近年來隨著生活水平的提高和生活方式的改變，歷史上的富貴病痛風的發(fā)病率越來越高，在我國其發(fā)病率從1998年的0.33%上升到2003年的1.34%，已經(jīng)成為風濕科門診的常見病。

與此同時，近些年醫(yī)學(xué)界對痛風進行了大量的研究，在痛風的治療策略、新藥的研發(fā)及傳統(tǒng)藥物的用法等很多方面都取得了很大進展。

各個國家先后發(fā)布了痛風的診治指南，包括2010年中國指南、2011年EULAR指南、2012年ACR指南等。下面通過對各國痛風指南比較的角度，來再次理解痛風的診治。

由于發(fā)布時間不同，研究背景不同，各個國家的痛風指南有相同的方，也4有不同的地方?？偟膩碚f，對于痛風的治療策略是一致的，都從單純的鎮(zhèn)痛治療，轉(zhuǎn)變?yōu)榧膊〉木C合管理，均強調(diào)了非藥物治療的重要作用。非藥物治療包括飲食指導(dǎo)，戒煙，減肥，治療合并癥等情況。ACR指南還特別強調(diào)患者教育還應(yīng)包括痛風急性發(fā)作的識別及自我用藥，更有利于盡早控制癥狀。

一．急性期的藥物治療

痛風急性發(fā)作期需要用抗炎鎮(zhèn)痛藥物治療，且應(yīng)及早足量應(yīng)用，在這一觀點上，各國指南的觀點是一致的，而在選擇藥物上有所不同。我國指南推薦一線用藥為秋水仙堿、NSAIDS類藥物，不包括糖皮質(zhì)激素。ACR和EULAR指南推薦一線藥物為秋水仙堿、NSAIDS類藥物及糖皮質(zhì)激素，且認為三者沒有優(yōu)先推薦，臨床上應(yīng)根據(jù)患者的喜好、禁忌情況及先前的治療反應(yīng)等方面進行選擇。最近的一項系統(tǒng)回顧研究發(fā)現(xiàn)NSAIDS類藥物包括COX-2抑制劑，糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿治療急性痛風均有效，除此之外發(fā)現(xiàn)ACTH、白介素1受體拮抗劑卡納單抗也有效，該系統(tǒng)回顧共納入了30項RCT研究。

秋水仙堿是治療急性痛風發(fā)作的傳統(tǒng)藥物，但其用法有較大變革。2010年我國指南發(fā)布時，仍推薦傳統(tǒng)大劑量用法。但2011年的EULAR指南和2012年的ACR指南均推薦小劑量用法（負荷量1.2mg,1h后0.6mg,12h后給予預(yù)防用劑量0.6mg Qd/bid，直到緩解）。這一轉(zhuǎn)變主要源于2010年發(fā)表的AGREE研究，研究者首先進行藥代動力學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)大劑量組和小劑量組的藥物峰濃度相似，進而又進行了臨床隨機對照雙盲研究，研究顯示，大劑量組和小劑量組療效相當，但小劑量組的腹瀉等副作用顯著減少，因此目前主張應(yīng)用小劑量秋水仙堿，而大劑量用法應(yīng)該廢棄。

ACR指南首次規(guī)定了無法口服藥物患者的急性期治療推薦意見，包括關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射激素，靜點激素，及ACTH皮下注射。這一規(guī)定有助于指導(dǎo)我們處理住院無法進食的患者，其中ACTH國內(nèi)用于急性痛風治療比較少，但近期有系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)其治療急性痛風安全有效，該系統(tǒng)回顧共納入5項研究，共266例急性痛風患者，治療有效率77.9-100%,只有少數(shù)發(fā)生輕微副作用包括高血糖、低血鉀、水腫等，對于合并多種臨床問題，無法口服藥物治療的患者可以是一種治療選擇。

ACR指南首次提出對于急性痛風發(fā)作應(yīng)采用分層治療的原則，首先對患者進行病情評估，指標包括受累關(guān)節(jié)數(shù)目和疼痛VAS評分。VAS評分：≤4:輕度；5-6分：中度；≥7：重度。受累關(guān)節(jié)數(shù)目：1個或少數(shù)幾個小關(guān)節(jié)；1個或2個大關(guān)節(jié)；多關(guān)節(jié)受累（3個及以上大關(guān)節(jié)，或4個及以上關(guān)節(jié)且大于1個關(guān)節(jié)區(qū)）。對于疼痛VAS評分大于等于7分，尤其多關(guān)節(jié)受累者，推薦起始治療為聯(lián)合治療，否則可給予起始單藥治療。關(guān)于聯(lián)合治療的方案：1）秋水仙堿+NSAIDS；2）口服激素+秋水仙堿；3）關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射激素+口服激素/ 秋水仙堿/NSAIDS。不推薦NSAIDS聯(lián)合激素。聯(lián)合治療的劑量：兩藥均足量或一種藥物足量，另一種藥物預(yù)防量。

對于急性痛風首次治療效果不佳者，ACR指南認為用藥后24h內(nèi)疼痛評分改善小于20%，24h后疼痛評分改善小于50%。首先可以換一種一線藥物治療，或加一種一線藥物聯(lián)合治療。對于仍無效的患者，ACR指南提到可考慮白介素1受體拮抗劑。

關(guān)于白介素1受體拮抗劑，目前國外上市的有3種：1) Anakinra阿那白滯素：人IL-1R 非糖基化重組體，F(xiàn)DA批準用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎；2）Rilonacept 利納西普：可溶性IL-1受體融合蛋白，每周皮下注射；3）Canakinumab 卡納單抗：人源化IL-1β單抗，皮下注射單劑量，療效可維持幾個月。利納西普和卡納單抗被批準用于治療遺傳性自身炎癥反應(yīng)綜合癥。

目前白介素-1受體拮抗劑無治療痛風的適應(yīng)癥，但痛風的炎癥機制研究顯示白介素1在痛風炎癥中起重要作用，因此近幾年不斷有白介素1受體拮抗劑治療痛風的研究。

2007年，人們應(yīng)用阿那白滯素治療10例常規(guī)治療無效的急性痛風患者，結(jié)果顯示100%有效。2011年，卡納單抗的多劑量對照研究：143例患者分別應(yīng)用10mg/25mg/50mg/90mg/150mg卡納單抗，57例患者應(yīng)用曲安奈得40mg，結(jié)果顯示150mg卡納單抗組可快速持久緩解，且復(fù)發(fā)率低。隨后2012年再次發(fā)表了更大樣本的RCT研究：230例150mg卡納單抗，226例曲安奈得40mg，結(jié)果顯示：卡納單抗組疼痛評分、復(fù)發(fā)情況均顯著優(yōu)于對照組。但利納西普在急性痛風治療的研究結(jié)果卻是陰性的，RCT研究顯示其療效不如吲哚美辛。

總之，目前的研究結(jié)果顯示，阿納白滯素治療難治性痛風有效，但缺乏RCT研究；卡納單抗治療急性痛風療效優(yōu)于曲安奈得；利納西普治療急性痛風療效差于吲哚美辛。

除了用于急性痛風治療，還有IL-1用于預(yù)防治療的研究，包括卡納單抗和利納西普的研究結(jié)果均是有效的。此外，2009年有報道利納西普治療慢性活動性痛風有效，納入10例慢性痛風患者，治療6周后，70%的患者緩解50%， 60%的患者緩解75%。

綜上所述，整體講，白介素1受體拮抗劑對于治療急性痛風、特別是傳統(tǒng)治療效果差或存在禁忌癥者安全有效，治療慢性痛風、及用于預(yù)防干預(yù)同樣有效。因此，2012年ACR指南中提到了白介素1拮抗劑的應(yīng)用，未來可能是難治性痛風患者的福音，但仍需更大樣本的RCT研究進一步觀察。價格昂貴也是限制其使用的重要方面

二、降尿酸藥物治療

各國指南對于何時應(yīng)用降尿酸藥物治療的規(guī)定略有不同。中國指南認為出現(xiàn)以下情況應(yīng)給予降尿酸藥物治療：急性痛風復(fù)發(fā)、多關(guān)節(jié)受累、痛風石、慢性痛風石性關(guān)節(jié)炎、尿酸性腎結(jié)石。EULAR指南規(guī)定用藥指證：大于1次/年、痛風石、放射學(xué)改變、腎臟病。ACR指南規(guī)定：大于等于2次/年、痛風石、CKD2級及以上、泌尿系結(jié)石。總的來說，應(yīng)根據(jù)發(fā)作次數(shù)、痛風石、腎臟疾病幾個方面，來確定是否應(yīng)給予降尿酸藥物治療。

關(guān)于降尿酸治療的時機，傳統(tǒng)觀點及我國、日本、EULAR等指南均建議：急性痛風發(fā)作平息至少2周后開始降尿酸治療。但2012年ACR指南則提出了不同的觀點：急性痛風發(fā)作期，在有效的抗炎治療開始后就可開始降尿酸治療（C級）。這主要源于2012年發(fā)布的首個急性期進行降尿酸藥物治療的RCT研究結(jié)果，該研究納入了52例患者，其中26例患者在吲哚美辛抗炎基礎(chǔ)上在急性期的前10天同時加用別嘌醇，與對照組相比，兩組患者的疼痛VAS評分無顯著差異，兩組的血沉、CRP等炎癥指標也無顯著差異，觀察90天，復(fù)發(fā)率無明顯差別，由此得出結(jié)論：急性期應(yīng)用別嘌醇治療不影響急性期的緩解，也不增加復(fù)發(fā)率，但目前無更大樣本的結(jié)果進一步證實。

這一觀點提出后受到部分專家的質(zhì)疑，認為急性期血尿酸水平變化可能加重痛風發(fā)作，但這一觀點目前也缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。此外部分專家認為高尿酸血癥是慢性病，降尿酸治療推遲3-4周，對患者的長期預(yù)后不會有影響，因此在這一問題上可能還需要做更多的研究來證實。

降尿酸藥物的選擇：中國和日本的指南認為抑制生成藥物及促尿酸排泄藥物均是一線藥物，應(yīng)依據(jù)患者尿酸代謝情況來定。EULAR和ACR指南認為黃嘌呤氧化酶抑制劑為首選（包括別嘌醇和非布司他），丙璜舒為次選，也可聯(lián)用。

別嘌醇是傳統(tǒng)降尿酸藥物，ACR指南首次規(guī)定：高危人群（漢人、泰國人、CKD3 期以上的韓國人）在應(yīng)用別嘌醇前應(yīng)篩查HLA- B*5801。目前認為HLA- B*5801跟別嘌醇導(dǎo)致嚴重過敏反應(yīng)相關(guān)，其陽性率亞裔6-12%,白人僅為2%。

非布司他是新上市的降尿酸藥物，2008年在歐洲上市，2009年在美國上市，2013年中國上市。目前ACR/EULAR已將其列為一線降尿酸藥物，其具有強效、安全、輕中度腎功能不全者不需調(diào)整劑量等優(yōu)勢。

從抑制效果上來說，別嘌醇只對還原型的黃嘌呤氧化酶有抑制作用，而非布司他對還原型和氧化型黃嘌呤氧化酶均有抑制作用，抑制效果更強，小劑量就能發(fā)揮較高活性。別嘌醇通過肝臟代謝后還是有活性的產(chǎn)物且只依賴腎臟排出，所以它對腎功能有一定的要求，對于腎功能不全的患者需要調(diào)整劑量。而非布司他在肝臟代謝成非活性產(chǎn)物，一部分通過膽汁、一部分通過腎臟排泄，雙通道的排泄方式，使得輕中度腎功能不全患者在使用非布司他時無需調(diào)整劑量，安全有效。

尿酸氧化酶普瑞凱希是靜脈應(yīng)用的降尿酸藥物，2010年FDA批準上市。ACR指南推薦可用于嚴重痛風負荷，對口服降尿酸藥物反應(yīng)差，或不能耐受的患者，EULAR指南也推薦用于難治性痛風和有痛風石的患者。它的突出優(yōu)點是迅速耗竭尿酸池，使痛風石消失快。但其輸液反應(yīng)嚴重，8%~11%患者可能發(fā)生中重度輸液反應(yīng)(面部潮紅,蕁麻疹和低血壓)，其次用藥后急性痛風發(fā)作較多，最初幾個月可能頻繁發(fā)作(近80%)，其他副作用還包括發(fā)熱,貧血,過敏(2%~5%),胃腸不適,非心源性胸痛或肌肉痙攣，因此目前僅用于傳統(tǒng)降尿酸治療無效的成年難治痛風者。

三、急性痛風發(fā)作的預(yù)防性治療

目前各國指南均認為在開始降尿酸治療時應(yīng)給予預(yù)防發(fā)作的治療，但預(yù)防治療的持續(xù)時間有所區(qū)別。

中國指南推薦在開始降尿酸治療同時，服小劑量秋水仙堿NSAIDs至少1個月。EULAR指南建議降尿酸治療前2周開始服小劑量秋水仙堿或NSAIDs6-12個月。ACR指南更加強調(diào)了預(yù)防性治療的重要性，延長了預(yù)防性治療的期限，推薦對于仍存在痛風癥狀（急性痛風發(fā)作3個月內(nèi)，存在痛風石，慢性痛風關(guān)節(jié)炎）者，建議持續(xù)給予預(yù)防治療；對于無上述痛風癥狀者，建議預(yù)防性治療至少6個月，或?qū)τ跓o痛風石者，治療需至血尿酸水平達標后3個月；基線有痛風石者，血尿酸達標后仍需治療6個月，且ACR指南中還提到小劑量的糖皮質(zhì)激素可作為二線預(yù)防藥物的選擇。

四、無癥狀高尿酸血癥

對于無癥狀高尿酸血癥的治療，幾乎所有的指南都認為應(yīng)該給予非藥物治療，關(guān)于是否應(yīng)給予藥物治療，觀點不一致。

2010年中國痛風指南認為：無癥狀高尿酸血癥，以非藥物治療為主，一般不推薦使用降尿酸藥物。但在經(jīng)過飲食控制血尿酸 仍高于9mg／dl ；有家族史或伴發(fā)相關(guān)疾病的血尿酸高于8 mg／dl的患者，可進行降尿酸治療。

ACR痛風指南對此未發(fā)表意見，理由是該領(lǐng)域缺乏前瞻性隨機對照臨床研究。

但是在2012年由我國心血管專家發(fā)起的“無癥狀高尿酸血癥的中國專家共識”，對于應(yīng)用降尿酸藥物治療則非常的積極，他們認為：有心血管危險因素或合并癥的患者，血尿酸水平大于8mg/dl時，應(yīng)給予降尿酸藥物治療，血尿酸水平小于8mg/dl的高尿酸血癥患者應(yīng)在生活指導(dǎo)6個月后如仍高于正常，也建議加用降尿酸藥物治療；無心血管危險因素或合并癥的患者，血尿酸水平大于9mg/dl時，應(yīng)給予降尿酸藥物治療，小于9mg/dl的患者應(yīng)在生活指導(dǎo)6個月后如仍高于正常，建議加用降尿酸藥物治療。心血管合并癥或危險因素包括：高血壓、糖耐量異常或糖尿病、高脂血癥、冠心病、腦卒中、心力衰竭或腎功能異常。

該共識對降尿酸藥物治療非常積極，主要源于人們近幾年進行的大量關(guān)于高尿酸血癥的危害研究，HUA是高血壓、冠心病、腦卒中、普通人群全因死亡、冠心病死亡、心血管事件、急慢性心衰死亡的獨立危險因素。HUA是心血管疾病的獨立危險因素，已是全球共識。但HUA是危險因素并不等于患者一定能從降尿酸藥物治療中獲益，降尿酸藥物在降尿酸同時還會給患者帶來各種各樣的麻煩，包括經(jīng)濟負擔、精神壓力、焦慮情緒、及降尿酸藥物的不良反應(yīng)包括嚴重過敏反應(yīng)，且降尿酸治療誘發(fā)急性痛風發(fā)作的因素等等。

關(guān)于降尿酸藥物治療的獲益研究，近年不斷有小樣本研究報告：新診斷的青少年原發(fā)性高血壓患者中，降尿酸治療有降壓效果（60例）；CABG術(shù)后：別嘌醇可改善心功能，死亡率下降，但非致死性并發(fā)癥發(fā)生率增加（169例）；別嘌醇改善心衰患者心功能（40例）；CKD 別嘌醇可改善腎臟功能、血壓（98例）。但目前無大規(guī)模前瞻性研究報道。哪些人可獲益，哪些人得不嘗試，都需要長期大規(guī)模的研究來證實，目前下結(jié)論似乎還為為時過早。(圖文網(wǎng)絡(luò)/武東/劉湘源)