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彌漫性間質(zhì)性肺疾病(diffuse interstitial lung disease，DILD)的診治多年來仍然是困擾臨床工作者的難題，大多數(shù)疾病的病因不明，臨床上缺乏特異性診斷和治療措施，多數(shù)患者預(yù)后不良。多年來許多肺病學(xué)家不斷研究，探索，力圖走出困境。隨著相關(guān)科研工作的進(jìn)展以及臨床經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，在DILD的診治方面已經(jīng)有所突破，本文就相關(guān)文獻(xiàn)作一簡要綜述，重點(diǎn)放在DILD的臨床診斷思路及程序，希望有助于臨床實(shí)踐。 定義 彌漫性間質(zhì)性肺疾病是一大類異質(zhì)性疾病，其臨床、影像學(xué)及肺功能表現(xiàn)相似，病理改變主要發(fā)生在肺泡間質(zhì)結(jié)構(gòu)，也可累及細(xì)支氣管和肺血管。 病因和分類 DILD的病因眾多，分類復(fù)雜，目前據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，病因超過150種，但僅約35%的病例能夠明確。最近，美國胸科協(xié)會(huì)(ATS)與歐洲呼吸協(xié)會(huì)(ERS)聯(lián)手對DILD的病因分類進(jìn)行了再次修正(表1)。DILD分為3大類。第一大類即特發(fā)性間質(zhì)性肺炎；第二大類涵蓋所有病因已知及與其他已知疾病明確相關(guān)的病癥，包括膠原病的肺部表現(xiàn)、藥物、有機(jī)與無機(jī)物質(zhì)(如外源性過敏性肺泡炎和塵肺)誘發(fā)及與遺傳性疾病相關(guān)的DILD；第三大類DILD具有明確的臨床與組織學(xué)特征，而病因未明。 診斷方法 建立明確的診斷是進(jìn)一步治療的基礎(chǔ)。文獻(xiàn)報(bào)道，將近50%的DILD患者需要經(jīng)肺組織學(xué)檢查來明確診斷。但是無論經(jīng)內(nèi)鏡或是開胸肺活檢都存在一定的創(chuàng)傷性，病人常常難以接受。臨床上開展困難。即使取得了肺組織活檢，由于病理學(xué)家認(rèn)識上的局限性，并不一定能得到明確的診斷。因此正確的診斷思路以及詳盡的病史，可靠的檢查資料對于DILD的診斷尤為重要。 病史 ——起病特點(diǎn)包括癥狀、體征出現(xiàn)的時(shí)間和疾病演變的情況。需要對影像學(xué)檢查資料進(jìn)行系統(tǒng)回顧性分析。對于癥狀急劇進(jìn)展伴雙肺浸潤的患者，應(yīng)當(dāng)考慮住院檢查以及經(jīng)驗(yàn)性治療。大多數(shù)DILD表現(xiàn)為緩慢起病，包括結(jié)節(jié)病、肺泡蛋白沉著癥以及一部分EAA和藥物相關(guān)肺疾病等。急性(病程短于4-6周)起病的DILD多由于感染、肺水腫(心源性與非心源性)、肺出血引起。EAA、藥物相關(guān)肺疾病、毒性物質(zhì)相關(guān)肺炎、AIP、COP也可急性起病。 ——年齡和性別 20-40歲之間，結(jié)節(jié)病、組織細(xì)胞增多癥X、LAM以及膠原病相關(guān)的DILD比較常見。IPF多發(fā)生在50歲以上人群。LAM僅見于女性，尤其是生育期婦女；膠原病相關(guān)的DILD也多見于女性。 ——既往史胸部放療是DILD的常見病因；免疫低下患者包括接受皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療或AIDS患者，感染，尤其卡氏肺孢子蟲感染是最常見的病因；反復(fù)發(fā)生自發(fā)性氣胸，提示LAM及組織細(xì)胞增多癥X；詳細(xì)的系統(tǒng)性疾病史常有助于確定DILD的病因。 ——用藥史藥物如呋喃妥因、金制劑、胺碘酮、甲氨喋呤、博萊霉素和三環(huán)類抗抑郁藥均可引發(fā)DILD。因此，病人既往和現(xiàn)在的用藥情況均應(yīng)詢問，記錄，包括劑量和療程等細(xì)節(jié)。 ——職業(yè)接觸史暴露于有機(jī)物質(zhì)可引發(fā)EAA(農(nóng)民肺、飼鴿者肺等)，暴露于無機(jī)物質(zhì)可引發(fā)塵肺。應(yīng)當(dāng)詳盡的了解職業(yè)接觸史包括工作活動(dòng)的細(xì)節(jié)和任何可能接觸到的無機(jī)粉塵的時(shí)間和環(huán)境，應(yīng)按照時(shí)間順序記載全部相關(guān)的工作活動(dòng)。 ——家族史 IPF、肺泡微石癥、神經(jīng)纖維瘤病可有家族史。 癥狀和體征 咳嗽和勞力性呼吸困難是最常見的癥狀，通常緩慢發(fā)生，但進(jìn)行性加重。大多數(shù)表現(xiàn)為干咳，咯血少見， LAM、AIP、EAA、藥物性肺炎、COP和肺嗜酸性粒細(xì)胞增多癥有時(shí)伴隨發(fā)熱和其他系統(tǒng)性癥狀。胸痛少見；由氣胸引發(fā)的急性胸膜性疼痛是組織細(xì)胞增多癥X和LAM的臨床表現(xiàn)之一。部分患者可無任何癥狀，僅是由于其他原因行胸部影像學(xué)檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)。 爆裂音(“Velcro”啰音)和杵狀指并非見于所有DILD。爆裂音的存在有助于IPF與結(jié)節(jié)病的鑒別，后者幾乎不會(huì)出現(xiàn)此種啰音。杵狀指見于2/3以上的DILD患者，但很少見于結(jié)節(jié)病。喘鳴的存在提示EAA或肺嗜酸性粒細(xì)胞增多癥。隨著DILD的進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓和慢性肺源性心臟病相關(guān)體征(水腫、肝大、頸靜脈怒張)。晚期病人嚴(yán)重低氧血癥可出現(xiàn)紫紺。 實(shí)驗(yàn)室檢查 影像學(xué)檢查 胸片檢查(CXR)簡單易行，DILD通常是在此檢查中被發(fā)現(xiàn)。應(yīng)該指出的是CXR的敏感性并非100%，研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)活檢證實(shí)的DILD患者10%以上CXR未見異常，在疾病的早期不易被發(fā)現(xiàn)。 DILD胸部X線表現(xiàn)，疾病早期可見磨玻璃樣陰影，更典型的表現(xiàn)是線(網(wǎng))狀、小結(jié)節(jié)樣、網(wǎng)織結(jié)節(jié)樣影及蜂窩狀改變，通常彌漫分布，伴有肺野的縮小。AIP、NSIP、DIP、COP、LIP、肺泡蛋白沉著癥、EAA和肺嗜酸性粒細(xì)胞增多癥病變呈肺泡分布。COP、慢性嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎、肺泡蛋白沉著癥以及結(jié)節(jié)病可以表現(xiàn)為長時(shí)間存在的肺泡浸潤影。 胸部計(jì)算機(jī)體層成像(CT)在顯示肺間質(zhì)異常方面較胸片更為確切，有助于DILD的早期診斷，評價(jià)肺實(shí)質(zhì)病變的性質(zhì)、程度、范圍、伴隨改變以及分期、預(yù)后和治療反應(yīng)的判斷。高分辨率CT(HRCT)通過薄層掃描(1-2mm)，減少了影像疊加造成的圖形模糊；并通過高空間頻率算法圖形重建，減少了圖像的光滑度，增加了空間分辨率，較常規(guī)CT更好顯示肺內(nèi)結(jié)構(gòu)，對病變的類型鑒別也非常有幫助。通常取仰臥位吸氣末掃描，俯臥位成像有助于墜積性肺不張與特發(fā)性肺纖維化早期改變的鑒別，呼氣相成像有助于顯示mosaic征及阻塞性肺疾病的評價(jià)。HRCT對于經(jīng)支氣管鏡透壁或開胸肺活檢及行支氣管肺泡灌洗時(shí)的定位也有幫助。但是應(yīng)當(dāng)注意的是無異常改變也不能除外DILD的診斷，國外報(bào)道5%的早期病例HRCT正常；它也不能代替病理。 肺功能檢查 肺功能檢查有助于DILD的診斷、預(yù)后判斷、病情變化以及治療反應(yīng)的監(jiān)測，在臨床工作中幾乎成為DILD的常規(guī)檢查項(xiàng)目。15%的病例以肺功能減退為首發(fā)臨床表現(xiàn)，其程度與肺實(shí)質(zhì)破壞的程度相關(guān)，通常表現(xiàn)為限制型通氣功能障礙，典型改變?yōu)榈谝幻牒舫隽?/span>(FEV1.0)和用力肺活量(FVC)成比例下降、一秒率(FEV1.0/FVC)正?；蛟黾樱坏?/span>EAA、結(jié)節(jié)病、組織細(xì)胞增多癥X、嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎和LAM也可出現(xiàn)阻塞性通氣功能障礙。大多數(shù)患者肺總量(TLC)減少，若合并肺氣腫FVC及反映肺容積的其他指標(biāo)也可正常。彌散功能(DLCO)減低，是DILD最重要的指標(biāo)之一。靜息或運(yùn)動(dòng)時(shí)P(A-a)DO2增大，伴中等度低碳酸血癥，中晚期出現(xiàn)低氧血癥，終末期可出現(xiàn)高碳酸血癥。肺功能檢查正常并不能作為排除DILD的依據(jù)。因?yàn)樵诩膊〉脑缙?，肺功能檢查可能檢查不出異常。運(yùn)動(dòng)肺功能試驗(yàn)?zāi)懿糠謴浹a(bǔ)常規(guī)肺功能檢查的不足。對于自述主觀上感覺氣短而胸部影像學(xué)和常規(guī)肺功能無異常發(fā)現(xiàn)的DILD患者，可通過運(yùn)動(dòng)肺功能試驗(yàn)測定運(yùn)動(dòng)前后P(A-a)DO2的變化來篩查DILD[4]。已證實(shí)6分鐘步行實(shí)驗(yàn)在病情監(jiān)測中有價(jià)值[3,8,9]。對于疑診EAA的患者，可考慮以可疑物質(zhì)進(jìn)行吸入激發(fā)試驗(yàn)。需要注意的是，由于可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，需要嚴(yán)格掌握指征，特別在不能保證病人安全的時(shí)候，不宜進(jìn)行。 支氣管肺泡灌洗 應(yīng)用于輔助診斷DILD已有25年以上的歷史，盡管不能完全代替肺活檢，但支氣管肺泡灌洗液的細(xì)胞學(xué)及免疫細(xì)胞化學(xué)分析在DILD的診斷中仍占有相當(dāng)重要的地位，特別是標(biāo)準(zhǔn)化操作指南的推出使得這項(xiàng)檢查在評價(jià)疾病活動(dòng)度和病變進(jìn)展、估測治療反應(yīng)和預(yù)后方面更具價(jià)值。在IPF患者BALF中中性粒細(xì)胞>10%，提示病變處于活動(dòng)期，應(yīng)施予激素治療；通常以淋巴細(xì)胞增多為主者對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)較好，預(yù)后也相應(yīng)較好；而以中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞增多為主者，糖皮質(zhì)激素的效果不如細(xì)胞毒性藥物，預(yù)后不良。結(jié)節(jié)病患者BALF中活化的T淋巴細(xì)胞>28%提示病變處于活動(dòng)期，需施予激素治療，如出現(xiàn)嗜中性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞增多，標(biāo)志疾病處于晚期纖維化階段，激素療效差。反復(fù)進(jìn)行支氣管肺泡灌洗在隨訪以及觀察治療反應(yīng)中的價(jià)值尚未肯定。 肺活檢 開胸肺活檢是診斷DILD最可靠的方法，可使90%-95%的病例得到確診?；顧z可根據(jù)HRCT來定位，須在病變以及正常的2個(gè)以上的部位取材。近年來經(jīng)胸腔鏡肺活檢尤其是電視輔助胸腔鏡肺活檢的開展，使外科肺活檢更便于進(jìn)行。其窺視范圍廣，損傷小，術(shù)后住院時(shí)間短，病人易于接受，是否進(jìn)行肺活檢需根據(jù)患者的身體狀況以及對診斷及治療的利弊進(jìn)行評估。 由于取材少以及氣胸合并癥發(fā)生率高，一般不采用經(jīng)皮肺穿刺活檢的方法。 診斷程序 DILD的診斷程序見圖7。首先是病史采集、體格檢查、胸部影像學(xué)檢查。根據(jù)需要行相關(guān)化驗(yàn)檢查，以利于鑒別診斷。接下來要進(jìn)行動(dòng)脈血?dú)夥治龊头喂δ軝z查，包括肺容量和CO彌散量，運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)以及6分鐘步行試驗(yàn)并非必需項(xiàng)目。如果可能，HRCT應(yīng)在進(jìn)行纖支鏡檢查前完成。在不能確診的情況下，適時(shí)考慮進(jìn)行肺組織活檢。 |
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