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來源：中國小兒急救醫(yī)學(xué)作者：肖昕 郝虎

　　有機(jī)酸（organic acid）為氨基酸降解、糖酵解、脂肪酸氧化等分解代謝過程中產(chǎn)生的中間產(chǎn)物（羧基酸）。正常情況下，這些中間產(chǎn)物（羧基酸）在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化，在體液內(nèi)含量極低；某些相關(guān)酶缺陷可導(dǎo)致其代謝發(fā)生障礙，大量有機(jī)酸在體內(nèi)蓄積，血濃度增高，并從尿中大量排出，導(dǎo)致有機(jī)酸血（尿）癥（organic acidemia/aciduria,OA）。

　　OA 單個(gè)病種發(fā)病率較低，但由于病種繁多，總體發(fā)病率并不低，自 1966 年 Tanaka 通過氣相色譜。質(zhì)譜技術(shù) （gas chromatography-mass spectrometry,GC-MS） 診斷了首例異戊酸血癥以來，由于實(shí)驗(yàn)技術(shù)的改進(jìn)和發(fā)展，至今已發(fā)現(xiàn)了約 50 多種 OA,多數(shù)為常染色體隱性遺傳病。

　　臨床上多以氨基酸（尤其支鏈氨基酸）代謝障礙常見，如甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、楓糖尿癥、異戊酸血癥、生物素酶缺乏癥和多種羧化酶缺乏癥等。

　　小兒 OA 臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，常常因?yàn)槿狈μ禺愋远宦┰\和誤診，若不及時(shí)治療，病死率很高，存活者多數(shù)有嚴(yán)重神經(jīng)損傷，故早期診斷和治療是挽救患兒生命的關(guān)鍵。

　　胎兒時(shí)期由于母胎循環(huán)的存在，大部分有機(jī)酸可經(jīng)胎盤清除，以至于在生后幾天內(nèi)可不出現(xiàn)癥狀或癥狀輕微而未引起注意；隨后幾天，隨著腸內(nèi)外營養(yǎng)支持的開始和繼續(xù)，進(jìn)入到新生兒體內(nèi)的某些氨基酸、脂肪和碳水化合物等前體物質(zhì)不能進(jìn)行正常代謝，體內(nèi)有機(jī)酸蓄積而發(fā)病。

　　急性起病的新生兒病情往往較重，由于對疾病的反應(yīng)能力不成熟，以呈現(xiàn)非特異性臨床表現(xiàn)為主，如反應(yīng)差、拒食、頻繁嘔吐、脫水、呼吸困難、肌張力增高或減低、頑固性驚厥、嗜睡和昏迷等，易誤認(rèn)為新生兒常見疾病如肺透明膜病、嚴(yán)重感染（肺炎、敗血癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染）和腦損傷（缺氧缺血性腦病、顱內(nèi)出血）等。

　　發(fā)病后常呈進(jìn)行性加重，許多常規(guī)治療方法難以奏效，患兒常在確診前死亡，而死后尸檢又無特殊發(fā)現(xiàn)，這是新生兒醫(yī)學(xué)的一個(gè)難點(diǎn)。

　　部分輕型在幼兒期、兒童期、青少年期甚至成年期發(fā)病，多由應(yīng)激狀態(tài)（嚴(yán)重疾病、外傷或手術(shù)等）誘發(fā)。OA 發(fā)病年齡越早，病情越重，病死率越高，是不明原因危重患兒死亡的重要原因之一，存活者可成永久性嚴(yán)重?fù)p害，如精神運(yùn)動發(fā)育遲緩。

　　小兒 OA 是否能得到及時(shí)診斷和有效處理，很大程度上取決于臨床醫(yī)生的認(rèn)識水平。因此，當(dāng)患兒出現(xiàn)不能用其他疾病或原因解釋的非特異性表現(xiàn)時(shí)應(yīng)想到 OA 可能。

　　對于臨床懷疑 OA 的患兒，常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查（血液和尿液分析、血清電解質(zhì)和血?dú)夥治觥⒏文I功能、血氨和乳酸等）可提供重要的診斷線索，如無法解釋的明顯代謝性酸中毒（動脈血 pH<7.2）伴陰離子間隙增高（>16 mmol/L）、嚴(yán)重且難以糾正的低血糖、高氨血癥、乳酸血癥和酮癥等均提示需要進(jìn)一步進(jìn)行特殊檢測以確診。

　　小兒 OA 診斷應(yīng)遵循臨床診斷→生化診斷→酶學(xué)診斷→基因診斷的原則，并采取新生兒篩查和高危兒檢測相結(jié)合的策略。尿素酶預(yù)處理一氣相色譜一質(zhì)譜法 （UP-GC-MS） 是臨床常用的 OA 生化確診方法，它實(shí)現(xiàn)一次進(jìn)樣同時(shí)檢測氨基酸、有機(jī)酸、單糖、二糖、糖醇、卟啉、嘧啶和核酸類等 250 種代謝產(chǎn)物；串聯(lián)質(zhì)譜 （tandem mass spectrometry,MS-MS） 也可輔助 OA 的診斷。

　　筆者近年來應(yīng)用 UP-GC-MS 和 MS-MS 在 3012 例高危兒中確診了 53 例有機(jī)酸血癥患兒，包括甲基丙二酸血癥、異戊酸血癥、楓糖尿癥、多種羧化酶缺乏癥等。由于 OA 多數(shù)因基因異常導(dǎo)致酶活性改變，故基因分析和酶活性測定是最可靠的診斷方法，但受技術(shù)條件限制，臨床上沒有廣泛開展。新生兒時(shí)期常見有機(jī)酸血癥的臨床表現(xiàn)、酶缺陷及尿中存在的有機(jī)酸見表 1.

　　目前對于多數(shù) OA 仍無特殊治療方法，但通過相應(yīng)的支持或?qū)ΠY治療，許多可得到有效控制，其治療原則是減少蓄積、補(bǔ)充需要、促進(jìn)排泄。具體治療方法包括對癥治療、飲食治療、維生素治療、補(bǔ)充治療。

　?。?） 對癥治療：新生兒期 OA 常伴嚴(yán)重代謝性酸中毒，表現(xiàn)為嘔吐、抽搐、昏迷，在診斷尚未明確之前即應(yīng)予以緊急處理，包括輔助呼吸，靜脈點(diǎn)滴碳酸氫鈉糾正酸中毒，輸液糾正脫水，輸入葡萄糖提供熱量等。如已明確為 OA 應(yīng)限制蛋白質(zhì)攝入量。

　　感染常為 OA 急性發(fā)作的誘因，故應(yīng)積極控制感染。有機(jī)酸及其衍生物損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故應(yīng)立即清除，可用交換輸血、血液透析、腹膜透析和利尿等方法。異戊酸血癥患者可服用甘氨酸 250 mg/（kg.d），使與異戊酸結(jié)合而解毒。

　?。?） 飲食治療：對與氨基酸代謝障礙有關(guān)的 OA 應(yīng)限制蛋白質(zhì)攝入，每天不超過 1.0-1.5 g,攝取足量碳水化合物以滿足機(jī)體能量需要，以防止組織分解代謝。選用已去除患兒不能代謝的氨基酸及其前體的特殊配方奶粉進(jìn)行喂養(yǎng)，如楓糖尿癥、甲基丙二酸和丙酸血癥患兒用不含支鏈氨基酸，苯丙酮尿癥患兒用低苯丙氨酸奶粉喂養(yǎng)，效果甚佳。

　?。?） 維生素治療：某些維生素為有機(jī)酸代謝相關(guān)酶的輔酶，臨床大劑量應(yīng)用維生素治療 OA（增加殘余酶的活性）已取得一定經(jīng)驗(yàn)。

　　如大劑量生物素 [VitH,10-100 mg/（ kg.d）] 治療生物素酶缺乏癥和多種羧化酶缺乏癥；維生素 B12 治療 （1-10 mg/d） 維生素 B12 有效型甲基丙二酸尿癥；維生素 B1（30-1000 mg/d）治療楓糖尿癥；維生素 B2（100-300 mg/d）治療戊二酸尿癥Ⅱ型；甘氨酸 [250 mg/（kg.d）] 治療異戊酸血癥。此外，左旋肉堿 （50-100 mg/d） 對大部分 OA 都有一定作用。

　?。?） 緊急處理：一些 OA 患兒在間歇期無癥狀或癥狀輕微，在某種誘因刺激下出現(xiàn)急性嚴(yán)重代謝紊亂，起病急，病情重，病死率高，即所謂的“代謝危象”,患兒出現(xiàn)嚴(yán)重代謝性酸中毒、低血糖癥和高氨血癥等。對

　　于原因未明但疑似 OA 的危重患兒，應(yīng)用 UP-GC-MS 檢測有機(jī)酸等可以確診，但最快也要 24-48 h 才能檢測完畢，所以對擬診患兒不要一味等待分析結(jié)果，應(yīng)立即實(shí)施適當(dāng)干預(yù)（即使最終診斷 OA 被排除），因?yàn)橛行Ъ皶r(shí)的干預(yù)是救命的措施，可降低病死率和減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率。

　　急性期治療的主要目的是維持血糖水平、糾正嚴(yán)重酸中毒和降低高血氨。具體治療包括：①停止產(chǎn)生有機(jī)酸的物質(zhì)攝入：立即停止攝入導(dǎo)致有機(jī)酸明顯升高的相關(guān)營養(yǎng)物質(zhì)；在禁食的同時(shí)，應(yīng)輸入葡萄糖以維持血糖水平在正常高值，避免因機(jī)體蛋白分解代謝造成毒性產(chǎn)物繼續(xù)堆積。

　?、诩m正代謝性酸中毒：存在明顯持續(xù)性代謝性酸中毒者 （pH<7.2），應(yīng)大劑量靜脈給予碳酸氫鈉，一般 1 mmol/kg 靜脈緩慢推注后，再以相同的劑量靜脈維持滴注；嚴(yán)重酸中毒用碳酸氫鈉不能糾正者，應(yīng)考慮腹膜透析、血液透析或連續(xù)性腎臟替代療法。

　　文章摘自《中國小兒急救醫(yī)學(xué)》2014 年 6 月第 21 卷第 6 期 P351-353

　　文章作者：肖昕 郝虎

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