美國(guó)初次批準(zhǔn)：2008

CIMZIA是一種腫瘤壞死因子(TNF)阻斷劑適用為：

（1）在克羅恩病對(duì)常規(guī)治療反應(yīng)不佳的有中度至嚴(yán)重活動(dòng)性疾病成年患者中減輕體征和癥狀和維持臨床反應(yīng)(1.1)。

（2）治療有中度至嚴(yán)重活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎成年(1.2)。

CIMZIA是通過(guò)皮下注射給藥。CIMZIA的初始劑量是400 mg(給予兩次皮下注射200 mg)(2)。

克羅恩病(2.1)

（1）初始400 mg和在第2和4周時(shí)。如發(fā)生反應(yīng)，接著每4周400 mg。

類(lèi)風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎(2.2)

（2）初始400 mg和在2和4周時(shí)，接著每隔周200 mg；為維持給藥可考慮每4周400 mg。

（1）為重建200 mg凍干粉，在單次使用玻璃小瓶?jī)?nèi)，與1 mL無(wú)菌注射用水，USP (3)

（2）200 mg/mL溶液在一個(gè)單次使用預(yù)裝注射器內(nèi)(3)

無(wú)。 (4)

（1）嚴(yán)重感染 –活動(dòng)性感染期間不要開(kāi)始CIMZIA。如發(fā)生一種感染，小心監(jiān)視，和如感染變成嚴(yán)重停止CIMZIA(5.1)。

（2）侵襲性真菌感染– 對(duì)用CIMZIA發(fā)生全身性疾病患者，對(duì)對(duì)至真菌是地方病的地區(qū)居住和旅游患者考慮經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療(5.1)。

（4）可能發(fā)生心衰，惡化或新發(fā)作(5.3)

（5）可能發(fā)生過(guò)敏性反應(yīng)或嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)(5.4)

（7）可能發(fā)生脫髓鞘疾病，加重或新發(fā)作(5.6)

（8）血細(xì)胞減少，全血細(xì)胞減少 – 勸告患者如發(fā)生癥狀立即求醫(yī)，和考慮停止CIMZIA(5.7)

（9）狼瘡樣綜合征 – 如發(fā)生癥狀停止CIMZIA(5.9)

最常見(jiàn)不良反應(yīng)(發(fā)生率 ≥7%和較高于安慰劑)：上呼吸道感染，皮疹，和泌尿道感染(6.1)

報(bào)告懷疑不良反應(yīng)，聯(lián)系UCB，Inc.電話(huà)1-866-822-0068或FDA電話(huà)1-800-FDA-1088或www./medwatch.

（1）與生物制品DMARDs使用 –嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)增加(5.8，7.1)

（2）活疫苗 – 不要與CIMZIA給予(5.10，7.2)

（3）實(shí)驗(yàn)室測(cè)試 – 可能干擾aPTT測(cè)試(7.3)

CIMZIA(聚乙二醇結(jié)合賽妥珠單抗[certolizumab pegol])是一種TNF阻斷劑。CIMZIA是一種有對(duì)人類(lèi)腫瘤壞死因子α(TNFα)特異性的重組，人源化抗體Fab'片段，結(jié)合至一個(gè)約40kDa聚乙二醇(PEG2MAL40K)。Fab'片段是在大腸桿菌中制造和隨后純化和結(jié)合至PEG2MAL40K，生成聚乙二醇結(jié)合賽妥珠單抗。Fab'片段由214氨基酸輕鏈和229氨基酸重鏈組成。聚乙二醇結(jié)合賽妥珠單抗的分子量約91千道爾頓。

聚乙二醇結(jié)合賽妥珠單抗結(jié)合至人類(lèi)TNFα有一個(gè)KD為90pM. TNFα是一個(gè)關(guān)鍵促炎性細(xì)胞因子在炎性過(guò)程中起中心作用。聚乙二醇結(jié)合賽妥珠單抗選擇性地中和TNFα(IC90為4 ng/mL 在體外L929鼠類(lèi)纖維母細(xì)胞瘤細(xì)胞毒性試驗(yàn)對(duì)人類(lèi)TNFα的抑制作用)但不中和淋巴毒素α TNFβ)。聚乙二醇結(jié)合賽妥珠單抗與嚙齒類(lèi)和兔TNF交叉反應(yīng)差，因此體內(nèi)用動(dòng)物模型評(píng)價(jià)療效其中人類(lèi)TNFα是生理學(xué)上活性分子。

聚乙二醇結(jié)合賽妥珠單抗被顯示以依賴(lài)劑量方式中和膜結(jié)合和可溶性人類(lèi)TNFα。在人類(lèi)單核細(xì)胞中單核細(xì)胞與聚乙二醇結(jié)合賽妥珠單抗培育導(dǎo)致依賴(lài)劑量的LPS-誘導(dǎo)TNFα和IL-1β生成的抑制作用。

聚乙二醇結(jié)合賽妥珠單抗不含可結(jié)晶的(Fc)區(qū)片段，在完整抗體中正常存在，和因此在體外不固定補(bǔ)體或引起抗體依賴(lài)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。在體外不誘導(dǎo)人類(lèi)外周學(xué)衍生單核細(xì)胞或淋巴細(xì)胞凋亡，聚乙二醇結(jié)合賽妥珠單抗也不誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞脫顆粒[degranulation]。進(jìn)行一項(xiàng)在體外體內(nèi)(ex vivo)組織反應(yīng)性研究評(píng)價(jià)聚乙二醇結(jié)合賽妥珠單抗與正常人類(lèi)組織冰凍切片的潛在交叉反應(yīng)性。聚乙二醇結(jié)合賽妥珠單抗顯示與被設(shè)計(jì)的人類(lèi)正常組織標(biāo)準(zhǔn)名單無(wú)反應(yīng)性。

在一項(xiàng)多中心，隨機(jī)化，雙盲，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(PsA001)在409例患者年齡18歲和以上有活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎任憑DMARD治療評(píng)估CIMZIA的療效和安全性。在本研究中患者有 ≥ 3個(gè)腫脹和觸痛關(guān)節(jié)和成年-發(fā)病PsA of 至少6個(gè)月時(shí)間如被對(duì)銀屑病關(guān)節(jié)炎(CASPAR)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)定義，和急性期反應(yīng)物增加。患者有1或更多DMARDs失敗。允許既往治療用1種抗-TNF生物制品治療，和20%患者有以前抗-TNF生物制品暴露。患者接受相伴NSAIDs和常規(guī)DMARDs分別為73%和70 %。

患者在0，2和4周時(shí)接受負(fù)荷劑量CIMZIA 400 mg(對(duì)兩個(gè)治療組)或安慰劑接著或每隔周CIMZIA 200 mg或每4周CIMZIA 400 mg或每隔周安慰劑?；颊咴?2周時(shí)對(duì)體征和癥狀和用ACR20反應(yīng)結(jié)構(gòu)損傷和在24周時(shí)改良的總Sharp計(jì)分(mTSS)評(píng)價(jià)。

在表7顯示在研究PsA001CIMZIA-治療患者實(shí)現(xiàn)ACR20，50和70反應(yīng)的百分率。在12和24周時(shí)ACR20反應(yīng)率were higher for 各CIMZIA劑量組相對(duì)于安慰劑(95%可信區(qū)間對(duì)CIMIZIA 200 mg減去安慰劑在12和24周時(shí)分別為(23%，45%)和(30%，51%)，和95%可信區(qū)間對(duì)CIMZIA 400 mg減去安慰劑在12和24周時(shí)分別為(17%，39%)和(22%，44%))。在表8中顯示ACR反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的各組分的結(jié)果。.

基線(xiàn)時(shí)有附著點(diǎn)炎[enthesitis]患者評(píng)價(jià)for in Leeds附著點(diǎn)炎指數(shù)(LEI)的平均改善。

CIMZIA-治療患者接受或每2周200 mg或每4周400 mg顯示在12周時(shí)附著點(diǎn)炎分別減少1.8和1.7，當(dāng)與安慰劑-治療患者減少0.9比較。在24周時(shí)這個(gè)終點(diǎn)觀察到相似結(jié)果。用CIMZIA治療 導(dǎo)致有PsA患者中皮膚表現(xiàn)改善。但是，未曾確定在有斑塊銀屑病患者治療中CIMZIA的安全性和療效。

圖2顯示通過(guò)隨訪對(duì)PsA001實(shí)現(xiàn)ACR20反應(yīng)患者的百分率。

圖2：研究PsA001-跨越24周的ACR20反應(yīng)*

在PsA001研究中，用放射影像學(xué)評(píng)估結(jié)構(gòu)損傷進(jìn)展的抑制和以在24周時(shí)改良總Sharp計(jì)分(mTSS)及其組分，侵蝕量表(ES)和關(guān)節(jié)間隙狹窄量表(JSN)，與基線(xiàn)比較的變化表達(dá)。mTSS計(jì)分為銀屑病關(guān)節(jié)炎被修飾，增加手的遠(yuǎn)端指間(DIP)關(guān)節(jié)。.

在24周時(shí)用CIMZIA每隔周200 mg治療患者與安慰劑-治療患者比較當(dāng)用改良mTSS總計(jì)分從基線(xiàn)變化衡量在放射影像進(jìn)展更大減少(安慰劑組估計(jì)平均計(jì)分為0.18與之比較CIMZIA 200 mg組為-0.02；差別的95% CI 為(-0.38，-0.04))。在24周時(shí)每4周用CIMZIA 400 mg治療患者與安慰劑-治療患者比較沒(méi)有顯示對(duì)放射影像進(jìn)展更大抑制。

身體功能反應(yīng)

在PsA001研究中，在24周時(shí)CIMZIA-治療患者當(dāng)與安慰劑比較用健康評(píng)估問(wèn)卷 – 殘疾指數(shù)(HAQ-DI)評(píng)估顯示身體功能改善(安慰劑組估計(jì)從基線(xiàn)平均變化為0.19與之比較CIMZIA 200 mg組為0.54；差別的95% CI 為(-0.47，-0.22)和CIMZIA 400 mg組為0.46；差別的95% CI為(-0.39，-0.14))。