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前列腺癌的內(nèi)分泌治療 一．概 論 前列腺癌的內(nèi)分泌治療是前列腺癌治療的重要手段之一，被推薦為晚期前列腺癌的一線治療方法。它適用于進(jìn)展期前列腺癌，進(jìn)展期前列腺癌占臨床前列腺癌診斷的85~97%，內(nèi)分泌治療能明顯延長(zhǎng)病人腫瘤的無(wú)進(jìn)展期，存活期及總生存期。病人有效地緩解腫瘤所致的癥狀。 前列腺癌的病人是否接受了內(nèi)分泌治療，對(duì)病人的3年生存期有明顯的影響。內(nèi)分泌治療適用于局部進(jìn)展和轉(zhuǎn)移性前列腺癌，即C期和D期，相當(dāng)于TNM分期的T3、N0~3和M1期，還用于根治性手術(shù)和放療前后的輔助治療。 二．內(nèi)分泌治療的機(jī)制 前列腺癌的發(fā)病機(jī)制至今不完全明確，尤其是細(xì)胞因子，生長(zhǎng)因子的作用更是不清楚。 目前較明顯的學(xué)說(shuō)表明：86~98％的前列腺癌是一個(gè)激素依賴性的腫瘤，主要與雄性激素－睪酮的刺激有關(guān)。 95%的睪酮由睪丸Leydig細(xì)胞產(chǎn)生，下丘腦產(chǎn)生黃體生成激素（LHRH）作用于垂體前葉而分泌黃體生成素（LH），在LH的刺激下睪丸Leydig細(xì)胞產(chǎn)生睪酮。前列腺內(nèi)分泌環(huán)境依賴于下丘腦-垂體-睪丸軸。 5%的睪酮由腎上腺皮質(zhì)的束狀帶和網(wǎng)狀帶在垂體產(chǎn)生的促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的刺激下產(chǎn)生。 65歲以上男性，60%的雄性激素來(lái)源于睪丸，40%來(lái)源于腎上腺。 三．雄激素的阻斷途徑 手術(shù)去勢(shì)。 藥物去勢(shì)。 在靶細(xì)胞水平阻斷雄激素。 5α-還原酶抑制。 抗腎上腺分泌藥物。 雄激素全阻斷（MAB）。 四．內(nèi)分泌治療預(yù)期結(jié)果 完全緩解：腫瘤消失，所有相關(guān)腫瘤標(biāo)記均正常。 部分緩解：原有腫瘤減少50%，無(wú)轉(zhuǎn)移灶，淋巴結(jié)不可觸及或影像學(xué)只是偶然發(fā)現(xiàn)。 治療前、后PSA的最低水平，以及達(dá)到最低水平的時(shí)間是評(píng)估內(nèi)分泌治療是否有效的指標(biāo)，但不能判斷是否有轉(zhuǎn)移。 五．內(nèi)分泌治療的方法 （一）外科去勢(shì)：雙睪丸切除為治療晚期前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)方法： a 雙睪丸切除 b 雙睪丸被膜下切除 c 雙睪丸切除+睪丸假體植入 優(yōu) 點(diǎn)： 手術(shù)簡(jiǎn)單，可局麻下進(jìn)行，價(jià)格低。 手術(shù)后病人血漿睪酮水平3-12h可達(dá)最低水平。 80%的病人前列腺體積及腫瘤可縮小，癥狀 可緩解。 （二）藥物去勢(shì) 1．雌激素 乙烯雌酚（DES）：1mg，每日3次（5mg DES相當(dāng)于睪丸切除）。 二磷酸乙烯雌酚：1000mg，每日1次（用于 激素非依賴性前列腺癌）。 作用機(jī)制 作用于前列腺基質(zhì)，直接作用于前列腺癌細(xì) 胞。 通過(guò)在下丘腦水平的反饋調(diào)節(jié)，使LHRH和 LH產(chǎn)生降低。 不良反應(yīng) 小劑量DES以前列腺癌細(xì)胞無(wú)作用。 心血管毒副作用。 死亡率高，多發(fā)生在治療后1年內(nèi)。 影響酯代謝，凝血系統(tǒng)及體液平衡。 40%男性乳腺增生。 2．LHRH擬似物（LHRHa） 戈舍瑞林（諾雷德）：3.6mg，皮下注射， 每月1次。 作用機(jī)制 正常生理情況下，LHRH以間隔約90分鐘的 脈沖形式從男性的下丘腦釋放，與垂體細(xì)胞 膜上的LHRH受體結(jié)合，引起LH釋放，LH 再刺激睪丸Leydig細(xì)胞產(chǎn)生睪酮（T）。 諾雷德是可持續(xù)釋放的LHRHa植入劑，與天然的LHRH作用類似，但其效力比天然的LHRH強(qiáng)100倍。 因此，單獨(dú)使用諾雷德注射的早期，大部分的LHRH受體被諾雷德占領(lǐng)，再出現(xiàn)血漿中LH濃度暫時(shí)性增高，睪丸產(chǎn)生的睪酮也一過(guò)性增高。 隨著諾雷德與LHRH受體的持續(xù)作用，垂體表面的LHRH受體消失（受體的下調(diào)作用），從而抑制垂體分泌LH，也抑制了睪丸分泌睪酮。 不良反應(yīng) 開始使用LHRHa時(shí)，LH受到刺激，睪酮在 2-3周內(nèi)分泌增生，令病人處于“急性加劇 期”，臨床癥狀可加重，如骨瘤加劇，骨髓 貯存不足，脊髓受壓，甚至偏癱及死亡。 故開始使用LHRHa前及過(guò)程中應(yīng)給予抗雄 性激素制劑。 潮熱、性欲降低ED。 （三）對(duì)靶細(xì)胞的雄激素阻斷 1．抗雄激素：在靶細(xì)胞水平，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)雄激素受體而達(dá)到抑制或阻斷雄激素分泌的目的。 因醇類抗雄激素： 醋酸環(huán)丙孕酮（CPA）：100mg/d（美國(guó)尚未批準(zhǔn)使用）。 醋酸甲地孕酮4mg，每日2次。 醋酸氫羥甲稀孕酮250mg，每日1次。 甲孕酮（安宮黃體酮）100mg，每日3次，口服或150mg，肌肉注射，每周一次。 醋酸氯地孕酮100mg，每日1次，三個(gè)月后50mg，每日1次。（三）對(duì)靶細(xì)胞的雄激素阻斷 1．抗雄激素：在靶細(xì)胞水平，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)雄激素受體而達(dá)到抑制或阻斷雄激素分泌的目的。 因醇類抗雄激素： 醋酸環(huán)丙孕酮（CPA）：100mg/d（美國(guó)尚未批準(zhǔn)使用）。 醋酸甲地孕酮4mg，每日2次。 醋酸氫羥甲稀孕酮250mg，每日1次。 甲孕酮（安宮黃體酮）100mg，每日3次，口服或150mg，肌肉注射，每周一次。 醋酸氯地孕酮100mg，每日1次，三個(gè)月后50mg，每日1次。 非固醇類（單純抗雄激素）抗雄激素。 福至爾（緩?fù)肆?、氟化胺?/SPAN>250mg，每日3次， 口服，可阻止雄激素在靶細(xì)胞的吸入需定期 復(fù)查肝功能及精子計(jì)數(shù)。 不良反應(yīng)：水潴留、惡心、嘔吐、腹瀉及男性 乳腺增生，總發(fā)生率為87.5%。 尼魯米特：300mg，每日1次，四周后150mg， 每日1次，可出現(xiàn)視力調(diào)節(jié)障礙、戒酒樣作 用，肝功能損害、ED。 酮康唑：200~400mg，每日四次。 可抑制固醇膜的合成及抑制細(xì)胞色素P450依 賴酶，配合氫化可的松使血漿PSA下降50%。 康士得：50mg，每日1次，口服。 150mg，每日1次，口服中達(dá)去勢(shì)水平。 可與前列腺及腦垂體的雄激素受體結(jié)合 與前列腺雄激素受體的親合力比福至爾強(qiáng)4倍。 與腦垂體雄激素受體的親合力比福至爾強(qiáng)10倍。 同時(shí)可競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合突變型及野生型受體。 其半衰期長(zhǎng)（5.8天），適合每日1次給藥水平， 在第一次給藥后就可達(dá)到有效血液濃度，代謝 雜質(zhì)少，但無(wú)生物后活性。 可出現(xiàn)男性乳腺增生、潮紅，沒有其他內(nèi)分泌 作用。 （四）5α-還原酶抑制 保列治：5mg，每日1次。 在前列腺內(nèi)抑制睪酮向雙氫睪酮（DHT） 轉(zhuǎn)化，它降低血漿中的PSA作用有限，但可 減慢前列腺癌根治術(shù)后PSA水平的回升。對(duì) 性功能無(wú)影響。 （五）抗腎上腺分泌藥物 安體舒通：100mg，每日1次，口服。 通過(guò)抑制腎上腺和睪丸微粒體細(xì)胞色素P450 及17-羥化酶而抑制雄性激素的形成。適用于 睪丸切除后的轉(zhuǎn)移性前列腺癌。 需嚴(yán)密觀察低血鉀的發(fā)生。 氨基導(dǎo)眠能：500~1000mg，每日3次，口服。 可阻止膽固醇向孕烯醇酮的轉(zhuǎn)化而抑制睪丸 及腎上腺合成產(chǎn)生雄激素，同時(shí)也可抑制醛 固醇、皮質(zhì)醇及雌激素的合成，類似于腎上 腺切除術(shù)。適用于內(nèi)分泌治療無(wú)效或復(fù)發(fā)性 前列腺癌。副作用多，需慎用。 （六）雄激素全阻斷（MAB-Maximal 在前列腺癌的內(nèi)分泌治療中最重要的發(fā)現(xiàn)就是睪丸和腎上腺產(chǎn)生大致相等數(shù)量的雙氫睪酮（DHT），而雙氫睪酮是刺激正常的以及癌性前列腺細(xì)胞生長(zhǎng)和產(chǎn)生功能有活性的雄性激素。 MAB是指同時(shí)去除睪丸和腎上腺的雄激素作用，方法是患者在接受去勢(shì)治療（如：外科去勢(shì)或藥物去勢(shì)）的同時(shí)，給予抗雄激素治療，以達(dá)到理想的前列腺癌治療效果。 1．方案： 雙睪丸切除+康士得 雙睪丸切除+緩?fù)肆?/SPAN> 雙睪丸切除+尼魯米特 雙睪丸切除+CPA 戈舍瑞林+CPA 布舍瑞林+CPA 戈舍瑞林+康士得 亮丙瑞林+緩?fù)肆?/SPAN> 亮丙瑞林+尼魯米特 戈舍瑞林+緩?fù)肆?/SPAN> 戈舍瑞林+CPA 布舍瑞林+緩?fù)肆?/SPAN> 2．推薦方案 雙睪丸切除+康士得50mg，每日1次，+保列 治5mg，每日1次。 康士得150mg，每日1次，連服5天；第6天， 諾雷德3.6mg，皮下注射，每月1次，+康士 德50mg，每日1次，+保列治5mg，每日1次。 注意事項(xiàng)：在運(yùn)用LHRHa制劑前，必須先使 用抗雄激素藥物，防止患者進(jìn)入急性加重期， 使前列腺癌臨床癥狀一過(guò)性加劇，出現(xiàn)不可 逆并發(fā)癥。 警惕抗雄激素撤退綜合征（AAW-Antiadrogen withdraw syndrome）的出現(xiàn)經(jīng)MAB治療后，病人臨床癥狀及各項(xiàng)生化指標(biāo)均可好轉(zhuǎn)，但一段時(shí)間后（1-2年內(nèi)）腫瘤發(fā)生進(jìn)展，停止MAB后，約40%的病人臨床癥狀及各項(xiàng)生化指標(biāo)又可獲得緩解（1年以上），這種現(xiàn)象即為抗雄性激素撤退綜合征。 其原因可能是具有突變雄激素受體的腫瘤細(xì)胞得以增殖，此時(shí)的抗雄性激素相反起到刺激腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。 因此，一旦MAB治療無(wú)法抑制前列腺癌細(xì)胞的進(jìn)展時(shí)，應(yīng)立即停止抗雄性激素藥物（尤其是緩?fù)肆觯?/SPAN> 康士得作為抗雄激素的“急性加重期”及“撤退綜合征”較緩?fù)送摧p。 推薦采用間斷性內(nèi)分泌治療（1AD- Intermittent androgen deprivation）使用MAB治療達(dá)到臨床癥狀緩解，PSA、睪酮等降至正常水平以下時(shí)，完全停止內(nèi)分泌治療。嚴(yán)密觀察，若血漿睪酮水平上升，PSA值成倍數(shù)增長(zhǎng)，則再次使用MAB治療。美國(guó)前列腺癌協(xié)會(huì)規(guī)定，PSA每上升0.2mg，即應(yīng)提高警惕，若再次成倍數(shù)上升，雖未達(dá)4mg，也應(yīng)視為腫瘤進(jìn)展。 警惕是否為激素非依賴性前列腺癌或腫瘤的“逃逸”現(xiàn)象——前列腺癌是一種異質(zhì)性腫瘤，由激素依賴性和非依賴性細(xì)胞組成。雄激素阻滯可使用多數(shù)雄激素依賴性癌細(xì)胞死亡而表現(xiàn)出內(nèi)分泌治療的良好效果，但最終殘留的雄激素非依賴性細(xì)胞繼續(xù)生長(zhǎng)而使用腫瘤復(fù)發(fā)。 激素非依賴性前列腺癌的治療 什么是雄激素非依賴性細(xì)胞？現(xiàn)有以下幾種解釋： ①睪丸切除，只減少了前列腺內(nèi)60%的雄激素，40%來(lái)自腎上腺雄激素，癌細(xì)胞在低濃度雄激素環(huán)境下逐漸適應(yīng)這種環(huán)境，變?yōu)閷?duì)雄激素不敏感。 ②前列腺癌原來(lái)就存在對(duì)雄激素不敏感的克隆細(xì)胞。 ③前列腺基底細(xì)胞含有大量抗凋亡基因，BCI-2或突變型P53，這些基因均具有抗凋亡的功能。 ④雄激素受體（AR）發(fā)生突變，突變后受體對(duì)雄激素不敏感。 ⑤雄激素受體表達(dá)消失。 一．內(nèi)分泌治療 酮康唑（P450依賴抑制劑） 糖皮質(zhì)激素 磷酸雌二醇氮芥 5α-還原酶抑制劑 三．化學(xué)藥物治療 磷酸雌二醇氮芥。 阿霉素+酮康唑。 阿霉素+乙稀雌酚。 阿霉素+順鉑。 阿霉素+絲裂霉素C+5-氟尿嘧定。 環(huán)磷酰胺。 長(zhǎng)春新堿+雌二醇氮芥。 |
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