嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤

[名詞解釋]

兒茶酚胺增多癥（hypercatecholaminemia）：由于腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤（腎上腺外嗜鉻細(xì)胞瘤）與腎上腺髓質(zhì)增生的共同特點(diǎn)是腫瘤或腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻細(xì)胞分泌過(guò)量的兒茶酚胺（腎上腺素、去甲腎上腺素和/或多巴胺），而引起相似的臨床癥狀，統(tǒng)稱為兒茶酚胺增多癥。

嗜鉻細(xì)胞瘤( pheochromocytoma，PHEO )：起源于腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞的腫瘤，合成、存儲(chǔ)和分解代謝兒茶酚胺，并因后者的釋放引起癥狀。

副神經(jīng)節(jié)瘤（paraganglioma，PGL）：起源于腎上腺外的嗜鉻細(xì)胞的腫瘤，包括源于交感神經(jīng)（腹部、盆腔、胸部）和副交感神經(jīng)（頭頸部）者。前者多具有兒茶酚胺激素功能活性，而后者罕見(jiàn)過(guò)量?jī)翰璺影樊a(chǎn)生。

2004年，WHO的內(nèi)分泌腫瘤分類^[1]將嗜鉻細(xì)胞瘤定義為來(lái)源于腎上腺髓質(zhì)的產(chǎn)生兒茶酚胺的嗜鉻細(xì)胞的腫瘤，即腎上腺內(nèi)副神經(jīng)節(jié)瘤；而將交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)節(jié)來(lái)源者定義為腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤。目前比較統(tǒng)一的觀點(diǎn)是嗜鉻細(xì)胞瘤特指腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤，而將傳統(tǒng)概念的腎上腺外或異位嗜鉻細(xì)胞瘤統(tǒng)稱為副神經(jīng)節(jié)瘤。

惡性嗜鉻細(xì)胞瘤（ malignant pheochromocytoma）：WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)^[1]是在沒(méi)有嗜鉻組織的區(qū)域出現(xiàn)嗜鉻細(xì)胞（轉(zhuǎn)移灶）如骨、淋巴結(jié)、肝、肺等。局部浸潤(rùn)和腫瘤細(xì)胞分化程度均不能用于區(qū)分嗜鉻細(xì)胞瘤的良惡性。

一、流行病學(xué)和病因?qū)W

    嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤（pheochromocytoma / paraganglioma，PHEO/PGL）占高血壓病人的0.1%～0.6%^[2-4]，年發(fā)病率3～4 / 100萬(wàn)人，尸檢發(fā)現(xiàn)率約為0.09%～0.25%，人群中約50～75%的PHEO/PGL未被診斷^[5]。目前約25%的PHEO系影像學(xué)偶然發(fā)現(xiàn)，占腎上腺偶發(fā)瘤的4%～5%^[6]。男女發(fā)病率無(wú)明顯差別，可以發(fā)生于任何年齡，多見(jiàn)于40～50歲。PGL占全部嗜鉻細(xì)胞腫瘤的15%～24%^{[7, 8]}。

    PHEO/PGL病因尚不明，可能與遺傳有關(guān)。近年研究表明約30%有家族遺傳背景，并已明確致病基因：Von Hippel-Lindau ?。╒HL病）（VHL基因突變）、多發(fā)內(nèi)分泌腫瘤-1型（MEN-1）（MEN1基因突變）、多發(fā)內(nèi)分泌腫瘤-2型（MEN-2）（RET基因突變）、家族性PHEO-PGL綜合征（SDHD、SDHB 或 SDHC 基因突變）、神經(jīng)纖維瘤病-1型（NF-1基因突變）^{[8, 9]}。成人散發(fā)性PHEO/PGL基因突變率約24%^[10]，兒童可達(dá)36%^[11]。

PHEO/PGL的發(fā)生率在 MEN-2為70%～80%^[12]，VHL病約10%^[13]，NF-1約3%～5%^{[14, 15]}。

二、病理和病理生理

PHEO/PGL主要源于腎上腺髓質(zhì)，約9%～24%源于腎上腺外^{[16, 17]}。PHEO多為單側(cè)，但遺傳性者常為雙側(cè)、多發(fā)，如MEN-2相關(guān)者約 50%～80%為雙側(cè)。約95%以上的PGL位于腹部和盆腔^[18]，最常見(jiàn)部位為腹主動(dòng)脈旁、腎門(mén)附近、下腔靜脈旁等；其次為盆腔，膀胱PGL占膀胱腫瘤0.5%，占PGL的10%^[19]；再次為頭頸和胸腔縱隔。15%～24%可多發(fā)^{[15, 20, 21]}。

典型PHEO直徑約 3～5 cm大小，但也可＞10 cm，平均重量40～100 g （＜5 ～＞3500 g）。2004年WHO的腎上腺腫瘤的組織分類將嗜鉻細(xì)胞相關(guān)腫瘤分為腎上腺髓質(zhì)腫瘤和腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤兩大類：前者包括良、惡性PHEO和混合型PHEO/PGL；后者包括腎上腺外交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)PGL等。惡性PGL發(fā)生率約30%～40%^{[7, 8]}，腎上腺惡性PHEO約10%。兒童多發(fā)和腎上腺外者占30%～43%^{[22, 23]}，其中惡性者占26%～35%^{[20, 24]}。轉(zhuǎn)移部位多見(jiàn)于淋巴結(jié)、肝、肺、骨等器官。但病理組織學(xué)特征本身不能預(yù)測(cè)惡性或轉(zhuǎn)移^[1]。

PHEO/PGL主要分泌兒茶酚胺（CA）如NE和E（前者為主），極少可分泌多巴胺。CA、交感神經(jīng)系統(tǒng)以及α-、β-受體下調(diào)和敏感性的降低等多種因素參與維持其血流動(dòng)力學(xué)變化。PHEO/PGL還可分泌其他激素或多肽如ACTH、血管活性腸肽、神經(jīng)肽Y、心房利鈉素、生長(zhǎng)激素釋放因子、生長(zhǎng)抑素、甲狀旁腺素相關(guān)肽、白細(xì)胞介素-6等而引起不同的病理生理和臨床表現(xiàn)^[25-27]。

三、臨床表現(xiàn)

高血壓是最常見(jiàn)的臨床癥狀，發(fā)生率約80%～90%^[28]。50%～60%為持續(xù)性，40%～50%為發(fā)作性，10%～50%可出現(xiàn)體位性低血壓，5%血壓正常?？砂橛械湫偷念^痛、心悸、多汗“三聯(lián)征”，其發(fā)生率為50%以上^[29]。伴有血糖增高的發(fā)生率約40%。

部分患者可能會(huì)以心肌病、高鈣血癥、血尿、糖尿病、庫(kù)欣綜合征、腸梗阻、甚至視力下降等原因就診^[30]；家族性PHEO/PGL可以相關(guān)綜合征的臨床癥狀和體征為主要表現(xiàn)：如MEN-2（甲狀腺髓樣癌、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、多發(fā)粘膜神經(jīng)瘤）、VHL?。ㄒ暰W(wǎng)膜和中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤、腎囊腫或腎細(xì)胞癌、胰腺囊腫或腫瘤、附睪囊腺瘤）、NF-1（皮膚多發(fā)神經(jīng)纖維瘤、色斑、虹膜“利舍結(jié)節(jié)”）、家族性PHEO-PGL綜合征（頭頸部副交感神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、交感神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤）等^{[2, 5, 31, 32]}。約15%可及腹部腫塊^[33]。

少見(jiàn)情況以急癥形式出現(xiàn)^[34]：如高血壓危象、休克、急性心衰、肺水腫、心肌梗死、嚴(yán)重心律失常、急性腎功能不全、高熱等。

    PHEO在腎上腺偶發(fā)瘤的發(fā)生率約5%^[35]。約有8%的患者無(wú)任何癥狀，多見(jiàn)于家族性發(fā)病者或瘤體巨大的囊性PHEO^[30]。

四、診  斷

PHEO/PGL的診斷主要是根據(jù)臨床表現(xiàn)對(duì)可疑病人的篩查、定性診斷、影像解剖和功能定位診斷等，對(duì)于有遺傳傾向者尚需基因篩查。

（一）可疑病例的篩查指征：

（1）伴有頭痛、心悸、大汗等“三聯(lián)征”的高血壓；

（2）頑固性高血壓；

（3）血壓易變不穩(wěn)定者；

（4）麻醉、手術(shù)、血管造影檢查、妊娠中血壓升高或波動(dòng)劇烈者，不能解釋的低血壓；

（5）PHEO/PGL家族遺傳背景者；

（6）腎上腺偶發(fā)瘤；

（7）特發(fā)性擴(kuò)張性心肌病。

（二）定性診斷

實(shí)驗(yàn)室測(cè)定血漿和尿的游離CA（E、NE、DA）及其代謝產(chǎn)物如VMA是傳統(tǒng)診斷PHEO/PGL的重要方法。腫瘤CA的釋放入血呈“間歇性”，直接檢測(cè)CA易出現(xiàn)假陰性^[36]。但CA在瘤細(xì)胞內(nèi)的代謝呈持續(xù)性，其中間產(chǎn)物甲氧基腎上腺素類物質(zhì)（metanephrines，MNs）以“滲漏”形式持續(xù)釋放入血^[37]，血漿游離MNs和尿分餾的甲氧腎上腺素（urinary fractionated metanephrines）的診斷敏感性優(yōu)于CA的測(cè)定^{[36, 38-40]}。MNs包括甲氧基腎上腺素（MN）和甲氧基去甲腎上腺素（NMN），進(jìn)入循環(huán)的MNs為游離形式，主要來(lái)源于PHEO/PGL腫瘤細(xì)胞，經(jīng)消化道、脾、胰的相關(guān)酶修飾為硫酸鹽結(jié)合的MNs，消化道等本身也可合成大量的硫酸鹽結(jié)合的NMN，故結(jié)合型MNs特異性略差。

1．24小時(shí)尿CA（推薦）  仍是目前定性診斷的主要生化檢查手段^[41]。敏感性84%，特異性81%，假陰性率14%^[30]。結(jié)果陰性而臨床高度可疑者建議重復(fù)多次和/或高血壓發(fā)作時(shí)留尿測(cè)定，陰性不排除診斷。

2．血漿游離MNs（推薦）    包括MN和NMN。敏感性97%～99%，特異性82%～96%，適于高危人群的篩查和監(jiān)測(cè)。陰性者幾乎能有效排除PHEO/PGL，假陰性率僅1.4%^[40]，無(wú)癥狀的小腫瘤或僅分泌多巴胺者，可假陰性^{[8, 42, 43]}。國(guó)內(nèi)僅有少數(shù)單位開(kāi)展，建議推廣。

3．24h尿分餾的MNs（推薦）  須經(jīng)硫酸鹽的解離步驟后檢測(cè)，故不能區(qū)分游離型與結(jié)合型，為二者之和。但可區(qū)分MN和NMN。特異性高達(dá)98%，但敏感性略低，約69%，適于低危人群的篩查^[42]。

4．24h尿總MNs（MN+NMN）（可選）  敏感性77%，特異性93%。

5． 24h尿VMA（可選）  敏感性僅46%～67%，假陰性率41%，但特異性高達(dá)95%^[16]。

6．血漿CA（可選）  檢測(cè)結(jié)果受多種生理、病理因素及藥物的影響。

血漿游離MNs和尿分餾的MNs升高≥正常值上限4倍以上，診斷PHEO/PGL的可能幾乎100%^[44]。臨床疑診但生化檢查結(jié)果處于臨界或灰區(qū)者應(yīng)標(biāo)化取樣條件，推薦聯(lián)合檢測(cè)以提高準(zhǔn)確率。曾經(jīng)有可樂(lè)定抑制試驗(yàn)及胰高糖素激發(fā)試驗(yàn)等用以診斷和鑒別PHEO/PGL，但由于心、腦血管意外風(fēng)險(xiǎn)等可能，國(guó)內(nèi)已基本摒棄。

（三）定位診斷

包括解剖影像學(xué)和功能影像學(xué)^[36]。

1．解剖影像學(xué)定位  主要是 CT 和 MRI。二者具有類似的診斷敏感性（90%～100%）和特異性（70%～80%），沒(méi)有證據(jù)表明何者更優(yōu)，可選其一^{[36, 45, 46]}。對(duì)PHEO的敏感性優(yōu)于PGL、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)病灶，但排除PHEO/PGL的特異性僅約50%。推薦 CT/MRI 的初始掃描范圍為腹部+盆腔，目的在于檢出腎上腺和/或腎上腺外多發(fā)病變，如為陰性，掃描胸部和頭頸^{[36, 47]}。

（1） CT 平掃 + 增強(qiáng)（推薦首選）：優(yōu)點(diǎn)是價(jià)格適中、敏感性高、掃描時(shí)間短。可發(fā)現(xiàn)腎上腺 0.5 cm和腎上腺外 1.0 cm以上的 PHEO/PGL。腫瘤內(nèi)密度不均和顯著強(qiáng)化為其特點(diǎn)，能充分反映腫瘤形態(tài)特征及與周圍組織的解剖關(guān)系^[48]。

（2） MRI（推薦）：優(yōu)點(diǎn)是敏感性與CT相仿、無(wú)電離輻射、無(wú)造影劑過(guò)敏之虞。PHEO/PGL 血供豐富，T1WI 低信號(hào)、T2WI 高信號(hào)，反向序列信號(hào)無(wú)衰減為其特點(diǎn)。推薦以下情況代替CT作為首選定位或補(bǔ)充檢查^{[36, 49]}：

1）兒童、孕婦或其他需減少放射性暴露者；

2）對(duì)CT造影劑過(guò)敏者；

3）生化證實(shí)兒茶酚胺升高而 CT 掃描陰性者；

4）腫瘤與周圍大血管關(guān)系密切，評(píng)價(jià)有無(wú)血管侵犯。

5）全身 MRI 彌散加權(quán)成像（DWI）有助于探測(cè)多發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶。

（3）超聲檢查（可選擇）：敏感性低，但因其簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)、價(jià)格低廉，可作為初篩檢查，特別是可疑頸部PGL以及嬰幼兒、孕婦等^{[5, 47]}。但不推薦用于定位。

2．功能影像學(xué)定位（推薦有條件的地區(qū)選擇）

不作一線推薦^[50]。功能影像檢查的價(jià)值和指征^{[51, 52]}：

1）確診定位并利于鑒別診斷。

2）檢出多發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶（分泌E的PHEO＞5cm；分泌NE的PHEO；功能性PGL）。

3）生化指標(biāo)陽(yáng)性和/或可疑，CT / MRI 未能定位者。

4）術(shù)后復(fù)發(fā)者。

（1）間碘芐胍（metaiodobenzylguanidine，MIBG）顯像：MIBG為去甲腎上腺素類似物，能被嗜鉻細(xì)胞兒茶酚胺囊泡攝取^[47]。 ¹³¹I-MIBG和¹²³I-MIBG可同時(shí)對(duì)PHEO/PGL進(jìn)行形態(tài)解剖和功能的定位，二者特異性均達(dá)95%～100% ，靈敏度分別為77%～90% 和 83%～100%^{[53, 54]}；但對(duì)PGL和惡性PHEO敏感性較低（71%和56%）^{[55, 56]}。假陽(yáng)性罕見(jiàn)于腎上腺皮質(zhì)癌^[57]和某些感染性疾病如放線菌病^[58]；假陰性見(jiàn)于某些藥物影響（如三環(huán)類抗抑郁精神病藥、鈣拮抗劑、可卡因等）和腫瘤壞死或去分化^[59]。

MIBG顯像前必須使用盧戈氏液，5滴 3次/日×3天，封閉甲狀腺。

（2）生長(zhǎng)抑素受體（somatostatin receptor）顯像：生長(zhǎng)抑素受體為G蛋白偶聯(lián)的跨膜蛋白，有5種亞型。PHEO / PGL主要表達(dá)2和4型（約73%）^[60]。奧曲肽為生長(zhǎng)抑素類似物，與生長(zhǎng)抑素受體的親和性依次為2、5、3型^[61]。¹¹¹In-DTPA-奧曲肽顯像敏感性不及MIBG，MIBG陽(yáng)性的PHEO/PGL僅25%～34%奧曲肽陽(yáng)性，但對(duì)惡性/轉(zhuǎn)移性病灶的敏感性優(yōu)于MIBG（87% 和 57%）^[53]。

（3）PET顯像：¹⁸F-FDG-PET、¹¹C-對(duì)羥基麻黃堿-PET、¹¹C-腎上腺素-PET、¹⁸F-DOPA-PET和¹⁸F-DA-PET均有報(bào)道用于PHEO/PGL的定位診斷，但前3者特異性差， ^18F-DA-PET優(yōu)于MIBG，敏感性和特異性達(dá)100%^{[62, 63]}。

（四）遺傳性綜合征的診斷和基因篩查

1. 大約1/3的PHEO/PGL有遺傳因素參與^{[64] [2, 5, 31, 32]}。遺傳性綜合征和基因篩查的價(jià)值在于：

（1）主動(dòng)監(jiān)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)或多發(fā)；

（2）及早發(fā)現(xiàn)其他受累系統(tǒng)病變；

（3）監(jiān)測(cè)無(wú)癥狀的親屬，早期發(fā)現(xiàn)腫瘤；

（4）致命性腫瘤的預(yù)防如RET突變患兒的甲狀腺預(yù)防性切除。

2. 下列情況應(yīng)考慮遺傳疾病^{[7, 65]}

（1）PHEO/PGL家族史者；

（2）雙側(cè)、多發(fā)或腎上腺外PHEO；

（3）年輕患者（＜20歲）；

（4）患者及其親屬具有其他系統(tǒng)病變：腦、眼、甲狀腺、甲狀旁腺、腎、頸部、胰腺、附睪、皮膚等。

3. 篩查內(nèi)容包括

（1）家族史的問(wèn)詢。

（2）系統(tǒng)臨床體征和輔助檢查：皮膚病變（NF-1）；甲狀腺病變和血降鈣素升高（MEN-2）；影像學(xué)檢查腎臟、胰腺、其他腹部腫瘤，術(shù)前常規(guī)眼底視網(wǎng)膜檢查、腦脊髓MRI檢查（VHL）。

（3）基因篩查（可選擇）：RET/VHL/SDHB/SDHD，若陽(yáng)性，一級(jí)親屬遺傳咨詢。

五、治  療

（一）術(shù)前藥物準(zhǔn)備

PHEO/PGL術(shù)前充分的準(zhǔn)備是手術(shù)成功的關(guān)鍵^[66]，未常規(guī)予α-受體阻滯劑以前PHEO手術(shù)死亡率達(dá)24%～50%^[67-69]，充分的藥物準(zhǔn)備可使手術(shù)死亡率低于3%^{[70, 71]}。術(shù)前藥物準(zhǔn)備的目標(biāo)^[72]在于阻斷過(guò)量CA的作用，維持正常血壓、心率/心律，改善心臟和其他臟器的功能；糾正有效血容量不足；防止手術(shù)、麻醉誘發(fā)CA的大量釋放所致的血壓劇烈波動(dòng)，減少急性心衰、肺水腫等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生^[67]。

1．控制高血壓

   （1）α-受體阻滯劑（推薦）：最常用的是長(zhǎng)效非選擇性α-受體阻滯劑——酚芐明，初始劑量5～10 mg，2次/日，據(jù)血壓調(diào)整劑量，每2～3日遞增10～20 mg；發(fā)作性癥狀控制、血壓正?；蚵缘?、體位性低血壓或鼻塞出現(xiàn)等提示藥物劑量恰當(dāng)，一般每日30～60 mg 或 1 mg / kg已足^[73]，分3～4次口服，不超過(guò)2 mg / kg / d^[74]。小兒初始劑量0.2mg / kg（＜10 mg），每日4次，以0.2 mg / kg遞增^[75]。也可選用α₁-受體阻滯劑如哌唑嗪（2～5 mg，2～3次/日）、特拉唑嗪（2～5 mg /日）、多沙唑嗪（2～16 mg /日）^[76]等。壓寧定（烏拉地爾）具有中樞和外周雙重作用，每日30～90 mg，分次口服^[77]。

服藥期間飲食中增加含鹽液體的攝入，以減少體位性低血壓的發(fā)生，并有助擴(kuò)容^{[74, 78]}。

   （2）鈣離子通道阻滯劑（推薦）：鈣拮抗劑能夠阻斷NE介導(dǎo)的鈣離子內(nèi)流入血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)，達(dá)到控制血壓和心率失常的目的，它還能防止CA相關(guān)的冠狀動(dòng)脈痙攣，有利于改善心功能^[79]。其療效幾乎與α-受體阻滯劑相當(dāng)，但不會(huì)引起體位性低血壓^[80-82]。

推薦以下3種情況聯(lián)合或替代α-受體阻滯劑^{[18, 83]}：

1）單用α-受體阻滯劑血壓控制不滿意者，聯(lián)合應(yīng)用以提高療效，并可減少前者劑量；

2）α-受體阻滯劑嚴(yán)重副作用病人不能耐受者，替代之；

3）血壓正常或僅間歇升高，替代α-受體阻滯劑，以免后者引起低血壓或體位性低血壓。

2．控制心律失常  對(duì)于CA或α-受體阻滯劑介導(dǎo)的心動(dòng)過(guò)速（＞100～120次/分）或室上性心律失常等需加用β-受體阻滯劑，使心率控制在＜90次/分。但β-受體阻滯劑必須在α-受體阻滯劑使用2～3日后，因單用前者可阻斷腎上腺素興奮β₂受體擴(kuò)張血管的作用而可能誘發(fā)高血壓危象、心肌梗死、肺水腫等致命的并發(fā)癥^[84]。推薦心選擇性的β₁-受體阻滯劑如阿替洛爾、美托洛爾等^[72]。

3．高血壓危象的處理  推薦硝普鈉、酚妥拉明或尼卡地平靜脈泵入^[84]。

4．術(shù)前藥物準(zhǔn)備的時(shí)間和標(biāo)準(zhǔn)  推薦至少10～14天^[5]，發(fā)作頻繁者需4～6周。以下幾點(diǎn)提示術(shù)前藥物充分^{[8, 77, 85]}：

1）血壓穩(wěn)定在120/80 mmHg左右，心率＜80～90次/分；

2）無(wú)陣發(fā)性血壓升高、心悸、多汗等現(xiàn)象；

3）體重呈增加趨勢(shì)，紅細(xì)胞壓積＜45%；

4）輕度鼻塞，四肢末端發(fā)涼感消失或有溫暖感，甲床紅潤(rùn)等表明微循環(huán)灌注良好。

（二）手術(shù)治療

手術(shù)切除是PHEO/PGL最有效的治療方法。強(qiáng)調(diào)與麻醉科等多學(xué)科充分合作。推薦全麻，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血壓和中心靜脈壓，必要時(shí)漂浮導(dǎo)管。積極擴(kuò)容的同時(shí)注意防治心力衰竭。

1．手術(shù)方式  根據(jù)病情、腫瘤的大小、部位及與周圍血管的關(guān)系和術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)合理選擇開(kāi)放性手術(shù)或腹腔鏡手術(shù)。

   （1）腹腔鏡手術(shù)（推薦）：與開(kāi)放手術(shù)相比，腹腔鏡嗜鉻細(xì)胞瘤切除術(shù)具有術(shù)中CA釋放少、血壓波動(dòng)幅度小、創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快、住院時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)，是腎上腺PHEO推薦首選的手術(shù)方式^[86-89]。其選擇主要決定于腫瘤的大小和術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)^[90]。但腫瘤大小并非絕對(duì)限制^{[91, 92]}，多數(shù)學(xué)者^[93]推薦腫瘤＜6 cm。經(jīng)腹和經(jīng)腹膜后途徑?jīng)]有顯著差異，但后者術(shù)后恢復(fù)快^[94]。

   （2）開(kāi)放手術(shù)：推薦于腫瘤巨大、疑惡性、腎上腺外PGL、多發(fā)需探查者。腹主動(dòng)脈主干及腸系膜上動(dòng)脈區(qū)有豐富的副神經(jīng)節(jié)嗜鉻體，為腫瘤的好發(fā)部位，是探查的主要區(qū)域；對(duì)來(lái)自胸腔、縱隔或膀胱的PGL，應(yīng)根據(jù)腫瘤位置，選擇相應(yīng)手術(shù)徑路。腫瘤分離有困難者可行包膜內(nèi)剜除。膀胱PGL有惡性傾向，推薦根據(jù)腫瘤部位和大小行膀胱部分或全膀胱切除術(shù)。

對(duì)定性診斷不明確的腫物，手術(shù)探查需在α-受體阻滯劑充分準(zhǔn)備后進(jìn)行。

2．腎上腺保留與否  推薦盡可能保留腎上腺，特別是雙側(cè)、家族性或具有遺傳背景者推薦保留正常腎上腺組織，基于如下原因^[95-99]：避免皮質(zhì)激素終生替代、家族性PHEO惡性罕見(jiàn)（2%）^[100]、殘留腎上腺?gòu)?fù)發(fā)率低（10%～17%）^[6]。

    3．術(shù)后處理  ICU監(jiān)護(hù)24～48小時(shí)，持續(xù)的心電圖、動(dòng)脈壓、中心靜脈壓等監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理可能的心血管和代謝相關(guān)并發(fā)癥。術(shù)后高血壓^[51]、低血壓、低血糖較常見(jiàn)，應(yīng)常規(guī)適量擴(kuò)容和5%葡萄糖液補(bǔ)充，維持正平衡^[8]。

（三）惡性PHEO/PGL的治療

    多種病理學(xué)指標(biāo)用于預(yù)測(cè)PHEO/PGL的惡性行為，但迄今最具預(yù)測(cè)價(jià)值的是定位于腎上腺外（36%）^[101]、腫瘤的大小（＞5cm者76%，≤5cm者24%）和 SDHB 基因突變（66%～83%）^{[16, 32, 102]}。血、尿多巴胺和去甲腎上腺素水平顯著升高亦提示惡性可能^{[103, 104]}。

    1．手術(shù)治療（推薦）   手術(shù)切除原發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶仍是主要治療手段^[105]。手術(shù)減瘤雖不能延長(zhǎng)生存，但有助控制血壓等相關(guān)癥狀，并可能有利于術(shù)后放化療或核素治療^[36]。

    2．放射性核素治療  用于無(wú)法手術(shù)或多發(fā)轉(zhuǎn)移、MIBG或奧曲肽顯像陽(yáng)性者。最常用的藥物是¹³¹I-MIBG，其治療效應(yīng)與每克腫瘤組織吸收劑量和腫瘤體積密切相關(guān)，腫瘤直徑應(yīng)小于2cm以保證¹³¹I-MIBG的良好攝取。大劑量¹³¹I-MIBG 治療能延長(zhǎng)生存，緩解癥狀^[106]；短期內(nèi)效果良好，癥狀有效率75%，激素有效率45%，腫瘤體積部分緩解率30%，完全緩解率5%^{[106, 107]}。但長(zhǎng)期療效欠佳，2年內(nèi)幾乎均有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。主要副作用是骨髓抑制。核素標(biāo)記的奧曲肽可用于MIBG陰性者，但療效尚難評(píng)價(jià)。

　　3．放療和化療  外放射治療推薦于無(wú)法手術(shù)切除的腫瘤和緩解骨轉(zhuǎn)移所致疼痛，但可能加重高血壓^[108]?；熗扑] CVD 方案（環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、氮烯唑胺），有效率約50%，但多于２年內(nèi)復(fù)發(fā)^{[109, 110]}。聯(lián)合MIBG可能提高療效^[111]。抗血管生成靶向藥物治療可能有效^{[102, 112-116]}。

4. 處理兒茶酚胺增多癥  對(duì)于惡性或因故不能手術(shù)者推薦α-受體阻滯劑、β-受體阻滯劑控制高血壓^[8]。

六、預(yù)后和隨訪

（一）預(yù)后

PHEO/PGL的預(yù)后與年齡、良惡性、有無(wú)家族史及治療早晚等有關(guān)。良性者5年生存率＞95%，但約50%患者仍持續(xù)高血壓^[117]。復(fù)發(fā)率為6.5%～17%，復(fù)發(fā)者惡性率約50%，家族性、腎上腺外及右側(cè)者更易復(fù)發(fā)^[6]。惡性PHEO/PGL不可治愈，5年生存率約 50%^[102]，肝、肺轉(zhuǎn)移較骨轉(zhuǎn)移者預(yù)后差^{[46, 102]}，其中約50%死于1～3年，但約50%可存活20年以上^[84]。

（二）隨訪

1．隨訪原因 

（1）腫瘤有無(wú)殘留；

（2）病理難于鑒別良惡性，主要依據(jù)其臨床出現(xiàn)轉(zhuǎn)移；

（3）易復(fù)發(fā)、多發(fā)，特別是家族發(fā)病者。

2．隨訪內(nèi)容：包括臨床癥狀（如高血壓）、生化指標(biāo)（如血漿游離MNs、24h尿CA和分餾的MNs）、CT掃描等。

3．隨訪方案

（1）推薦術(shù)后10～14天復(fù)查血尿生化指標(biāo)^{[36, 118]}，判斷腫瘤是否殘留、有無(wú)轉(zhuǎn)移等。

（2）散發(fā)病例單側(cè)腎上腺切除者每年一次，至少連續(xù)10年^[117]。

（3）高危群體（SDHB突變、PGL、腫瘤體積巨大）和遺傳性PHEO/PGL者每6～12個(gè)月復(fù)查1次臨床和生化指標(biāo)，終生隨訪^[119]。

七、PHEO/PGL診斷流程圖^{[29, 30, 120, 121]}

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