本文介紹 1 例病史 16 年的老年糖尿病患者的治療經過?；颊咧饾u出現雙下肢對稱性重度水腫，伴消瘦、四肢麻木及刺痛感。既往高血壓病史，但血壓逐漸自行降至正常。心臟查體及四肢淺感覺異常。實驗室檢查提示尿蛋白陽性，低蛋白血癥，心電圖異常。

本文旨在分析本例患者的臨床特點，分析及解答本例臨床診療過程中存在的疑問。最終根據患者的臨床表現和各項檢查中的蛛絲馬跡，尋找隱藏在糖尿病后真正的病因，希望對未來的臨床工作有所啟示，現報告如下。

病例資料

一、治療經過

患者男性，73 歲，主因 "發(fā)現血糖升高 16 年，消瘦 1 年，雙下肢水腫 5 個月" 于 2012 年 5 月 3 日入院?；颊?16 年前體檢發(fā)現血糖升高，空腹血糖 17～18 mmol／L，餐后血糖 22 mmol／L，當時被診斷為 2 型糖尿病。予磺脲類藥物口服，空腹血糖在 8 mmoL／L，餐后 12 mmol／L 左右。11 年前改為二甲雙胍 0．5 g 每日 3 次，阿卡波糖 50 mg 每日 3 次，血糖控制尚可，并根據血糖調整用藥劑量，1 年前不服藥空腹血糖 4 mmol／L，餐后 5～6 mmol／L。遂停用口服降糖藥。

同期患者無明顯誘因消瘦，1 年來體重下降約 20 kg，伴四肢麻木、刺痛，間斷出現四肢發(fā)涼、間歇性跛行、頭暈、一過性黑噱，予以理療、甲鈷胺、維生素 B1 等營養(yǎng)神經治療，癥狀未明顯好轉。

5 個月前無明顯誘因出現雙下肢水腫，于外院就診，住院期間查白蛋白 <30 g／L，血肌酐 95．6 μmol／L，24 h 尿蛋白定量 (UTP)0．986 g，診斷為糖尿病腎?、羝冢煌庠杭‰妶D檢查：雙下肢神經受損。頸血管、雙下肢血管超聲：雙下肢動脈粥樣硬化。后患者要求出院，未進一步診治。

逐漸出現水腫進行性加重，陰囊、雙下肢重度水腫，為進一步治療收入本院。發(fā)病以來，患者無口干、光過敏、雷諾現象，食欲較前減退，睡眠不佳，無夜間憋醒，偶有便秘與腹瀉交替癥狀，尿量無明顯減少，體重如前述。

既往史：20 年前行左甲狀腺結節(jié)切除術，病理不詳。患高血壓 10 年，應用藥物治療，現停藥后血壓 100／60 mm Hg(1 mm Hg=0．133 kPa)。有前列腺增生病史，未予特殊治療。對磺胺類藥物過敏，表現為皮疹。

入院體檢：體溫 36．2℃，脈搏 84 次／min，呼吸 15 次／min，血壓 110／70 mm Hg，體質指數 (BMI)23．3 kg／m2。消瘦，雙頜下可觸及 2 枚直徑 3 cm 淋巴結，質軟，邊界清，舌體偏大，頸部可見手術瘢痕，心界不大，心率 84 次／min，心尖部聽診 3／6 級收縮期粗糙雜音，心音低鈍，移動性濁音 (±)，陰囊、雙下肢重度可凹性水腫，溫度覺喪失，震動覺存在。雙巴賓斯基征陰性。

10 g 尼龍絲試驗陰性。初步診斷：2 型糖尿病、糖尿病大血管病變 (頸動脈、雙下肢動脈)、糖尿病腎?、羝凇⑻悄虿≈車窠洸∽?、糖尿病植物神經病變、水腫原因待查、消瘦原因待查、甲狀腺結節(jié)術后。

入院實驗室檢查：血常規(guī)：白細胞：4．5 × 10⁹／L，血紅蛋白：116 g／L，血小板：136 ×10⁹／L，中性粒細胞：53．5％；血液生化：白蛋白：24．7 g／L，鈉尿肽：1926 ng／L，血肌酐：95-98 μmol／L，肌酸激酶同工酶 (心肌型)：5μg／L，肌鈣蛋白 I：0．07 μg／L，尿素氮：9．53 mmol／L；肌酐清除率 (CCr)：60．04ml／min；紅細胞沉降率：63 mm／1h；心電圖：I。房室傳導阻滯，肢導低電壓，V3-6 導聯 ST 段壓低 0．1 mV；尿常規(guī)：尿蛋白 ++，紅細胞 (-)，尿糖 (-)，酮體 (-)。

二、治療疑問及解釋

1．患者既往明確診斷為 2 型糖尿病，現已停降糖藥，血糖正常，如何解釋?

入院后查糖化血紅蛋白 (HbAlc)5．1％，考慮患者停藥后血糖正常原因：(1) 腎上腺皮質功能不全：皮質醇及促腎上腺皮質激素 (ACTH) 未見異常。(2)生長激素缺乏：生長激素未見異常。(3)合并其他肝腎疾病：丙氨酸轉氨酶 (ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST) 正常，血肌酐：95-98 μmol／L，尿素氮：9．53 mmol／L，CCr60．04 ml／min，輕度下降，不支持。(4)無降糖藥物使用。(5)考慮是否由體重明顯下降所致可能性大。

2．患者存在尿蛋白、水腫，是否存在糖尿病腎病?

低蛋白血癥是否為糖尿病。腎病所致? 糖尿病患者出現蛋白尿，需考慮糖尿病。腎病、出現其他非糖尿病腎病、糖尿病腎病合并其他非糖尿病腎病可能。若患者出現以下情況應考慮存在非糖尿病腎?。禾悄虿〔〕?<5 年；腎小球源性血尿突出；大量尿蛋白但血壓正常；急性腎損傷或急性起病的腎病綜合征；出現顯性蛋白尿，血壓正常、無器官損害。結合本患者，糖尿病病史 16 年，曾出現高血壓。

入院查尿蛋白定量：1．67 g／d(<0．15 g／d)，腎早期損傷指標：尿微量白蛋白 (MA)：2000 ms／L，尿轉鐵蛋白 (TRU)：139 mg／L，N- 乙酰 -B-D 氨基葡萄糖苷酶 (NAG)：88 U／L，尿微量白蛋白與尿肌酐比值 (MA／UCREA)：1479 ms／g(<30 mg／g)，尿中無有形成分。因病情較重未能行眼底檢查。綜上，考慮糖尿病腎?、羝诳赡苄暂^大。但患者存在低蛋白血癥，不能以糖尿病腎病解釋。

3．患者消瘦，能否以糖尿病解釋?

糖尿病典型癥狀為 "三多一少"。但本例尿糖陰性，不能解釋患者體重下降。結合其低蛋白血癥、血沉增快、輕度貧血，考慮患者存在慢性消耗性疾病，如腫瘤可能。

完善相關檢查：胸部 X 線片、腹部 B 超均無異常發(fā)現，血免疫固定電泳可見單克隆 IgG λ條帶，尿免疫固定電泳陰性；尿輕鏈定量：輕鏈 K：3．84 mg／L(<18 mg／L)，輕鏈λ：<5 mg／L，尿蛋白電泳：白蛋白 89．4％，大分子蛋白 19．6％，抗中性粒細胞胞質抗體、抗核抗體 (-)，結核菌素試驗 (-)。

超聲心動圖：左房擴大，室壁回聲異常，左室射血分數 (LVEF)：60％；左、右室壁增厚，舒張功能減低。房間隔缺損，心臟淀粉樣變不除外。腹壁脂肪活檢：腹壁及皮下組織，特殊蛋白染色，剛果紅染色 (+)，符合淀粉樣變性病變。

根據淀粉樣變診斷標準：原因不明的器官腫大和 (或) 器官功能不全；血和 (或) 尿中有單克隆免疫球蛋白輕鏈存在；活體組織病理檢查剛果紅染色證實為淀粉樣變性并經免疫組化檢查證實為λ鏈或 K 鏈(必要條件)。

淀粉樣變指淀粉樣物質在體內各臟器細胞間的沉積，致使受累臟器功能逐漸衰竭的一種臨床綜合征。淀粉樣物質為一種結合黏多糖的蛋白質，遇碘時被染成赤褐色，再加以硫酸則呈藍色，與淀粉遇碘時的反應相似，故稱之為淀粉樣物質。累及多系統(tǒng)多器官，常侵犯腎、心、肝、胃腸、舌、脾、神經系統(tǒng)、皮膚等。受累器官表現為器官腫大及功能障礙。

第三屆國際淀粉樣變討論會根據不同病因對淀粉樣變進行分類：(1)系統(tǒng)性：①原發(fā)型；②骨髓瘤相關型；③繼發(fā)型；④血液透析相關型；⑤家族遺傳型 (家族性地中海熱、Muckle-Well 綜合征、家族性淀粉樣變神經病變)。(2) 局限性：①結節(jié)型；②原發(fā)性皮膚型；③內分泌型(胰腺型、甲狀腺性)；④老年型(老年性心臟淀粉樣變、老年性大腦／阿爾茨海默病相關型)；⑤家族遺傳型(遺傳性大腦淀粉樣變)。

同時，患者主訴頑固性四肢疼痛、麻木，查體活動不受限，溫度覺喪失，震動覺存在，10 g 尼龍絲試驗陰性，儀 - 硫辛酸、甲鈷胺療效欠佳。符合淀粉樣變累及周圍神經病變表現。間斷腹瀉，稀水樣便，考慮淀粉樣變累及腸壁可能性大。綜上，此患者淀粉樣變性病診斷明確，累及心臟 (血壓降低，心臟雜音、心電圖及超聲心動圖表現均支持)、腹壁脂肪、舌 (查體見舌體大)、周圍神經及植物神經。

本例患者尋找淀粉樣變的病因：血免疫固定電泳：可見單克隆 IgG λ條帶。血蛋白電泳可見 M 帶。血 IgG 16．8 g／L，IgA0．05 g／L↓，IgM 0．38 g／L↓，輕鏈 K：2．56 g／L↓，λ：13．3 g／L ↑。血鈣正常。頭顱、胸、骨盆、腰椎均未見溶骨性破壞。骨髓穿刺：漿細胞 30．5％，原始幼稚淋巴細胞 29％，成熟紅細胞成緡錢樣排列，符合多發(fā)性骨髓瘤。骨髓活檢：骨髓增生低下，間質內較多幼稚及成熟漿細胞散在或灶性浸潤 (CD138+++，K-，λ++)。符合漿細胞骨髓瘤診斷。

血 B2 微球蛋白 2．87(<5．50)mg／L。根據世界衛(wèi)生組織 (WHO) 的多發(fā)性骨髓瘤診斷標準：主要診斷指標：(1)骨髓中漿細胞增多>30％；(2)活檢證實為漿細胞瘤；(3)M 成分：IgG>35 g／L，IgA>20 g／L，尿本周蛋白>1 g／24h。

次要診斷指標：(1) 骨髓中漿細胞增多：10％一 30％；(2)M 成分存在但水平低于主要診斷指標；(3) 有溶骨性病變；(4) 正常免疫球蛋白減少 (低于正常值 50％)IgG<6 g／L，IgA<1 g／L，IgM<0．5g／L。需具備 1 項主要指標和 l 項次要指標；或具備 3 項次要指標，但其中包含第 1 項和第 2 項次要指標，即可診斷。故此患者診斷多發(fā)性骨髓瘤。

多發(fā)性骨髓瘤的臨床分期：Dufie-Salmon(Ds) 分期，I 期：符合下列各項：血紅蛋白 >100 g／L，血鈣正常，X 線檢查骨正?；蛑挥泄铝⑿詽{細胞瘤，M 成分：IgG<50 g／L，IgA<30 g／L，尿本周蛋白 <4 g／24h；II 期：介于 I 期和Ⅲ期之間；llI 期：符合下列一項：血紅蛋白 <85 g／L，血鈣>2．98mmol／L，多處進行性溶骨改變，M 成分：IgG>70 g／L，IgA>50  g／L，尿本周蛋白 >12 g／24  h。

分組：A 組：血肌酐 <177μmol／L；B 組：血肌酐>177 μmol／L。國際分期 (ISS)：I 期：血清 82 微球蛋白 <3．5 mg／L，血清白蛋白>35 g／L；Ⅱ期：介于 I 期和Ⅲ期之間；Ⅲ期：血清 B2 微球蛋白 >5．5 mg／L。

結合患者的化驗結果，最終診斷：多發(fā)性骨髓瘤 IgGh 型 DS I 期 A 組 ISS II 期，原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性病，心臟淀粉樣變，雙房擴大，竇性心律，心功能Ⅲ級 (NYHA 分級)，腹壁脂肪淀粉樣變，周圍神經、植物神經淀粉樣變性，2 型糖尿病，糖尿病大血管病變 (頸動脈、雙下肢動脈)，糖尿病腎?、羝?，甲狀腺結節(jié)術后，先天性心臟病一房間隔缺損。

患者經過利尿、消腫治療，并接受了 MP 方案化療 (馬法蘭 6 mg 聯合潑尼松 60 mg，均每日 1 次，共 7 d)，水腫基本消退，順利出院。3 個月后復查，血紅蛋白：135 g／L，基本升至正常；生化：白蛋白：19．9 g／L，鈉尿肽：2026 ng／L，血肌酐：95 μmol／L，肌酸激酶同工酶 (心肌型)：14．1 μg／L，尿素氮：15．05 mmol／L；校正鈣：2．35 mmol／L；乳酸酸脫氫酶 (LDH)：204 U／L，羥丁酸脫氫酶：206 U／L；提示患者心臟受累進一步加重。

討論

根據我國 2007 至 2008 年關于糖尿病患病率的調查，我國糖尿病的發(fā)病率逐年升高，20 歲以上的成年人發(fā)病率為 9．7％。并且，隨著目前生活水平及醫(yī)療水平的提高，人民的平均壽命亦隨之增加，使臨床醫(yī)生會面對越來越多的老年糖尿病患者。

同時一些關于糖尿病與腫瘤發(fā)生的研究表明，糖尿病患者發(fā)生腫瘤的風險比非糖尿病患者明顯增加。日本以大約 10 萬人為研究對象的一項研究顯示，男性糖尿病患者的致癌危險與健康正常人相比，肝癌的危險性上升 2．24 倍，腎癌上升 1．92 倍，胰腺癌上升 1．58 倍；在女性糖尿病患者中，肝癌為 1．94 倍，胃癌為 1．61 倍。所以，對于老年糖尿病患者，更應警惕其是否出現腫瘤的征兆。

本例患者為一老年糖尿病患者，病史 16 年，同時合并蛋白尿、低蛋白血癥、1 年來體重迅速下降。臨床表現中出現消瘦，水腫，不應主觀臆斷為長期糖尿病所致的 "并發(fā)癥"，而應按照消瘦 (常見如惡性腫瘤、結核感染、結締組織病、甲狀腺功能亢進癥等)、水腫(常見病因如心臟、肝臟、腎臟功能不全，低蛋白血癥等) 的常見原因進行逐一分析排查。

如本患者，雖然尿中存在尿蛋白，考慮為糖尿病腎病，但其嚴重的低蛋白血癥無法以 1 g／d 的尿蛋白解釋，患者體重下降明顯，雖然糖尿病可以引起消瘦，亦有很多糖尿病患者早期以體重下降起病，但根據上文的分析，患者體重下降并不能以糖尿病解釋。故應努力尋找患者低蛋白血癥、體重下降的病因。

同時通過仔細的問診，發(fā)現患者既往高血壓病，但目前不用降壓藥血壓在正常低限，臨床上對于這些 "不尋常" 的線索更不應輕易放過，而是應該刨根問底，積極檢查。

同時，認真細致地全面查體和常規(guī)的化驗檢查非常重要，本患者入院查體即發(fā)現舌體大、心尖部收縮期雜音、心音低鈍，實驗室血常規(guī)和生化檢查發(fā)現輕度貧血、嚴重低蛋白血癥，心電圖提示肢導低電壓及廣泛導聯 ST-T 改變。

無論是查體，還是常規(guī)化驗，這些都是臨床上簡單易行，最容易獲得的第一手資料，而對這些珍貴的資料進行細致的分析，結合患者病史中存在的種種疑問，最終指引我們進行后續(xù)檢查，為患者明確診斷為多發(fā)性骨髓瘤，繼發(fā)系統(tǒng)性淀粉樣變。

綜上，通過這例老年糖尿病患者的診療過程，提示我們當糖尿病患者的臨床表現無法以糖尿病解釋時，應根據詳細的病史詢問及細致的查體，輔以實驗室檢查結果，努力尋找患者掩蓋于糖尿病后真正的病因。