年的手術(shù)臺，專心地治療胎停和子癇前期。YouYou上次在濰坊引產(chǎn)后，大約1年，我主動聯(lián)系她，想知道近況。她重拾信心后，又按我的方案進(jìn)行備孕，我勸她去北、上、廣，她沒去；備孕成功后，我又勸她去上海，她還是沒去，直接來了濰坊。她見到我的第一句話就是：“主任，別怕，我們這次會好的，上次是意外”。本來她就是個美人胚子，而且，每次進(jìn)診室，都是笑瞇瞇的，顯得她更加美麗，即使有時結(jié)果不好，我都沒見過她沮喪的表情。因為她平時就是血小板減少癥，少于10萬，所以整個孕期不敢用肝素和阿司匹林。治療起來很棘手，有效的，便宜的藥不敢用，只能用安卓。這次孕28周時，胎兒開始生長緩慢，試圖用幾天肝素，又因為血小板下降而停止。孕33⁺⁴周時，剖宮產(chǎn)一2.8斤的寶寶。現(xiàn)在已經(jīng)滿月，體重2000g,一切正常，美女一個，非常可愛。想想對YouYou的治療，感覺就有一個治療點有點問題，就是孕16周的蛋白，晚打了4周（因為唐篩時為高危，等無創(chuàng)DNA報告單耽誤了時間）。

　　患者4 ShuminL：共六次，三次早孕，三次中孕。

　　對于ShuminL，每次想起來，我都感覺非常得愧疚，她每次來門診，因為當(dāng)時我沒有自己的門診，都是看產(chǎn)二科急診，所以人多，她就幫助一擁而上的女士排隊，幫我維持秩序（這種事情，我自己的同事都不會去做，甚至是最好的朋友）。她的理解、關(guān)心和善解人意，讓我很感動，她是個人品很高的人。她的抗體是很明顯，孕2個月來濰坊后，經(jīng)過治療，一切抗體轉(zhuǎn)陰，血流正常，胎兒大小正常。我也是感覺不要給予過度治療，14周就停了很多藥物。她17周時感覺胎兒動的少了，來門診聽了胎心，是正常的，孕18周時感覺胎兒沒長，她母親說她肚子小了，就又來門診聽胎心，結(jié)果沒有找到，立刻去B超，胎兒就停在當(dāng)天，當(dāng)時我是非常的疑惑，抗體轉(zhuǎn)陰了，停減藥幾周，就胎停？而且胎兒和正常一樣大小?？紤]是胎兒的問題，但無創(chuàng)和羊水都證實，胎兒是正常的。流產(chǎn)后，胎盤病理報告：胎盤血栓，炎癥和梗塞。還是同一個問題，藥量不足，不全。停藥過早，但是，抗體陰性了，是減藥的指證，為什么還是血栓，炎癥，梗塞？是自身抗體，掩蓋了同種免疫抗體的存在，還是TNF快速地傷害了胎盤，致使胎兒停止生長？ShuminL又步入了備孕過程，期待著這次的成功。

　　我感覺，我在給ShuminL，YouYou，Weiwei，LihongL 的治療過程中，從術(shù)后胎盤病理報告可見，凝血問題沒有完全糾正，但如果不減藥，就能基本解決；就是這個免疫排斥和胎盤細(xì)胞分裂問題沒有解決，這也可能對有些患者，HCG生長正常，胎兒胎染正常，而總是沒有胎心或有心后又胎停的原因的解釋。這也就是我為什么要讓抗體不太嚴(yán)重，而HLA陰性的人，盡量去做丈夫淋巴細(xì)胞免疫治療的原因。遭受過這種精神創(chuàng)傷的女性不會表現(xiàn)出明顯的自身免疫現(xiàn)象或者還處于自身免疫疾病發(fā)展的第一階段。

　　有證據(jù)表明亞臨床功能紊亂跟生育失敗之間有直接的聯(lián)系。對許多夫婦來說，他們悲痛的經(jīng)驗會被貼上“先天”來替代“未知”。 習(xí)慣性流產(chǎn)后母親有10%到15%的幾率產(chǎn)生新的抗體，這些抗體作用在嬰兒細(xì)胞中的脂肪分子中，最終導(dǎo)致再次流產(chǎn)。因此，在一些情況下，女性的生殖問題可能越來越嚴(yán)重。婦女在懷孕時缺少HLA-G響應(yīng)對生育是有很大風(fēng)險的，這可以被視為與淋巴抗體察覺試驗等同。如果她的阻礙抗體水平很低，那么婦女的誘導(dǎo)的不充分HLA-G標(biāo)記應(yīng)答使懷孕的風(fēng)險變大（免疫治療）。對于確認(rèn)攜帶有正常染色體胚胎的自發(fā)習(xí)慣性流產(chǎn)患者來說，LIT（男性血液白細(xì)胞的免疫）的作用使生育成功率從75%左右升高到接近100%。對那些有好幾種免疫問題的，以前的資料顯示，LIT與靜脈免疫球蛋白G聯(lián)合治療是最有效的。

　　2013、14年治療失敗的部分女士，這次又妊娠后來到濰坊，我還在從她們上次的失敗中汲取著教訓(xùn)，探索著更到位的方案，希望一切順利。疾病的復(fù)雜性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的認(rèn)知范圍，宇宙浩廣，真理深邃，我們所知不過淺表，我們所為不過模仿。但如果別出心裁，另辟蹊徑，那是誰也擋不住的。說不定真的能另有發(fā)現(xiàn)，另見天地呢。

　　付錦華：濰坊市人民醫(yī)院產(chǎn)科主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師。從事產(chǎn)科專業(yè)20余年，從事習(xí)慣性流產(chǎn)的治療10余年，對習(xí)慣性流產(chǎn)，子癇前期的預(yù)防治療，反復(fù)生化妊娠，妊娠合并腎炎，高血壓，等的治療有不懈的努力及經(jīng)驗。發(fā)表SCI論文3篇，科技獎4項。

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