作者：上海交通大學附屬胸科醫(yī)院 陸舜 李子明

進入21世紀后，隨著肺癌驅動基因研究的逐步深入，肺癌靶向治療已取得較大進展。根據(jù)分子標志篩選特定的疾病人群，應用阻斷此標志的化合物來抑制腫瘤生長已成為治療肺癌的新思路，目前已知的具有顯著分子特征的標志有表皮生長因子受體(EGFR)突變、間變性淋巴瘤激酶(ALK)突 變和R0S1突變等，存在驅動基因突變患者首選靶向治療已經(jīng)得到學者的廣泛認可。美國的肺癌突變聯(lián)盟(Lung Cancer Mutation Consortiiim;LCMC：)研究表明有 EGFR 敏感突變的患者接受大約中位16個月厄洛替尼和10個月吉非替尼治療 后疾病出現(xiàn)進展;ALK陽性的肺腺癌患者接受大約中位8個月crizotinib治療后疾病出現(xiàn)進展，對于這部分患者如何才能進一步延長生存，化療是一個很重要的選擇。同時目前研究表明:至今仍有大約40%的肺癌患者不存在任何一種我們已知的驅動基因，這些患者的治療仍然需要化療作為標準的一線治療。因此，當務之急是要了解如何最好地個體化使用化療與靶向治療藥物。

1.對于有驅動基因的肺癌患者如何使用化療

有驅動基因的肺癌患者接受化療藥物或靶向藥物的隨機試驗中，一個重要的觀察指標是驅動基因是否增加化療的療效。例如，在卡鉑聯(lián)合紫杉醇與吉非替尼比較的IPASS試驗中，有EGFR突變的腺癌患者接受化療的療效是EGFR 野生型患者的兩倍(47%vs 24%)。ALK陽性肺癌患者接受 crizotinib或者化療(無論是用培美曲塞或多西他賽)后PR率分別在65%與20%，早期不加選擇的患者接受培美曲塞治療的患者PR率僅為ALK陽性患者接受培美曲塞的1/3。有驅動基因的患者接受化療療效較好的原因目前仍然不是很清楚，這些結果可為今后研究如何增加化療的敏感性提供線索。

2.化療如何與靶向治療聯(lián)合使用

既往十年中有不少關于化療聯(lián)合靶向治療的研究，目的是兩者聯(lián)合以求提高效果。但是初始的結果卻令人失望。INTACT1和INTACT2試驗中，將吉非替尼(Iressa)聯(lián)合健擇+ 順鉑(GP)與泰素+卡銷(TC)治療初治NSCLC患者，均未見與單用化療相比有統(tǒng)計學差異。而同樣TRIBUTE試驗比較了泰素+卡鈾以及泰素+卡鉑聯(lián)合厄洛替尼(Tarceva) 150mg/d治療NSCLC，兩者緩解率、TTP和生存率亦無明顯差異，反見厄洛替尼組皮疹和腹瀉的發(fā)生率顯著增加。

已有基礎研究證實，厄羅替尼在多西他賽之后序貫使用 可增強后者的M期阻滯和誘導凋亡的作用，提示靶向與化療 序貫得當可能有協(xié)同作用。FAST-ACT研究⑺比較了吉西他 濱+順鈾/卡銪方案序貫或不序貫厄羅替尼治療的療效與安全性。序貫厄羅替尼組PFS顯著延長，疾病進展風險顯著降 低43%。該研究顯示，厄羅替尼與化療序貫一線治療晚期肺 癌可能是一種有希望的治療模式。FAST-ACT- E 是在前期 基礎上開展的一項Ⅲ期研究。研究顯示厄洛替尼組與安慰劑組相比，中位 PFS(7.6 個月 vs. 6.0 個月，HR=0.57，P<0.0001)， 中位OS(18.3個月vs 15.2個月均有顯著性意義。在出現(xiàn)客觀緩解的患者中，厄洛替尼組的中位緩解 持續(xù)時間顯著長于安慰劑組(10.3個月vs. 5.6個月，HR=0.32， P<0.000l)o對EGFR突變亞組進行分析，實驗組與安慰劑的中位 PFS(18.8 個月 vs. 8.8 個月,P<0.0001)，中位 OS (31.4個月vs. 20.6個月差距更加顯著。未來需要進一步關注化療與靶向藥物如何結合在一起。

3.化療與免疫治療的聯(lián)合使用

以往研究人員普遍不愿意將細胞毒化療藥物與免疫療法結合在一起使用，其理由在于化療后導致的淋巴細胞減少會拮抗免疫治療，并且化療導致的細胞凋亡既不是免疫原性(通過組織細胞凋亡)，也不是免疫抑制性(通過大量的抗原釋放導致細胞耐受和衰竭)。然而，目前有研究表明:細胞毒性化療可與針對腫瘤的免疫反應有協(xié)同機制，相關的理由可能有

·腫瘤特異性抗原加工和呈遞由專職抗原呈遞細胞的釋放；

·腫瘤細胞表面上的主要組織相容性復合物表達的上調；

·免疫刺激性細胞因子和趨化因子上調可以直接導致T 細胞浸潤，起到增強療效的作用；

·破壞免疫細胞在腫瘤微環(huán)境；

·促進某些危險/死亡信號的表達，促進效應T細胞反應。

最近的研究還表明，某些常用于治療肺癌患者的化療藥物，包括順鈾、紫杉醇、吉西他濱，均能增強患者針對腫瘤的免疫反應。在小鼠模型中，紫杉醇，順鉬可以使腫瘤細胞更容易被腫瘤特異性細胞毒性T-細胞殺傷。T-細胞介導的增加腫瘤細胞的殺傷并沒有導致T細胞朝向鄰近的正常組織遷移的增加。既往有一項類似的研究表明，乳腺癌患者接受紫杉醇治療后顯著增加淋巴細胞在腫瘤組織中的浸潤，從而增加臨床療效。其他相關的研究已經(jīng)表明，吉西他濱在腫瘤微環(huán)境中能選擇性地消耗某些免疫細胞(包括髓源性抑制細胞和調節(jié)性T細胞，從而提高T細胞活性，增強T細胞對腫瘤的效應。

基于這些研究結果，兩個臨床研究已經(jīng)評估細胞毒化療藥物聯(lián)合T細胞檢驗點抑制劑治療肺癌患者的療效。Lynch等將204例晚期肺癌患者隨機分配到卡鉑和紫杉醇聯(lián)合或不聯(lián) 合ipilimumab (抗-CTLA-4)治療。ipilimumab被同時與化療聯(lián) 合或化療兩個周期后開始使用。與單純化療組相比，聯(lián)合治療組中位無進展生存期顯著延長(5.6個月vs. 4.6個月，HR 0.72， P=0.05);第二項研究將nivolumab (抗PD-1)與鉑類為基礎的化療聯(lián)合。總有效率達到30%?40%，這個結果并不優(yōu)于既往單純化療的結果，我們需要等待長期隨訪的結果來進一步證實 nivolumab與化療聯(lián)合是否可以增加緩解率與生存期。

4.抗體-藥物偶聯(lián)

化療的一個缺陷是由于正常和惡性組織均暴露于藥物，而正常組織所能耐受的毒性限制了化療的劑量。抗體-藥物偶聯(lián)物可以將腫瘤抗原特異性抗體與藥物共價連接，從而改善藥物輸送到腫瘤細胞的途徑，并減少了對正常組織的毒性。經(jīng)常使用的四個治療策略包括:抗體-蛋白質毒性偶聯(lián)物，抗體-放射性核素偶聯(lián)物，抗體-小分子藥物和抗體-酶偶聯(lián)物連同小分子的前藥。

有一項研究鉑類為基礎的化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療晚期 NSGLC的隨機E期試驗，以及一項研究單藥曲妥珠單抗二 線治療晚期NSGLC的單臂Ⅱ期臨床試驗，均未發(fā)現(xiàn)患者接 受曲妥珠單抗治療后獲益，但是這兩項研究均未對HER2的表達情況做研究，結合在胃癌以及其他腫瘤方面類似的經(jīng)驗，未來有必要研究針對非小細胞肺癌中HER2過度表達而采用 相關抗體聯(lián)合化療的問題。

既往研究已經(jīng)表明葉酸受體在許多惡性腫瘤中有表達， Vintafolide ( EC 145)是一個連接葉酸與微管去穩(wěn)定劑(例如：長春堿）的藥物，葉酸-藥物偶聯(lián)物與葉酸受體結合，當發(fā)生胞吞作用時，可以使藥物長期潴留在惡性細胞內(nèi)，從而提高療效。臨床前數(shù)據(jù)表明該藥物可以與長春堿或多西他賽有協(xié)同 作用，目前需要進一步的隨機臨床研究。

除此之外，針對肺癌主要驅動基因之一的KRAS靶點的靶向治療研究也已取得一定進展。2014年肺癌靶向新藥RAS基因抑制劑安卓健II期臨床方案在FDA臨床官網(wǎng)發(fā)布；7月，在以美國約翰霍普金斯為首的七個醫(yī)學中心正式展開病人的收案。安卓健I期臨床顯示不良反應僅為輕度胃腸道反應，為安全性很高的靶向新藥。對比易瑞沙、特羅凱而言在患者耐受性方面優(yōu)勢明顯。

結論

到目前為止，化療對于早期完整手術后以及根治性放療 后肺癌的治療有著重要的地位，同時化療藥物具有重要的免疫調節(jié)作用，可以作為一種新的方法以提高T細胞的抗癌活性。在這個有成功經(jīng)驗和巨大的潛力的靶向治療時代，化療仍然是我們需要關注的方面。