在過去的 20 年里，國內(nèi)外學(xué)者對(duì)于妊娠合并甲狀腺疾病關(guān)注日益增多，涌現(xiàn)出許多高質(zhì)量的相關(guān)臨床研究，對(duì)現(xiàn)行的指南修訂起到很大的推動(dòng)作用。

學(xué)界將更多的關(guān)注投向各個(gè)孕期甲狀腺功能正常值的界定，左旋甲狀腺素 (levo-thyroxine，L-T4) 治療孕婦甲狀腺功能減退（甲減）的益處，碘缺乏對(duì)母體及 f 代產(chǎn)生的影響，產(chǎn)后甲狀腺炎和永久性甲減之間的關(guān)系等方面。并認(rèn)識(shí)到，亞臨床甲減及甲狀腺自身免疫狀態(tài)可導(dǎo)致早產(chǎn)率升高，甲狀腺功能正常的單純性甲狀腺自身抗體陽性可導(dǎo)致流產(chǎn)率翻倍上升。

一、妊娠期特異性甲狀腺相關(guān)指標(biāo)參考范圍的建立

妊娠期甲狀腺相關(guān)指標(biāo)正常范圍應(yīng)與非妊娠人群不同。201 1 年美國甲狀腺學(xué)會(huì)提出，孕早、中、晚期 TSH 正常范圍分別為 0.1-2.5mIU/L、0.2-3.0 mIU/L 和 0.3-3.0 mIU/L。若仍參考非妊娠人群正常范圍，則容易遺漏一部分 TSH 輕度升高的亞臨床甲減孕婦。

美國臨床生化研究院提出，妊娠期甲狀腺各項(xiàng)指標(biāo)的參考范圍應(yīng)基于以下人群得出：（1）妊娠婦女樣本量至少 120 例；（2）需排除甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）及甲狀腺球蛋門抗體（TgAb）陽性者；（3）排除有甲狀腺疾病既往史和家族史者；（4）排除甲狀腺腫；（5）排除服用可影響甲狀腺功能的藥物（除外雌激素）可以選擇所測指標(biāo)范圍的 95% CI，即第 2.5 個(gè)百分位數(shù)為下限，第 97.5 個(gè)百分位數(shù)為上限作為參考范圍，并根據(jù)臨床需要，建立不同妊娠期的參考范圍。

各國學(xué)者對(duì)妊娠期 TSH 正常范圍的界定有不同的調(diào)查結(jié)果（表 1）。

以上數(shù)據(jù)都與 2012 年中國妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南（以下簡稱指南）不盡相同。該指南參照的是美國甲狀腺學(xué)會(huì)提供的數(shù)據(jù)，我國仍有待進(jìn)行大型多中心臨床研究以確定不同碘營養(yǎng)地區(qū)妊娠特異性 TSH 參考范圍。

二、妊娠期甲亢對(duì)妊娠造成的影響

妊娠甲亢本身和不恰當(dāng)?shù)闹委熯^程都會(huì)對(duì)母體和胎兒雙方造成負(fù)面影響，若孕期甲亢控制不佳，可導(dǎo)致早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、低出生體重、先兆子癇、充血性心衰和胎死宮內(nèi)。但若治療過度，可致胎兒甲減。

由于促甲狀腺激素受體抗體（thyrotropin receptor antibody，TRAb）可以通過胎盤，且孕 22-26 周高滴度的 TRAb 是胎兒及新生兒甲亢的危險(xiǎn)因素，因此對(duì)現(xiàn)患 Graves 病，或孕前因 Craves 病接受同位素碘治療的孕婦，應(yīng)在孕 22 周前檢測甲狀腺白身抗體。

若 TRAb 超過正常值上限 3 倍，則胎兒甲亢發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，可表現(xiàn)為宮內(nèi)發(fā)育遲緩，胎兒心動(dòng)過速，胎兒甲狀腺腫大，骨齡加速，羊水過多，早產(chǎn)和胎死官內(nèi)。當(dāng) TT4 高于妊娠特異性參考范圍上限 1.5 倍，TSH

三、妊娠期甲減對(duì)后代發(fā)育的影響

國外文獻(xiàn)報(bào)道臨床妊娠期甲減的發(fā)病率為 0.3%-0.5%，診斷依靠實(shí)驗(yàn)室檢查獲得，即使無臨床表現(xiàn)，TSH 介于 2.5-10．O mIU/L(妊娠早期)，或 3.0-10.0 mIU/L（妊娠中晚期）之間且 FT4 水平降低，或無論 FT4 水平，只要 TSH> 10．O mIU/L，即可診斷妊娠期甲減。

甲減孕婦更易罹患流產(chǎn)，貧血，妊高癥，胎盤早剝，產(chǎn)后出血等產(chǎn)科合并癥。未經(jīng)治療的妊娠甲減可導(dǎo)致胎兒早產(chǎn)、低出生體重、新生兒呼吸窘迫綜合癥的發(fā)生率上升，胚胎死亡和圍生期死亡風(fēng)險(xiǎn)亦增加。

在人體中，甲狀腺激素對(duì)于胎兒的大腦發(fā)育是至關(guān)重要的,1999 年美國的一項(xiàng)研究表明，未經(jīng)治療的妊娠甲減孕婦子代的 IQ 分值低于正常孕婦子代的平均值。妊娠早期 FT4 下降可導(dǎo)致嬰兒 10 月齡時(shí)發(fā)育指數(shù)偏低，若低 FT4 血癥持續(xù)到妊娠 24 周以后，可使后代的行為認(rèn)知能力評(píng)分降低 8-10 分。如果 FT4 水平在孕后期白行恢復(fù)正常，那么后代的發(fā)育將不受影響。

四、越來越受到重視的妊娠亞臨床甲減

為數(shù)不多的干預(yù)性試驗(yàn)證明，應(yīng)用 L-T4 治療能夠緩解亞臨床甲減孕鼠后代空間學(xué)習(xí)和記憶能力的損壞，且妊娠早期是 L-T4 干預(yù)的最佳時(shí)間。最近的英國妊娠婦女亞臨床甲減篩查和干預(yù)研究 (controlled antenatal thyroid screening study，CATS) 表明，亞臨床甲減在平均孕 12 周 +3 d 時(shí)進(jìn)行劑量為 150ug/d 的 L-T4 干預(yù)，她們的后代在 3 歲時(shí)的智商與未干預(yù)組無明顯差別，這樣的陰性結(jié)果可能與干預(yù)時(shí)間偏晚相關(guān)。

國內(nèi)外相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，妊娠期亞臨床甲減患病率均較高。印度學(xué)者調(diào)查了 1 000 名無甲狀腺疾病的孕婦，發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減患病率為 13.5%（以 TSH>4.5 mIU/L 為切點(diǎn)）。我國沈陽地區(qū) 4 800 名妊娠前半期孕婦調(diào)查顯示，以該課題組制定的妊娠特異性甲狀腺功能參考范圍為標(biāo)準(zhǔn)，亞臨床甲減的患病率為 5.4%；均高于文獻(xiàn)報(bào)道亞臨床甲減患病率。

亞臨床甲減的診斷同樣依靠實(shí)驗(yàn)室檢查得出，血清 TSH 超過妊娠特異參考值的上限，血清 FT4 在正常范圍之內(nèi)可診斷。現(xiàn)行指南推薦，對(duì)妊娠期亞臨床甲減伴 TOPAb 陽性的孕婦進(jìn)行 L-T4 治療，可減少不良妊娠結(jié)局。但對(duì) TPOAb 陰性的亞臨床甲減孕婦，因循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足，既不反對(duì)，也不推薦 L-T4 治療我國學(xué)者在使用 L-T4 對(duì) TPOAb 陰性的亞臨床甲減孕婦進(jìn)行治療后發(fā)現(xiàn)，可維持其妊娠全程的 TSH 正常水平。

應(yīng)用 Bayley 嬰幼兒發(fā)育測量表對(duì)其 14- 30 月齡后代進(jìn)行的智力和運(yùn)動(dòng)評(píng)估表明，經(jīng) L-T4 治療孕婦后代的智力發(fā)育指數(shù)和運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)均高于未經(jīng)治療的亞臨床甲減并 TPOAb 陰性孕婦子代，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因 L-T4 不良反應(yīng)較少，作者認(rèn)為經(jīng)充分告知病情并經(jīng)患者同意后，可對(duì) TPOAb 陰性的亞臨床甲減孕婦進(jìn)行替代治療，以獲得潛在的益處。

五、低 T4 血癥對(duì)妊娠的影響

低 T4 血癥在妊娠婦女中十分常見，其定義為血清 TSH 水平正常，F(xiàn)T4 水平低于參考值范圍的第 5 或第 10 個(gè)百分位點(diǎn)，此時(shí)孕婦只能提供足夠的甲狀腺激素維持自身代謝，而不能提供充足的甲狀腺激素保證胎兒正常發(fā)育。指南發(fā)表了我國學(xué)者提出的不同試劑各孕期的 FT4 的第 10 百分位切點(diǎn)值，常用的羅氏試劑各孕期丌。參考值為 14. 07、10. 54 和 9.99 pmol/L，而拜耳試劑的參考值為 12. 70、11. 70 和 10. 30 pmol/L。據(jù)此，可在臨床工作中更多地發(fā)現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能異常。

循證醫(yī)學(xué)依據(jù)表明，低 T4 血癥同甲減及亞臨床甲減一樣，會(huì)影響后代的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，同亞臨床甲減一樣，指南認(rèn)為目前缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，不推薦常規(guī) L-T4 治療，需要更多的大型隨機(jī)對(duì)照臨床研究來明確 L-T4 治療是否明確獲益。

六、單純甲狀腺自身抗體陽性

習(xí)慣性流產(chǎn)發(fā)生于 1%-2% 的夫妻，造成習(xí)慣性流產(chǎn)的因素多種多樣，包括染色體異常、盆腔解剖異常、抗心磷脂抗體陽性、內(nèi)分泌疾?。ㄈ缥纯刂频奶悄虿　⒏叽呷樗匮Y及甲狀腺疾?。┑?。甲狀腺功能正常的甲狀腺自身免疫狀態(tài)患者，其自然流產(chǎn)率為正常人群的 2-5 倍。

在我國，適碘地區(qū)育齡婦女 TPOAb 與 TgAb 的陽性率分別為 9.8% 和 9.0%，妊娠早期約有 10%- 20% 的孕婦單純 TPOAb 或 TgAb 陽性而甲狀腺功能正常。

妊娠早期 TPOAb 滴度升高與兒童外顯問題、注意力不集中和多動(dòng)癥相關(guān)，但未見明顯語言和非語言認(rèn)知能力損害。一項(xiàng)包括 1529 名妊娠婦女的臨床回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，妊娠晚期母體 TPOAb 滴度升高的后代中，聽力缺陷的發(fā)病率明顯升高。

妊娠期單純性 TPOAb 陽性已經(jīng)明確可以增加流產(chǎn)、早產(chǎn)等妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，且影響后代智力、語言、聽力、運(yùn)動(dòng)等多方面發(fā)育，但由于缺乏干預(yù)治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，目前指南不推薦也不反對(duì)給予干預(yù)治療。

七、碘營養(yǎng)狀態(tài)對(duì)妊娠期甲狀腺疾病的影響

碘是合成甲狀腺激素的重要原料，對(duì)胎兒腦組織神經(jīng)元遷移和髓鞘形成都至關(guān)重要。孕婦及乳母需要每天攝入 250 ug 碘來保證胎兒發(fā)育和嬰兒的喂養(yǎng)。嚴(yán)重的碘缺乏會(huì)不僅導(dǎo)致母體和胎兒甲狀腺腫、流產(chǎn)率增加、死產(chǎn)及新生兒死亡率增加，更可造成后代不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)損害，如呆小癥。

指南指出，即使妊娠期輕中度碘缺乏亦有可能導(dǎo)致后代的認(rèn)知功能損害，兒童注意力不集中及多動(dòng)癥發(fā)病率增加。已有研究顯示，輕中度碘缺乏地區(qū)母親在妊娠早期補(bǔ)碘可以改善后代的神經(jīng)發(fā)育。在碘充足地區(qū)，妊娠甲減亦會(huì)影響后代的 IQ，降低其學(xué)習(xí)能力。

甲狀腺疾病在妊娠期十分常見。在所有妊娠期甲狀腺疾病中，甲減和亞臨床甲狀腺功能異常（包括亞臨床甲減、單純甲狀腺自身抗體陽性和低 T4 血癥）均可增加不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，并且影響后代的身體發(fā)育和智力發(fā)育、妊娠早期碘營養(yǎng)充足對(duì)后代智力發(fā)育亦非常重要，保證孕婦充足的碘攝人是一個(gè)全球性的公眾健康問題。選擇妊娠期特異性參考范圍診斷妊娠期甲狀腺疾病有利于避免漏診 TSH 輕度升高和 FT4 輕度降低的亞臨床甲狀腺功能異常孕婦。

對(duì)妊娠期甲減、亞臨床甲減及亞臨床甲減伴 TOPAb 陽性的孕婦進(jìn)行及時(shí)的 L-T4 治療，可減少不良妊娠結(jié)局，并逆轉(zhuǎn)子代的智力受損。對(duì)于單純性低 T4 血癥和單純性 TPOAb 陽性孕婦接受 L-T4 治療是否明確受益，尚需更多大規(guī)模干預(yù)性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，雖然現(xiàn)行指南不推薦也不反對(duì) L-T4 干預(yù)治療，但作者認(rèn)為，L-T4 不良反應(yīng)較少，治療依從性佳，若經(jīng)過患者知情同意，干預(yù)治療可能獲得潛在的臨床益處。

本文節(jié)選自《中華內(nèi)分泌代謝雜志》2014 年第 30 卷第 12 期 P1135-1138。