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根據(jù)歐洲藥品管理局官方網(wǎng)站剛剛發(fā)布的消息，歐盟成員國(guó)人類用藥互認(rèn)和分散程序協(xié)調(diào)小組（CMDh）已批準(zhǔn)歐洲藥品管理局（EMA）藥物安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）的建議，將嚴(yán)格限制多潘立酮的適應(yīng)癥、用量和療程。 CMDh 是代表歐盟成員國(guó)的藥品管理程序，該程序同意多潘立酮類藥品只能用于緩解惡心和嘔吐癥狀，其劑量和療程應(yīng)受到嚴(yán)格限制，而且在用于兒童患者時(shí)應(yīng)該根據(jù)病人的體重進(jìn)行審慎的調(diào)整。該推薦最初由 EMA 下屬的 PRAC 基于現(xiàn)有證據(jù)，認(rèn)真評(píng)估這類藥物的優(yōu)點(diǎn)和風(fēng)險(xiǎn)后，在 3 月 3 日 -6 日的會(huì)議上正式提出。 此前，含多潘立酮的藥物已經(jīng)被歐盟各成員國(guó)官方授權(quán)用于治療由不同原因引起的惡心和嘔吐，但同時(shí)也可用于治療包括腹脹，腹部不適和燒心感在內(nèi)的各種癥狀。 由于比利時(shí)藥物管理部門對(duì)這類藥物可能對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響的擔(dān)憂，因此應(yīng)其要求對(duì)多潘立酮進(jìn)行了系統(tǒng)性評(píng)價(jià)。多潘立酮的注射制劑即因?yàn)轭愃聘弊饔枚?1985 年退市。 既往 EMA 曾經(jīng)評(píng)估了多潘立酮對(duì)心血管系統(tǒng)造成的嚴(yán)重副作用，包括 QT 間期延長(zhǎng)以及心律失常，并對(duì)產(chǎn)品說(shuō)明書進(jìn)行更新強(qiáng)調(diào)了相關(guān)警示。然而，臨床上繼續(xù)出現(xiàn)使用這類藥物后產(chǎn)生心血管系統(tǒng)問題的個(gè)案報(bào)道，PRAC 因此要求評(píng)估這類藥物經(jīng)過批準(zhǔn)的用法和劑型的好處是否超過其相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，以及是否應(yīng)該繼續(xù)授權(quán)其在歐盟范圍內(nèi)上市銷售。 CMDh 投票的結(jié)果，多數(shù)支持 PRAC 推薦中建議的含多潘立酮的藥物在歐盟內(nèi)應(yīng)該繼續(xù)保留，以用于緩解惡心和嘔吐癥狀，但對(duì)于成人及體重 35kg 以上的青少年，推薦劑量應(yīng)該相應(yīng)降低至 10mg，口服，一日最多 3 次。這些患者也可以采用 30mg 栓劑，一日 2 次的用法。 允許用于兒童及體重在 35kg 以下的青少年患者的產(chǎn)品應(yīng)該通過口服給藥，劑量為 0.25mg 每 Kg 體重，一日最多 3 次。液體制劑應(yīng)該提供量杯以便根據(jù)體重保證精確的用藥量。同時(shí)，這類藥物不應(yīng)常規(guī)使用超過 1 周。 不應(yīng)該允許多潘立酮繼續(xù)用于治療諸如腹脹或燒心在內(nèi)的其它癥狀。 主要禁用于以下病例：肝功能中度或重度受損者，已經(jīng)存在心電活動(dòng)異?；蛐穆僧惓Ｕ?，以及出現(xiàn)上述情況風(fēng)險(xiǎn)較高的患者。 此外，也不應(yīng)與其它可能導(dǎo)致心臟出現(xiàn)類似不良反應(yīng)，或者會(huì)降低多潘立酮在體內(nèi)代謝速度（因此會(huì)增加相應(yīng)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)）的藥物同時(shí)使用。產(chǎn)品說(shuō)明書應(yīng)該進(jìn)行適當(dāng)?shù)男薷?。不再推薦提供 20mg 劑量的口服制劑以及 10mg 或 60mg 劑量的栓劑，這類產(chǎn)品以及它們與桂利嗪（一種抗組胺藥）的復(fù)方制劑均應(yīng)予以退市處理。 盡管對(duì)多潘立酮的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)并未包括適應(yīng)癥之外的其他情況（核準(zhǔn)標(biāo)簽外使用），但任何時(shí)候在使用多潘立酮的時(shí)候都應(yīng)考慮到這些推薦背后的原則性問題。 由于 CMDh 的主張獲得多數(shù)票支持，因此現(xiàn)在 CMDh 的決定將提交至歐盟委員會(huì)，由其制定適用于全歐盟的法律法規(guī)。 患者須知 以往，多潘立酮常用于治療多種胃部疾患或幫助消化，但是，該藥物可能產(chǎn)生心臟相關(guān)的不良反應(yīng)，如導(dǎo)致部分患者心律失常。 有研究表明，多潘立酮在大劑量或長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用時(shí)副反應(yīng)最大。因此，此藥物僅應(yīng)在治療惡心和嘔吐時(shí)小劑量應(yīng)用，且療程應(yīng)控制在 1 周以內(nèi)。 多潘立酮成人推薦劑量：10mg 口服 3/ 日，或以栓劑的劑型 30mg 2/ 日。如欲應(yīng)用于兒童，在有合適劑型的基礎(chǔ)上應(yīng)根據(jù)體重指數(shù)準(zhǔn)確計(jì)算用藥劑量并應(yīng)用恰當(dāng)?shù)墓ぞ呔_稱重。預(yù)計(jì)部分產(chǎn)品將因?yàn)椴贿m合新的用藥劑量而撤市。 多潘立酮對(duì)胃脹、燒心等癥狀的療效沒有充分的證據(jù)支持，因此，這些情況將不再做為多潘立酮的適應(yīng)癥。 心臟情況欠佳的患者，以及目前所用藥物能增強(qiáng)多潘立酮藥效或減緩其代謝的患者，應(yīng)避免使用多潘立酮。 患者及其看護(hù)人員如存在疑問應(yīng)及時(shí)向?qū)I(yè)人員咨詢。已經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間或大劑量應(yīng)用多潘立酮的患者，或?qū)⑵溆糜趷盒暮蛧I吐以外癥狀的患者應(yīng)及時(shí)與醫(yī)師或藥師討論治療方案。 臨床醫(yī)生須知 回顧既往證據(jù)，使用多潘立酮可增加嚴(yán)重心臟不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，包括 QT 間期延長(zhǎng)、扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速、嚴(yán)重室性心律失常、突發(fā)心源性死亡，尤其是 60 歲以上老年人，口服量大于每日 30mg 的成人以及同時(shí)使用 QT 間期延長(zhǎng)藥物或 CYP3A4 抑制劑者，心臟不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯增加。 權(quán)衡利弊，多潘立酮在緩解惡心、嘔吐癥狀方面仍有積極作用。但目前證據(jù)尚不足以支持多潘立酮在其他指征的應(yīng)用。 多潘立酮應(yīng)當(dāng)采用最低有效量、用藥時(shí)間盡可能短，通常最長(zhǎng)用藥期不應(yīng)超過 1 周。 成人及體重 35kg 以上青少年最新推薦劑量為 10mg 口服，每天可用至 3 次（每日最大劑量 30mg）。成人也可予以 30mg 栓劑直腸給藥 2/ 日。 對(duì)于適合兒童的多潘立酮產(chǎn)品，推薦 0.25mg/kg 口服，每日至多 3 次，使用校正、有刻度的口服注射器（或量杯）給藥以確保準(zhǔn)確的給藥劑量。 多潘立酮禁忌癥：嚴(yán)重肝功能受損、心臟傳導(dǎo)受損或可能受損、基礎(chǔ)心臟病 (充血性心力衰竭等) 以及同時(shí)服用 QT 間期延長(zhǎng)藥物或可阻滯 CYP3A4 的藥物。 與新給藥方案不一致的劑型以及桂利嗪、多潘立酮的復(fù)方制劑將退出市場(chǎng)。含多潘立酮制劑的信息將更新，并且為醫(yī)療專業(yè)人員提供書面資料來(lái)解釋新的用藥建議。 新用藥建議建立在對(duì)各種來(lái)源的多潘立酮安全性、有效性考量基礎(chǔ)上，仔細(xì)評(píng)估臨床、非臨床數(shù)據(jù)，發(fā)表、未發(fā)表資料，其中包 QT 研究、心臟病個(gè)案報(bào)道及源自多潘立酮安全數(shù)據(jù)中血管研究、藥物流行病學(xué)研究、發(fā)表及未發(fā)表的效能研究。 有足夠的證據(jù)支持 10mg 3/ 日多潘立酮口服作為成人惡心、嘔吐治療指標(biāo)，雖然在作用機(jī)制方面成人與兒童沒有大的差異，但只有有限的證據(jù)支持兒童此指征的應(yīng)用，多潘立酮在兒童應(yīng)用的有效性仍需進(jìn)一步研究。 多潘立酮在其他指征的應(yīng)用數(shù)據(jù)十分有限，特別是在消化不良、胃食管返流的長(zhǎng)期應(yīng)用方面。因此在這類疾病使用多潘立酮可能弊會(huì)大于利。 雖然正常人口服多潘立酮 10mg、20mg 4/ 日時(shí)并沒有觀察到 QT 間期顯著的延長(zhǎng)，但由于該研究的局限性限制了結(jié)論的得出。 回顧廠家產(chǎn)品的安全數(shù)據(jù)，342 例心臟事件、血管事件報(bào)告中存在許多心血管危險(xiǎn)因素、心血管疾病史、同時(shí)使用心律失常藥物史的患者。57 例心血管死亡患者中，27 人存在其他危險(xiǎn)因素，而 13 人有無(wú)緣由的多潘立酮使用或類似病因。總之，安全性回顧提示 40% 報(bào)告對(duì)象為 60 歲以上老人。 許多報(bào)道中同時(shí)口服延長(zhǎng) QT 間期藥物、CYP3A4 抑制劑或排鉀利尿劑，結(jié)果與藥物相互作用研究結(jié)果一直。因此說(shuō)明書中納入適當(dāng)最小風(fēng)險(xiǎn)化措施以解決這個(gè)問題。 多數(shù)流行病學(xué)研究提示：使用多潘立酮與突發(fā)心源性死亡、室性心律失常高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。其中一部分研究指出 60 歲以上老年人及大劑量使用者 (>30mg/d) 風(fēng)險(xiǎn)更高。 藥物相關(guān)信息 從 1970 年開始，歐盟成員國(guó)通過法規(guī)授權(quán)了含有多潘立酮成分藥物的使用。作為處方藥或非處方藥，該藥購(gòu)買十分方便。藥商們把其制作成片劑、口顧混懸液和栓劑，并且有各種商品名。在一些成員國(guó)，人們也購(gòu)買合成藥物桂利嗪，其用于暈動(dòng)癥的治療。 多潘立酮可以阻斷神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺受體，該受體主要分布于內(nèi)臟及大腦的某個(gè)部分。在大腦中，其與嘔吐相關(guān)。這些有助于預(yù)防惡心和嘔吐。 相關(guān)程序 2013 年 3 月 1 日，比利時(shí)藥品管理局，作為藥品和保健品的聯(lián)邦機(jī)構(gòu) (FAGG-AFMPS)，要求對(duì)多潘立酮進(jìn)行審查并進(jìn)行了第三十一條指令 2001/83 / EC。 PRAC 首先對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行了審查，PRAC 的建議將交于 CMDh 進(jìn)一步評(píng)議，并最終確定意見。CMDh 是代表歐盟成員國(guó)的監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)，通過國(guó)家程序來(lái)確保授權(quán)藥品的統(tǒng)一安全標(biāo)準(zhǔn)，這適用于整個(gè)歐盟。 通過多數(shù)票決，CMDh 得到最后的意見，這些將會(huì)提交給歐盟委員會(huì)，通過歐盟立法機(jī)構(gòu)做最終的決定。 編輯： laoxia |
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