在研究大腦發(fā)育的分子生物學(xué)時，一個由Ludwig Stockholm所長Thomas Perlmann領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，發(fā)育機制的損壞是如何改變帕金森疾病中最受影響的神經(jīng)細(xì)胞的。他們也解釋了，多大的損壞可以在這些神經(jīng)內(nèi)源的，管家的過程中，引起致死性的功能障礙。他們的研究結(jié)果發(fā)表在了最近一期的Nature Neuroscience雜志上。這項工作用了近4年的時間來完成，包括了一項精致地靶向操控老鼠基因，來建立一個獨特的疾病模型。

　　"我們的模型，從很多重要的方面，模擬了帕金森在人類的表現(xiàn)，解釋了在這種破壞性的疾病中，神經(jīng)衰退的關(guān)鍵機制。" Perlmann說。

　　帕金森（PD）是一種不可治愈的神經(jīng)性疾病，患者的典型癥狀是開始于單純的震顫，之后進(jìn)展到逐漸對運動功能控制的喪失和認(rèn)知功能障礙，最后，發(fā)展到癡呆和死亡。這些癥狀是由逐漸耗盡的多巴胺（DA）神經(jīng)元引起的，這些神經(jīng)元對神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺反應(yīng)，主要集中在中腦。它們主要控制自主運動和調(diào)節(jié)情緒。

　　但是，在帕金森病中，引起這些神經(jīng)元的全軍覆沒的原因，現(xiàn)在仍然是個謎?；颊叩亩喟桶飞窠?jīng)元常常含有奇怪的蛋白團(tuán)塊，名為Lewy小體。但是，目前并不清楚，是否是這些團(tuán)塊引起了神經(jīng)元的死亡，或者是這些神經(jīng)元自身試圖處理一個嚴(yán)重的功能障礙，通過分解和重新利用錯誤折疊的和有功能故障的蛋白質(zhì)。

　　Perlmann和他的同事們研究了Lmx1a 和Lmx1b，一對緊密相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子--控制基因表達(dá)的蛋白質(zhì)--涉及到多巴胺神經(jīng)元的發(fā)育。這兩個對發(fā)育至關(guān)重要的轉(zhuǎn)錄因子甚至在神經(jīng)元成熟后仍然存在。為了研究清楚它們在成熟神經(jīng)元中的作用，研究人員們精心設(shè)計了一種老鼠模型，可以僅在多巴胺神經(jīng)元敲除Lmx1a/b基因，而且在他們選定的時間。

　　"當(dāng)我們觀察Lmx1a/b基因缺失的多巴胺神經(jīng)元時，在成年老鼠中的很多神經(jīng)元顯現(xiàn)出了與帕金森不同時期的，相同的異常。" Perlmann說。"從這些神經(jīng)元伸展出到其它神經(jīng)元的神經(jīng)纖維都退化了，就像是神經(jīng)末梢，這些是在神經(jīng)死亡前很早就會發(fā)生的現(xiàn)象。"進(jìn)一步，這些基因敲除老鼠在行為學(xué)測試中，還表現(xiàn)出了很差的記憶力和行動控制力，兩者都是帕金森的癥狀。

　　研究人員們發(fā)現(xiàn)，帕金森患者的中腦多巴胺神經(jīng)元與非帕金森者相比，表達(dá)低水平的Lmx1b蛋白水平。所以研究人員們深入研究Lmx1a和b是如何影響神經(jīng)元的。他們發(fā)現(xiàn)，尤其是Lmx1b，控制了許多基因的表達(dá)，這些基因?qū)θ苊阁w自噬過程十分重要。通過溶酶體自噬，細(xì)胞可以分解非正常折疊的蛋白分子，使這些分子不會對細(xì)胞有毒性作用。而這個過程，在帕金森是被損壞了的。

　　對年輕的老鼠給予一種促進(jìn)自噬的化合物，可以逆轉(zhuǎn)由Lmx1b缺失引起的神經(jīng)衰退。總而言之，這項研究提示，Lmx1b的表達(dá)缺失很可能與帕金森的發(fā)病相關(guān)，它通過損害自噬從而引起了多巴胺神經(jīng)元的功能下降，這逐漸削弱和殺死了多巴胺神經(jīng)元。

　　Perlmann和他的同事們現(xiàn)在正利用這種獨特的老鼠模型，來研究Lmx1b對自噬調(diào)節(jié)作用的詳細(xì)情況。他們也在進(jìn)一步研究在帕金森阻止Lmx1b缺失的方法，看這些方法是否對治療這種疾病由好處。自噬過程也與癌癥相關(guān)。