網(wǎng)絡(luò)文章：免疫營(yíng)養(yǎng):谷氨酰胺的研究新進(jìn)展

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來源：INTERNET 作者：閆忠芳 打印本文 收藏到我摘 收藏到新浪

自此Dudrick和Wilrmore ［1］ 于1967年由小狗的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，經(jīng)腔靜脈輸高熱量與氮源可獲得動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育的結(jié)果，并在小兒外科臨床應(yīng)用獲得成功后，臨床營(yíng)養(yǎng)開始有了廣泛的應(yīng)用和研究。傳統(tǒng)營(yíng)養(yǎng)支持的基本目的是:提供充足的能量和氮源，以適應(yīng)機(jī)體的代謝需要，保持瘦肉體，維持生理內(nèi)穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)病人康復(fù)。為達(dá)到 一目的，在營(yíng)養(yǎng)支持的發(fā)展過程中.曾先后出現(xiàn)靜脈內(nèi)高營(yíng)養(yǎng)（intravenous hyper-alimentation）、全腸外營(yíng)養(yǎng)（total parenteral nutrition）、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（enteral nutrition）、人工胃腸（artificial gut）、代謝支持（metabol-ic support）等概念.每一 新概念的問世與研究，都推動(dòng)著臨床營(yíng)養(yǎng)向 高水平的領(lǐng)域發(fā)展，使之成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中不可缺少的技術(shù)，營(yíng)養(yǎng)支持已成為提高危重病人救治成功率的關(guān)鍵之一。

20世紀(jì)90年代以來，一系列的相關(guān)研究表明，營(yíng)養(yǎng)支持可以改變疾病的治療效果，不僅僅是由于糾正和預(yù)防了治療對(duì)象的營(yíng)養(yǎng)不足，更重要的可能是通過其中特異營(yíng)養(yǎng)素的藥理學(xué)作用達(dá)到治療目的。某些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)不僅能防治營(yíng)養(yǎng)缺乏，而且能以特定方式刺激免疫細(xì)胞增強(qiáng)應(yīng)答功能，維持正常、適度的免疫反應(yīng)，調(diào)控細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放，減輕有害的或過度的炎癥反應(yīng)，維持腸屏障功能等。這一新概念最初被稱之為營(yíng)養(yǎng)藥理學(xué)（nutritional pharmacology），近年來更多的學(xué)者稱之為免疫營(yíng)養(yǎng)（immunonutrition）以明確其治療目的。即將某些特異性營(yíng)養(yǎng)物添加于標(biāo)準(zhǔn)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)或腸外營(yíng)養(yǎng)中，可以達(dá)到增強(qiáng)免疫功能和調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)，保護(hù)胃腸黏膜屏障功能等作用 ［2］ 。有關(guān)這方面的研究是現(xiàn)代外科的發(fā)展方向之一，具有免疫藥理作用的營(yíng)養(yǎng)素亦隨著研究的進(jìn)展日趨增多， 研究較多并已開始應(yīng)用于臨床的營(yíng)養(yǎng)素包括谷氨酰胺、精氨酸、ω-3脂肪酸.核苷酸、膳食纖維等。

1 作用機(jī)制

谷氨酰胺（Gln）是血循環(huán)和體內(nèi)游離氨基酸池中含量最豐富的氨基酸，Gln所含的酰胺氮是所有細(xì)胞的生物合成所必需，體內(nèi)細(xì)胞利用Gln可合成嘌呤、嘧啶、氨基糖及其它氨基酸。因此，Gln是蛋白質(zhì)代謝的重要調(diào)節(jié)因子，被認(rèn)為是機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下的條件必需氨基酸。體內(nèi)以快速增殖為特征的細(xì)胞對(duì)Gln具有很高的攝取率，如腸黏膜細(xì)胞、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。最初的研究認(rèn)為，Gln參與免疫營(yíng)養(yǎng)是作為 營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)來修復(fù)腸上皮，維持腸屏障功能，防治腸道細(xì)菌和毒素易位，減少腸源性感染。免疫營(yíng)養(yǎng)的研究進(jìn)展表明，Gln可被不同的免疫組織利用。在創(chuàng)傷和膿毒血癥時(shí)，淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等對(duì)Gln的需求增加，致使機(jī)體對(duì)這一營(yíng)養(yǎng)素的需求量超過其產(chǎn)出量，血和組織中Gln濃度下降，低濃度的Gln使組織不能正常發(fā)揮功能，對(duì)免疫組織影響尤甚。

Gln對(duì)免疫系統(tǒng)的各個(gè)組成部分均有作用，比較有代表的是單核巨噬細(xì)胞，雖然其是終末細(xì)胞，不再具有增殖、分化能力，然而它是高代謝活性細(xì)胞，能源底物的提供是維持其高代謝活性的基本條件，對(duì)Gln具有很高的利用率和代謝率，即使在靜息狀態(tài)下，巨噬細(xì)胞對(duì)Gln的利用率也高于對(duì)葡萄糖的利用。巨噬細(xì)胞不含Gln合成酶，細(xì)胞內(nèi)Gln主要來源于骨骼肌的合成、釋放，從血循環(huán)中攝取，經(jīng)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，通過Gln酵解途徑，為巨噬細(xì)胞（1）提供能量ATP，維持其高代謝活性;（2）為細(xì)胞合成DNA和mR-NA提供嘌呤、嘧啶、核苷酸生物合成的前體物質(zhì);（3）提供氨基葡萄糖、GTP和NAD+合成的氮前體物質(zhì)。巨噬細(xì)胞的免疫功能，包括吞噬功能、細(xì)胞因子合成和分泌功能以及抗原提呈功能等，均依賴體內(nèi)Gln的含量和供給。

2 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

谷氨酰胺是一非必需氨基酸，為體內(nèi)含量最豐富的氨基酸。占骨骼肌中游離氨基酸池的50%以上，占血循環(huán)中的20%。谷氨酰胺在體內(nèi)許多代謝途徑上發(fā)揮重要作用，參入糖代謝，是三羧酸循環(huán)的中心環(huán)節(jié)。它不僅是組織細(xì)胞分裂增生必需成分核苷酸、嘌呤、嘧啶等分子的合成原料和體內(nèi)重要的抗氧化分子———谷胱甘肽合成的前體，還是腸黏膜細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等增生代謝旺盛細(xì)胞的主要燃料;是組織間氮交換的”運(yùn)載機(jī)”，在維持機(jī)體氨基酸內(nèi)穩(wěn)態(tài)上有重要調(diào)節(jié)作用 ［3，4］

實(shí)驗(yàn)研究顯示給動(dòng)物一次性注射或添加于靜脈營(yíng)養(yǎng)液中連續(xù)滴注谷氨酰胺雙肽維持了細(xì)胞內(nèi)外谷氨酰胺的濃度，促進(jìn)了動(dòng)物生長(zhǎng)和氮滯留，減少了應(yīng)激動(dòng)物肌肉分解。對(duì)伴有或不伴有感染并發(fā)癥的大鼠其標(biāo)準(zhǔn)的腸外營(yíng)養(yǎng)液中添加谷氨酰胺保持甚至增強(qiáng)了腸黏膜上皮的結(jié)構(gòu)和功能，逆轉(zhuǎn)了腸外營(yíng)養(yǎng)引起的腸黏膜萎縮導(dǎo)致的腸功能不良。在小腸移植動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，谷氨酰胺強(qiáng)化的靜脈營(yíng)養(yǎng)維持了腸道對(duì)于單糖轉(zhuǎn)運(yùn)、水的吸收和黏膜形態(tài)的正常狀態(tài)，說明谷氨酰胺對(duì)于移植腸段的生理性吸收和屏障功能不可缺少。在應(yīng)激動(dòng)物的研究顯示谷氨酰胺誘導(dǎo)休克蛋白（HSP）70的合成及其RNA的轉(zhuǎn)錄，說明谷氨酰胺保護(hù)了腸黏膜避免受到外來的（如化療、放療）或內(nèi)源性的（如氧自由基、內(nèi)毒素血癥）有害因素的損傷。腸外營(yíng)養(yǎng)中添加谷氨酰胺還逆轉(zhuǎn)了TPN引起的腸道淋巴樣組織（GALT）的萎縮，減輕了TPN導(dǎo)致的腸道IgA分泌的下降，即保持了腸道免疫系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能。另外，還有研究顯示靜脈應(yīng)用谷氨酰胺還對(duì)上呼吸道黏膜具有保護(hù)作用。對(duì)大鼠遷延性腹膜炎模型的研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酰胺改善了肝臟和骨骼肌蛋白質(zhì)的合成，保護(hù)了腸道的正常形態(tài)，提高了生存率。

最近的研究強(qiáng)調(diào)了添加谷氨酰胺對(duì)于肝臟和腸道維持谷胱甘肽（GSH）儲(chǔ)備的重要性。谷胱甘肽合成前體之一谷氨酸是強(qiáng)電荷分子，較難通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)參與合成，而谷氨酰胺容易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)脫氨反應(yīng)產(chǎn)生谷氨酸參與合成谷胱甘肽。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺可在應(yīng)激狀態(tài)下減少肌肉丟失，增強(qiáng)黏膜細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能，保持腸移植后單糖轉(zhuǎn)動(dòng)、水吸收、黏膜形態(tài)，保持肝臟、血漿和腸道GSH儲(chǔ)備，逆轉(zhuǎn)TPN引起的腸萎縮和呼吸道黏膜免疫力降低，改善遷延性腹膜炎的結(jié)果 ［5］

3 谷氨酰胺對(duì)疾病的影響

對(duì)于健康人的研究顯示，靜脈給予推薦量的谷氨酰胺雙肽在體內(nèi)迅速代謝，無任何不良反應(yīng)，血漿濃度無增加，輸注期間也未從尿液中檢測(cè)到。第 合成的谷氨酰胺雙肽臨床應(yīng)用于1986年，由Furst ［6］ 等人完成，試驗(yàn)是在擇期的結(jié)腸和直腸切除病人身上進(jìn)行的，TPN中添加谷氨酰胺雙肽5天及5天以上組氮平衡較對(duì)照組顯著改善。此后大量臨床應(yīng)用研究廣泛開展起來，對(duì)于應(yīng)激創(chuàng)傷病人腸外營(yíng)養(yǎng)中添加谷氨酰胺，尤其在ICU及骨髓移植病人，降低了感染發(fā)生率，減少了機(jī)械通氣時(shí)間，縮短了住院時(shí)間，改善了遠(yuǎn)期生存率;對(duì)于接受放療和化療的癌癥病人，谷氨酰胺顯著減輕了胃腸道的黏膜炎和潰瘍、出血的發(fā)生率;對(duì)于重危、膿血癥病人具有調(diào)節(jié)免疫功能、降低炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子的分泌，作用明顯。

3.1 谷氨酰胺與應(yīng)激創(chuàng)傷

機(jī)體遭受應(yīng)激創(chuàng)傷后，組織分解代謝增強(qiáng)，谷氨酰胺消耗增加，體內(nèi)谷氨酰胺急劇下降;而以谷氨酰胺作為主要燃料的腸黏膜細(xì)胞、免疫細(xì)胞將發(fā)生功能障礙;如再合并其他致傷因素（休克、炎性介質(zhì)、致炎細(xì)胞因子等）的進(jìn)一步損害，那么腸黏膜屏障及免疫系統(tǒng)功能將嚴(yán)重受損，隨之發(fā)生細(xì)菌和內(nèi)毒素易位，導(dǎo)致Sepsis和MODS的發(fā)生 ［7，8］ 。腸道除了營(yíng)養(yǎng)素的消化和吸收外，腸黏膜的另一重要功能就是防止腸道內(nèi)的細(xì)菌或毒素進(jìn)入血流，即屏障功能。腸屏障功能不良是手術(shù)和創(chuàng)傷后（代謝）應(yīng)激狀態(tài)下以及沒有明顯感染病灶情況時(shí)發(fā)生感染性并發(fā)癥的一個(gè)病因。腸血流供應(yīng)損害及營(yíng)養(yǎng)（底物）供應(yīng)不足是引起腸屏障功能障礙的兩個(gè)重要原因，應(yīng)用谷氨酰胺可為腸黏膜細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)底物，并可能改善腸血流供應(yīng)，預(yù)防或減輕腸屏障損害。

臨床研究表明，創(chuàng)傷、燒傷、膿毒血癥、大手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)下出現(xiàn)的機(jī)體免疫功能抑制，伴隨著肌肉和血漿Gln濃度的顯著下降。血漿濃度僅反映臨近毛細(xì)血管的免疫細(xì)胞之周圍環(huán)境，隨著細(xì)胞外液中Gln的攝取，距毛細(xì)血管較遠(yuǎn)處細(xì)胞的周圍環(huán)境中Gln就更低。如肝臟枯否細(xì)胞周圍環(huán)境中的Gln濃度低于血漿濃度，因?yàn)楦涡∪~竇狀隙的排列不允許所有細(xì)胞直接與血循環(huán)接觸。此外，腸道攝取的Gln中一部分已供其自身利用，故流向肝臟的門靜脈血Gln濃度降低。當(dāng)Gln濃度為600μmol/L的正?；蚋咚綍r(shí)，免疫功能應(yīng)當(dāng)更完善，當(dāng)Gln濃度降至400μmol/L的缺乏或更低水平時(shí)，免疫功能易受損傷。如果這一結(jié)論正確，應(yīng)當(dāng)補(bǔ)充外源性Gln以增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答，提高營(yíng)養(yǎng)支持的療效。

3.2 谷氨酰胺與危重病人

谷氨酰胺（Glutamine，Gln）是體內(nèi)含量最豐富的非必需氨基酸，約占骨骼肌細(xì)胞內(nèi)游離氨基酸總量的60%和循環(huán)中游離氨基酸的20%以上。Gln是合成氨基酸、蛋白質(zhì)、核酸和許多其它生物分子的前體，在肝、腎、小腸和骨骼肌中起重要的調(diào)節(jié)作用，是生長(zhǎng)迅速細(xì)胞的主要能源。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究結(jié)果表明，應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，Gln是條件必需氨基酸，危重病人骨骼和血漿中Gln濃度明顯下降，腎臟、腸道黏膜及免疫細(xì)胞等攝取Gln增加。 臨床實(shí)踐證明，腸外途徑提供L-Gln和Gln雙肽（12～40g/d）可促進(jìn)危重病人的蛋白質(zhì)合成，可明顯改善病人的氮平衡，而腸內(nèi)途徑則無上述效果，其原因不祥。此外，Gln還具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用，它是淋巴細(xì)胞分組、增殖及其功能維持所必需的。提供外源性Gln可明顯增加危重病人的淋巴細(xì)胞總數(shù)、T淋巴細(xì)胞和循環(huán)中CD/CD的比率，增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能。

研究報(bào)道早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)在危重病人的治療中具有重要作用，但僅在手術(shù)后早期使用腸內(nèi)免疫營(yíng)養(yǎng)，起效時(shí)間較遲，對(duì)改善臨床預(yù)后的作用有限 ［9］ 。因此，有研究報(bào)道圍手術(shù)期使用富含精氨酸、核苷酸等的免疫營(yíng)養(yǎng)支持，使手術(shù)后很快恢復(fù)了受抑制的免疫功能，控制了過度的炎性反應(yīng)，顯著減少了感染等并發(fā)癥的發(fā)生 ［10］ 。近年來研究表明，免疫營(yíng)養(yǎng)對(duì)腫瘤手術(shù)病人的免疫和炎性反應(yīng)具有調(diào)節(jié)作用，可以減少手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生 ［11］ 。

3.3 谷氨酰胺與SIRS SIRS病人

Gln消耗增加，血中Gln濃度下降，免疫細(xì)胞對(duì)Gln的需求增加，機(jī)體對(duì)Gln的需求量超出其產(chǎn)出量，因此有些作者提出對(duì)這類病人術(shù)后應(yīng)常規(guī)給予補(bǔ)充外源性Gln。本文研究觀察到Gln增強(qiáng)的腸外營(yíng)養(yǎng)能使SIRS病人IgG濃度較治療前顯著上升。而未應(yīng)用Gln的腸外營(yíng)養(yǎng)無此作用。Gln有促進(jìn)B淋巴細(xì)胞合成分泌抗體的作用，并且這種作用不能被其他種類的氨基酸替代。在腸外營(yíng)養(yǎng)中加入谷氨酰胺可減輕SIRS病人的炎癥反應(yīng)，改善免疫功能。本研究還表明:Gln增強(qiáng)的腸外營(yíng)養(yǎng)可促進(jìn)SIRS病人轉(zhuǎn)鐵蛋白增加，因?yàn)镚ln能促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，改善了應(yīng)激病人的氮平衡。姜海平 ［12］ 等2003年研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)Gln增強(qiáng)的腸外營(yíng)養(yǎng)治療的普外科SIRS病人A-PACHEⅡ評(píng)分顯著低于對(duì)照組。Slotwinski ［13］ 等對(duì)SIRS病人進(jìn)行包括谷氨酰胺在內(nèi)的腸內(nèi)免疫營(yíng)養(yǎng)支持，發(fā)現(xiàn)能顯著減少病人的SIRS天數(shù)，降低MODS的發(fā)生率，還可縮短住院日數(shù)，減少抗生素的應(yīng)用，并能節(jié)省住院費(fèi)用。這些研究結(jié)果表明隨著機(jī)體免疫功能的提高，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的改善、SIRS高代謝所致的細(xì)胞、器官功能紊亂也部分得到了糾正。

3.4 谷氨酰胺與腫瘤

近年來，應(yīng)用于腫瘤病人營(yíng)養(yǎng)支持的腸內(nèi)及腸外營(yíng)養(yǎng)制劑發(fā)展很快，免疫營(yíng)養(yǎng)支持的概念正逐漸受到人們的重視，所謂免疫營(yíng)養(yǎng)支持就是通過使用一些特異性免疫營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，不但改善腫瘤病人的營(yíng)養(yǎng)，而且發(fā)揮改善免疫機(jī)制，調(diào)節(jié)機(jī)體炎性反應(yīng)，目前研究及應(yīng)用較多的免疫營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)有:精氨酸、谷氨酸膠、核苷酸及n-3脂肪酸等。已有不少研究表明，免疫營(yíng)養(yǎng)支持應(yīng)用于腫瘤病人，既達(dá)到了改善營(yíng)養(yǎng)、免疫及生活質(zhì)量的目的，又有對(duì)腫瘤病人延長(zhǎng)生存時(shí)間的作用 ［14］ 。

大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究顯示，補(bǔ)充Gln可促進(jìn)大部分小腸切除后的腸道代償，維持DNA和蛋白質(zhì)合量，有利于消化道黏膜厚度的維持，防上腸外營(yíng)養(yǎng)支持引起的腸道和胰腺萎縮，改善短腸綜合征的預(yù)后。Conejero ［15］ 等把45例接受TPN的自身骨髓移植病人 二組:一組用TPN+Gln，另一組只用標(biāo)準(zhǔn)TPN，結(jié)果顯示加Gln組有意義地改善了氮平衡，減少了感染率并縮短了平均住院日。

一些學(xué)者將腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的目標(biāo)放在恢復(fù)、維護(hù)和提高宿主的免疫功能上，嘗試免疫營(yíng)養(yǎng)來改善病人免疫狀況。Senkal等 ［16］ 的一項(xiàng)有關(guān)隨機(jī)、雙盲、多中心的臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在154例上消化道腫瘤病人術(shù)前隨機(jī)接受標(biāo)準(zhǔn)的可免疫增強(qiáng)的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)配方，每天補(bǔ)充量至少在1000ml，同時(shí)還可以正常飲食，術(shù)中建立腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持的管道，術(shù)后繼續(xù)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)維持在6天以上。結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)免疫增強(qiáng)配方支持的病人，血中ω-3多不飽和脂肪酸、DHA、EPA的水平均較高，無論是早期（術(shù)后3天）或晚期（3天以后）的并發(fā)癥均明顯減少。

綜上所述，谷氨酰胺的作用和有效性已被很多的實(shí)驗(yàn)和臨床研究所證明。由于受到輸注制劑的限制，目前固定配方的免疫營(yíng)養(yǎng)多屬腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，靜脈輸注的免疫營(yíng)養(yǎng)多限于單種營(yíng)養(yǎng)素的添加。目前有關(guān)免疫營(yíng)養(yǎng)的研究多集中于外科及重癥監(jiān)護(hù)病人，作為一個(gè)新的臨床治療，仍有很多未明確的問題，其中既有作用機(jī)制的問題，也有許多臨床實(shí)際問題。隨著更廣泛、更深入的研究，在不遠(yuǎn)的將來，免疫營(yíng)養(yǎng)可能成為一個(gè)新的治療技術(shù)，在各種危重病人的救治中發(fā)揮積極的作用。