第二節(jié)　治療藥物監(jiān)測

　　 治療藥物監(jiān)測（TDM）是采用現(xiàn)代的分析測定手段，定量測定血液或其他體液中藥物及其代謝物的濃度，并將所測得的數(shù)據(jù)運(yùn)用藥動(dòng)學(xué)原理擬合成各種數(shù)學(xué)模型，再根據(jù)求得的各種藥動(dòng)學(xué)參數(shù)制訂最佳給藥方案，從而提高藥物療效，降低藥物毒副作用，實(shí)現(xiàn)給藥個(gè)體化。做好TDM與給藥個(gè)體化工作需要涉及多學(xué)科的綜合知識(shí)，包括藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)、藥物分析化學(xué)、臨床藥理學(xué)、毒理學(xué)等。對(duì)于藥師，如果進(jìn)行血藥濃度測定后，只向臨床報(bào)告測定的結(jié)果，僅僅提供臨床考察血藥濃度值是否在有效濃度的范圍內(nèi)，這是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。更重要的是應(yīng)根據(jù)患者的血藥濃度值，應(yīng)用藥動(dòng)學(xué)原理和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和結(jié)果分析，并結(jié)合臨床表現(xiàn)，協(xié)助臨床科學(xué)、合理地制定個(gè)體化給藥方案。
　　一、血藥濃度與藥物療效的關(guān)系
　　1.藥物的劑量與療效因人而異 相同藥物給予常用劑量范圍內(nèi)的相同劑量，多數(shù)人可產(chǎn)生預(yù)期的療效，但有少數(shù)人不產(chǎn)生療效，甚至?xí)霈F(xiàn)毒性反應(yīng)。這種用藥后療效因人而異的反應(yīng)就是用藥個(gè)體差異。如臨床常用的抗高血壓藥，不同患者每日所需劑量相差懸殊（表6-10），給醫(yī)師確定投藥劑量造成困惑，他們希望能有一個(gè)指標(biāo)，通過指標(biāo)的數(shù)據(jù)來指導(dǎo)給藥，而不是盲目地增減劑量。
　　　　2.血漿濃度與藥效密切相關(guān)體液中的藥物治療作用的強(qiáng)弱與持續(xù)時(shí)間的長短，理論上取決于受體部位活性藥物的濃度。一般來說，藥物的體內(nèi)過程是從用藥部位吸收進(jìn)入血液循環(huán)，隨血液循環(huán)分布至病變部位，與受體作用而發(fā)揮藥理效應(yīng)。因此“受體部位”活性藥物的濃度應(yīng)當(dāng)是最能反映藥物療效的指標(biāo)。
　　早在20世紀(jì)40年代末期，Brodie等就已發(fā)現(xiàn)藥物的藥理作用與血藥濃度密切相關(guān)。藥物對(duì)不同種屬的動(dòng)物，雖然有效劑量差異很大，但產(chǎn)生相同的藥理作用時(shí)的血藥濃度卻極為相近。例如保泰松在兔和人體的抗炎作用有效劑量相差達(dá)幾十倍，分別為300mg／kg和5～10mg／kg，但有效血藥濃度范圍很窄，均在100～150μg／ml之間。以后的研究還發(fā)現(xiàn)，隨著血藥濃度的變化，藥物的藥理作用及中毒癥狀也隨之發(fā)生相應(yīng)的變化。如水楊酸在不同的血藥濃度可具有不同的作用和毒性反應(yīng)（表6-1 1），又如苯妥英鈉在不同的血藥濃度時(shí)可出現(xiàn)不同的作用和毒性反應(yīng)（表6-12）。因此認(rèn)為，將血藥濃度作為一個(gè)指標(biāo)來指導(dǎo)臨床用藥具有重要的意義。
　　　　二、影響血藥濃度的因素
　　影響血藥濃度的因素很多也很復(fù)雜，需要根據(jù)具體患者及使用的具體藥物進(jìn)行具體分析。尤其是對(duì)于一些治療中個(gè)體差異較大的藥物和一些具有特殊情況的患者，在治療過程中如能隨時(shí)監(jiān)測血藥濃度，可有效提高治療效果，減少毒副作用。因此，開展TDM工作很有必要。
　　1.生理因素包括年齡、性別、體重、遺傳因素等。
　　2.病理因素包括肝功能損害、腎功能損害、心臟疾病、胃腸疾病等。
　　3.藥物因素包括制劑因素、藥物相互作用等。
　　三、治療藥物監(jiān)測的適用性
　　1.需要進(jìn)行藥物監(jiān)測的情況（常識(shí)可判斷，要求掌握，結(jié)合表6-13） TDM固然重要，但并非臨床應(yīng)用的所有藥物都有必要進(jìn)行TDM，判定一個(gè)藥物是否需要TDM，首先要明確的是，血藥濃度與藥效關(guān)系密切，且有明確的有效血藥濃度范圍；然后對(duì)符合以下條件的情況有必要進(jìn)行TDM：
　　（1）治療指數(shù)低、安全范圍窄、毒副作用強(qiáng)的藥物 如地高辛，治療濃度范圍為0.9-2.0ng／ml，而>2.4n/ml即為潛在中毒濃度。再如茶堿，治療濃度范圍為成人及兒童10～20μ／ml，新生兒5-10μg／ml；潛在中毒濃度為成人及兒童>20μg／ml，新生兒>15μg／m10治療濃度范圍與潛在中毒濃度十分接近。血藥濃度稍高即可出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副作用。
　　（2）具有非線性藥動(dòng)學(xué)特征的藥物 尤其是非線性發(fā)生在治療濃度范圍內(nèi)或小于最低有效濃度時(shí)，如苯妥英鈉、茶堿等，當(dāng)劑量增加到一定程度時(shí)，稍有增加即可引起血藥濃度的很大變化。
　　（3）藥物體內(nèi)過程個(gè)體差異大的藥物 某些藥物相同劑量進(jìn)入患者體內(nèi)個(gè)體差異較大，如三環(huán)類抗抑郁藥。此時(shí)需要通過監(jiān)測血藥濃度來獲得具體患者的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，從而制訂個(gè)體化給藥方案。
　　（4）中毒或無效時(shí)均存在危險(xiǎn)藥物 如用于器官移植手術(shù)后的抗排斥反應(yīng)藥物。如免疫抑制劑環(huán)孢素、他克莫司等劑量不足影響移植器官的存活；劑量過大會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)。
　　（5）需要長期使用某種藥物 一些慢性患者需要長期使用某種藥物，可以引起藥物在體內(nèi)的蓄積，應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測血藥濃度，以免發(fā)生蓄積中毒。一些藥物長期使用可以產(chǎn)生耐藥性，還有一些藥物長期使用可影響藥物代謝酶活性的改變，當(dāng)藥效發(fā)生不明原因的改變時(shí)也可以通過測定血藥濃度來判斷。
　　（6）需要合并使用多種藥物 一些患者尤其是老年人，自身患有多種疾病，需要合并使用多種藥物治療，此時(shí)極易引起藥物的相互作用，因而需要對(duì)某些易發(fā)生毒副作用的藥物進(jìn)行TDM。
　　（7）采用非常規(guī)給藥方案的藥物 某些情況下醫(yī)師根據(jù)患者的病情可采用非常規(guī)的特殊給藥方案，如對(duì)于癌癥化療患者，有時(shí)可嘗試使用大劑量的化療藥，此時(shí)也需要密切注意患者的血藥濃度，以防發(fā)生嚴(yán)重的毒性反應(yīng)。
　　（8）中毒表現(xiàn)和所治療疾病的癥狀很相似的藥物 如地高辛血藥濃度過高引起毒性反應(yīng)時(shí)也可表現(xiàn)為房顫，此時(shí)需要通過監(jiān)測血藥濃度來判斷此表現(xiàn)是由于用藥劑量不足抑或藥物中毒，進(jìn)而增減用藥劑量。
　　（9）特殊人群用藥 如腎功能有損害的患者使用的藥物或其活性代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排泄（如氨基糖苷類抗生素）時(shí)，由于藥物排泄障礙可造成體內(nèi)藥物濃度升高；再如肝功能有損害的患者使用在肝臟代謝的藥物（如茶堿）時(shí)，由于藥物代謝障礙也可造成體內(nèi)藥物濃度升高。當(dāng)特殊人群必須使用相關(guān)藥品時(shí)需要監(jiān)測其血藥濃度，以確保安全用藥。
　　　　2.無需進(jìn)行TDM的情況（了解，能和上條區(qū)分即可）
　　（1）血藥濃度與藥效無明顯相關(guān)，如某些細(xì)胞毒類抗腫瘤藥。
　?。?span lang=EN-US>2）尚無明確的血藥濃度治療范圍，如循證醫(yī)學(xué)資料不多的新藥。
　　（3）藥效可通過明確的臨床指標(biāo)指示的藥物，如抗高血壓藥、抗高血糖藥。
　　（4）藥物安全性高，如0TC藥。
　?。?span lang=EN-US>5）療程短的藥物，如臨時(shí)醫(yī)囑用藥。
　　治療藥物監(jiān)測歌
　　鎮(zhèn)靜強(qiáng)心抗凝血；
　　心律失常又癲癇；
　　抗癌平喘抑免疫；
　　氨基苷類肽抑郁。

　　四、明確樣本采集時(shí)間和測定指標(biāo)（自學(xué)了解即可）

　　五、監(jiān)測所需的主要條件和方法
　　1.監(jiān)測所需的主要條件　　TDM是一項(xiàng)有意義的工作，要開展這項(xiàng)工作，首先要建立一個(gè)有質(zhì)量監(jiān)控體系保證的TDM實(shí)驗(yàn)室，實(shí)驗(yàn)室中需具備滿足測定和數(shù)據(jù)處理所需的各種儀器設(shè)備，能保證測定結(jié)果及時(shí)、準(zhǔn)確；另外，關(guān)鍵還需要有-批能建立TDM方法，并能對(duì)處理后的結(jié)果進(jìn)行分析、解釋的專門人才。
　　2.常用于血藥濃度測定的幾種方法
　?。?span lang=EN-US>1）光譜法　　主要包括比色法（COL）、紫外分光光度法（UV）、熒光分光光度法（FLUOR）和原子吸收分光光度法（AAS）等。光譜法是最早應(yīng)用于體內(nèi)藥物分析的方法。具有儀器結(jié)構(gòu)簡單，操作方便，檢測成本相對(duì)低廉，易于推廣等優(yōu)點(diǎn)；但光譜法對(duì)樣本的需要量大且要求對(duì)樣品進(jìn)行預(yù)處理，方法本身不具分離能力，專屬性差，不易消除結(jié)構(gòu)相似的其他藥物、代謝物或雜質(zhì)的干擾。
　　隨著其他先進(jìn)分析方法的產(chǎn)生，光譜法在TDM中的應(yīng)用在逐漸減少。紫外分光光度法如采用差示分光光度法、導(dǎo)數(shù)分光光度法、雙波長或三波長分光光度法等光譜分析技術(shù)可適當(dāng)提高方法的靈敏度和專屬性，而用于一些血藥濃度水平較高的藥物的檢測。原子吸收分光光度法是測定體液中微量金屬元素的主要方法。
　　（2）色譜法 主要包括薄層色譜法（TLC）、高效液相色譜法（HPIC）和氣相色譜法（GC）等。
　　色譜法由于方法本身良好的分離能力而成為多組分混合物的主要分離、定性和定量分析方法，但色譜法需要進(jìn)行方法學(xué)的建立，樣品需要預(yù)處理，操作技術(shù)要求高，檢測成本昂貴。
　　薄層色譜法主要用于毒物的檢測，TDM中應(yīng)用不多。
　　氣相色譜法由于對(duì)被測組分的揮發(fā)性和熱穩(wěn)定性等因素要求苛刻，應(yīng)用受到一定的限制。但隨著衍生化技術(shù)的發(fā)展，很多沸點(diǎn)高、揮發(fā)性低的藥物可通過衍生化反應(yīng)轉(zhuǎn)換成揮發(fā)性較高的衍生物，再用氣相色譜法進(jìn)行分析。
　　高效液相色譜由于靈敏度高、專屬性強(qiáng)而被廣泛應(yīng)用于體內(nèi)藥物分析。近年來由于柱切換技術(shù)（CS）、膠束色譜法（MC）、液相色譜與質(zhì)譜的聯(lián)用法（LC-MS）等新的液相色譜技術(shù)的發(fā)展使得液相色譜技術(shù)不斷完善，更加高效、靈敏和快捷。
　?。?span lang=EN-US>3）免疫法 主要包括放射免疫法（RIA）、酶標(biāo)放大免疫法（EMIT）和熒光免疫法（FIA）等。靈敏度高，操作簡便、快捷，樣品一般不需預(yù)處理，可快速完成批量樣品的測定。但測定藥物的種類受抗體種類（試劑盒）供應(yīng)的限制，且檢測成本較高。另外需要注意的是免疫法的特異性容易受到干擾，如地高辛、洋地黃毒苷和地高辛代謝物二氫地高辛均可與地高辛抗體結(jié)合。
　　放射免疫法靈敏度高，但存在放射性污染，使應(yīng)用范圍受限。
　　酶免疫法最新成果應(yīng)用酶偶聯(lián)反應(yīng)原理可制成試紙條，有望使床旁快速檢測和患者自我檢測成為可能。
　　熒光免疫法是目前我國臨床TDM最常應(yīng)用的方法，美國雅培的TDX即應(yīng)用此法。
　?。?span lang=EN-US>4）高效毛細(xì)管電泳法 是最近發(fā)展起來的一種高效、快速的分析技術(shù)，是經(jīng)典電泳技術(shù)和現(xiàn)代微柱分離技術(shù)相結(jié)合的產(chǎn)物。主要包括毛細(xì)管區(qū)帶電泳（CZE）、毛細(xì)管等速電泳（CITP）。毛細(xì)管凝膠電泳（CGE）、毛細(xì)管等電聚焦（CIEF）和毛細(xì)管膠束電動(dòng)色譜（MECC）等。具有高效、靈敏、進(jìn)樣量少、自動(dòng)化程度高，運(yùn)行成本低廉等優(yōu)勢。