下面是小弟我的 1篇拙作,歡迎大家交流 ［摘要］代謝綜合征（MS）是一組代謝紊亂性疾病的總稱，目前已成為嚴重威脅人類生活健康的新興、高發(fā)性疾病。靶向MS病理生理過程關鍵環(huán)節(jié)，同時糾正多種代謝紊亂癥狀是MS新型治療新藥物的研究方向。以往研究表明，過氧化物酶體增殖物激活受體(Peroxisome Proliferator-activated receptors, PPARs)α、β/δ和γ、11β-羥基類固醇脫氫酶１(11βHSD1) 、肝X受體(LXR)、大麻素受體1(CB1)等分子與MS（包括胰島素抵抗、高血糖、肥胖、高脂血癥、高血壓、動脈粥樣硬化等）的發(fā)生發(fā)展密切相關。本文就上述分子作為MS治療藥物潛在靶標的研究進展作一綜述。 代謝綜合征（MS）是一組代謝紊亂性疾病的總稱。MS患者同時表現出多重心血管危險因素。1980s， Reaven[1]稱其為“x綜合征”，1990s，Kaplan稱其為“死亡四重奏” 。2005 年4 月在德國召開的第一屆國際糖尿病前期暨MS 大會上，國際糖尿病聯盟（IDF）在原世界衛(wèi)生組織（WHO）和美國成人膽固醇教育計劃第3 次報告（ATP-Ⅲ）基礎上對MS 診斷標準達成一致，并頒布了MS全球共識定義[2]： 即在具備中心性肥胖基礎之上同時具有下列4 種因素中任意兩項：①高甘油三酯；②低高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）；③血壓升高；④空腹血糖升高。近年來MS患病率急劇增加，美國25歲以上人群中，MS患病率超過25%[3]，而50歲以上人群更高達40%以上[4]。國內類似調查結果表明我國MS患病率也呈現明顯上升趨勢，僅北京市職業(yè)人群MS患病率在老年組中就超過20% [5]。 雖然生活方式改善（即體重控制，規(guī)律性體育鍛煉和飲食等）被認為是MS早期干預的首選措施，但藥物治療對生活方式干預效果不佳及高危心血管患者仍為必需的手段。目前，對這樣一個多因素征候群的藥物治療往往是針對MS的某一因素進行的，這種方式雖然可以暫時緩解某一癥狀，但在全面控制疾病的發(fā)展上效果不佳，最終需要針對幾種臨床癥狀的多藥聯合治療。由此極易導致不良反應增多和治療成本增加[6]。因此，能夠同時有效糾正MS多種臨床紊亂因素的治療藥物成為新近研究的熱點。本文擬就相關的研究進況做以下綜述。 1過氧化物酶體增殖物激活受體(Peroxisome Proliferator-activated receptors, PPARs) PPARs是1990s發(fā)現的核受體超家族成員之一[7]。已發(fā)現的PPARα、β/δ和γ三種亞型分別由不同基因編碼，表達于不同組織（見表1），并行使其組織特異性的作用。近十幾年來研究表明，各組織中表達的PPARs調控靶基因表達，廣泛參與了脂肪生成、脂質代謝、胰島素敏感性、血糖穩(wěn)態(tài)、細胞生長和分化等多種生物學過程[8, 9]，與MS發(fā)生發(fā)展密切相關，因此靶向PPAR單亞型或多亞型的激動劑為MS的綜合治療提供了新的選擇（見表2）。 表1 PPAR三種不同亞型的組織分布 PPARα PPARδ PPARγ 組織分布 肝，心肌，腎, 腸中高表達，視網膜，免疫系統 廣泛分布，骨骼?。ǚ謩e是α、γ的10、50倍）高表達 脂肪組織高表達，骨骼肌，肝，腸，腎，脾，血管，免疫系統 表2 PPAR靶向激動劑對人類代謝終點的藥理學效應 PPAR靶標 BG IS TG TC FFA LDLc HDLc 局限性與不良反應 PPARα －/? －/? ?? ?? ? ? ? 對BG 與IS效果較差；膽結石；尿肌酸激酶升高；肌萎縮 PPARγ ?? ? －/? －/? ?? ? － 水腫，CHF，增重，貧血，增加LDL, 需要監(jiān)測肝功 PPARδ* －/? ? ? ?? ? ?? 長期應用需要監(jiān)測肝功，需進一步評價 PPARα/γ ? ? ? ? ? －/? ? 增重（?），貧血，需要監(jiān)測肝功需進一步評價 PPARγ/δ ? ? ? ? 缺乏評價數據 PPARα/γ/δ ?? ?? ?? ?? ?? ? ??? 缺乏評價數據 *包括在靈長類動物模型的評價結果 BG：血糖；IS，胰島素敏感性； TG，甘油三脂；TC，總膽固醇；FFA，游離脂肪酸；LDLc，低密度脂蛋白膽固醇；HDLc，高密度脂蛋白膽固醇；CHF，充血性心衰 1.1 PPARα PPARα主要分布于肝臟組織內，作為藥靶，PPARα激活主要調節(jié)涉及脂質和脂蛋白動態(tài)平衡的相關基因表達。目前PPARα激動劑在臨床上主要用于高脂血癥的治療，其調血脂的主要作用機制主要為 ⑴PPARα通過誘導肝臟脂肪酸轉運蛋白（FATP）、肉堿脂酰轉移酶（CPT1）、脂酰合成酶（ACS）的表達，刺激線粒體內的脂肪酸β氧化；調解細胞色素P450表達，促進ω氧化。⑵直接上調肝細胞中脂蛋白脂酶（LPL），降低載脂蛋白CⅢ（ApoCⅢ）表達，解除ApoCⅢ對LPL的抑制作用，增強LPL活化，加速乳糜微粒和極低密度脂蛋白（VLDL）中的甘油三脂水解，并由此間接保護HDLc功能活性。⑶誘導HDLc的主要載脂蛋白（ApoA1和ApoA2）的表達與分泌，促進膽固醇的逆向攝取，提高HDLc水平。⑷抑制乙酰輔酶A羧化酶，減少脂肪酸從脂肪組織入肝合成TG和VLDL。⑸誘導ABCA1和B類清道夫受體CLA-1/SRB-1的表達，刺激巨噬細胞分泌ATP-結合盒 A1（ABCA1），加速膽固醇從巨噬細胞中流出[10]。 然而，近來報道結果以及在我們的動物實驗中也發(fā)現了PPARα類激動劑對二型糖尿?。═2DM）胰島素抵抗具有一定程度的改善作用。在對體重和體脂含量無影響的情況下PPARα激動劑能夠明顯改善兩種IR動物模型（飲食誘導C57BL/6 小鼠和肥胖Zucker大鼠）的IR程度，降低其高胰島素血癥和高血糖[11]。具有MS特征的MSG小鼠非諾貝特（150mg/kg/day）連續(xù)給藥40天，口服糖耐量結果顯示，能夠明顯改善其糖不耐受狀況（待發(fā)）。而且，還有研究發(fā)現其具有減少纖溶酶原激活物抑制物（PAI-1）等抗動脈粥樣硬化（AS）的藥理作用[12]。這些進一步支持激活該靶標對MS具有一定的綜合改善的潛質。但在該類化合物開發(fā)中尤其應注意的是只在嚙齒類上表現出的致肝臟腫大的副作用。 1. 2 PPARγ PPARγ主要分布于脂肪組織，是胰島素增敏劑作用靶標，激活PPARγ可有效調控糖脂代謝關鍵基因的表達。目前PPARγ激動劑在臨床上廣泛應用于T2DM的治療。其主要作用機制[3, 10, 13]有⑴通過促進前脂肪細胞分化，增加小脂肪細胞數目，誘導一系列脂類生成相關的蛋白質表達而提高脂肪組織貯脂能力，同時新分化的小脂肪細胞具有更高胰島素的敏感性；⑵激活脂肪酸轉運蛋白（FATP）、脂蛋白脂酶（LPL）、脂肪酸結合蛋白（aP2）和脂酰合成酶（ACS），促進脂肪細胞對循環(huán)FFAs攝取與代謝，降低其循環(huán)中水平，增加肝臟和肌肉的葡萄糖的利用，促進糖類代謝。⑶上調肝臟SR-BI（肝B類Ⅰ型清道夫受體）水平，提高肝臟攝取膽固醇的能力，減少外周組織的脂肪異位積聚。⑷促進骨骼肌GLUT4的表達及轉位，直接促進骨骼肌葡萄糖的利用。 此外，進一步研究還發(fā)現了PPARγ激活還會產生其它有利于MS治療的作用，包括：⑴抑制脂肪細胞NF-kB的轉錄調控功能，拮抗TNF-α誘導的脂肪細胞基因表達的重構化，減少瘦素、抵抗素等誘導胰島素抵抗性細胞因子的產生和釋放, 增加血中Adiponectin水平。⑵抗炎癥，減少急性時相反應蛋白CRP，并誘導單核細胞分化為巨噬細胞, 抑制培養(yǎng)的巨噬細胞前炎癥因子和粘附因子的表達。⑶抑制動脈粥樣硬化（AS），PPARγ參與C/EBPδ的負反饋調節(jié)環(huán)路，而C/EBPδ在啟動血管炎癥和隨后的AS始動與進展中起著關鍵性作用。⑷促進血管平滑肌細胞一氧化氮（NO）表達，降低T2DM患者的血壓。⑸抑制脂肪細胞11βHSD1的生成與激活。 可以看出，激活PPARγ不僅能有效改善胰島素敏感性并對血脂紊亂和血壓等也都具有一定調節(jié)作用。因此，PPARγ應該是MS治療藥物的較為理想的靶標。 值得提出的是，已有的PPARγ激動劑如，羅格列酮等不同程度地存在著水腫及體脂增多的副作用，其對心血管系統的潛在影響也在進一步的評估中，因此，新型的、用于MS治療PPARγ激動劑的研發(fā)應注意上述因素。 1.3 PPARβ（δ）雖然PPARβ體內廣泛分布，其對代謝的調控功能主要是通過骨骼肌和脂肪組織。研究表明該亞型激動劑能有效促進脂肪酸和糖代謝有利于MS發(fā)生的兩個核心因素——IR與肥胖的改善。 PPARβ激動劑可能的作用機理如下[3, 14-17]： 在脂代謝調控方面⑴有效促進骨骼肌、心肌、脂肪組織的脂肪酸攝取、β氧化和能量耗散等體內脂肪酸代謝去路而調節(jié)血脂、減輕肥胖、改善IR。⑵顯著升高血HDLc（HDLc數量增加），伴隨血中apoA-Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ增加，促進體內巨噬細胞、腸細胞以及纖維細胞中ABCA1的表達，下調腸內NPC1L1表達，抑制腸內膽固醇吸收。⑶增加肌肉中氧化型纖維比例與含量，提高琥珀酸脫氫酶活性；上調C2C12肌細胞中脂代謝相關基因的表達，如調節(jié)脂肪酸攝取的FAT/CD36，脂肪酸轉運與氧化的脂肪酸結合蛋白（FABP），CPT-1b以及LPL和ACS等；減少脂類異位積聚。⑸通過直接上調心肌脂肪酸氧化（FAO）相關基因或拮抗NF-kB（核轉錄因子）對心肌FAO的抑制，而促進心肌FAO。 其他有利于MS治療的作用機制還包括⑴抑制肝臟糖異生、促進肝臟糖酵解和磷酸戊糖支路，促進肝內脂肪酸合成[14]。⑵改善脂源性細胞因子產生和分泌，如增加Adiponectin，降低leptin等。 綜上所述，激活PPARβ能夠同時改善MS多種紊亂，因此，PPARβ是整體改善MS理想的靶標。目前，GlaxoSmithKline and Ligand公司以脂代謝紊亂作為臨床適應癥，正在進行PPARβ激動劑GW501516（GW-516, GW-8547）的Ⅱ期臨床試驗。值得注意的是，PPARβ體內廣泛分布的特點提示其靶標的組織特異性會較差，由此可能會導致較多的副作用。，但目前尚未見相關報道。PPARβ激動劑能否成為MS的治療藥物還有待基礎與臨床試驗研究的進一步深入研究與證實。 1.4 PPARα/γ 鑒于PPARα和γ激動劑各自的作用特點，發(fā)展具有PPARα/γ雙重激動活性的IDDM和MS治療新藥成為最熱點的研究領域。該類激動劑同時激活PPARα和PPARγ，理論上應具有各亞型激動劑的優(yōu)勢互補，同時避免和減少其存在的一些不良反應。過去幾年里發(fā)現了一系列候選化合物，它們在不同動物模型上都表現出了雙亞型激動藥效學作用，先后進入臨床研究的不同階段（見表3），有的已進展到三期臨床。 然而，由于該類化合物副作用諸如⑴心衰與其他心血管不良事件；⑵水腫與腎臟功能的不利影響 ⑷肝功的不利；⑸增重，特別是潛在的致腫瘤作用都不能排除靶標效應的結果，目前，其臨床發(fā)展處于停滯狀態(tài)。雖然以PPARα/γ作為靶標來開發(fā)雙重激動劑的理論依據十分充分，但目前的研究結果與預期有所不同。新的、有效PPARα/γ雙重激動劑的治療藥物應該是具有最好的靶標特異性的藥理學活性和最低的靶標特異性的毒性。相關問題值得進一步的深入研究。 表3 曾進行臨床前或臨床評價的一些PPARα/γ雙重激動劑 臨床前 臨床Ⅰ期 臨床Ⅱ期 臨床Ⅲ期 NC2100 LY465608 TAK559 Chiglitazar（CS038） CKD501 KRP-297； Naveglitazar (LY519818) LY929 GW409544 Tesaglitazar (AZ242;ARH039242) Muraglitazar MK-767 1.5 PPARα/β、PPARγ/β與1.5 PPARα/γ/β 鑒于PPAR α、δ和γ各亞型受體在各自靶組織內具有的對于糖脂、脂蛋白和膽固醇等代謝調控作用的特性，α和β、γ和β以及α/γ/β組合可能在糖代謝、脂肪酸代謝具有組織異位互補與協同的作用，本實驗室研究工作表明α/γ/δ三亞型全激動組合的較其他任一亞型單用或組合應用表現出更強的促分化作用。因此開發(fā)相應組合的雙重或多重激動劑可能為MS和相關疾病的治療帶來新的契機。目前，已進入臨床前的研究的PPARα/γ/β全激動劑有CS1300038、677954，PLX204；已發(fā)現的PPARα/β雙重激動劑有GW2433和α-乙基苯丙酸衍生物S-16a與S-16b；PPARγ/β雙重激動劑有在GW501516的基礎上開發(fā)的化合物23#，初步的動物試驗表明23#在大鼠模型上表現出較好降糖作用和降低血中TG和升高HDLc水平的作用[18]。值得指出的是，上述研究工作仍處于比較初期的階段，能否被開發(fā)出基于上述靶標的治療MS的藥物，仍有待于PPAR靶標相關研究的進一步確證。 2大麻素受體1 (Cannabinoid receptor type 1，CB1) 大麻素受體是一類能量代謝調節(jié)受體。目前已確認的大麻素(C  受體有CB1和CB2兩種亞型[19]。其中CB1受體又稱中樞型CB受體，主要分布于腦(以下丘腦和前腦邊緣為主)、脊髓，在外周組織（如脂肪組織，肝臟和胃腸道等）中也有一定表達。人CB1受體基因位于染色體6q14-q15，包含472個氨基酸，由7個跨膜結構域組成，屬Gi/o型G蛋白偶聯受體[20]。雖然CB受體基因的編碼核苷酸序列因物種不同而異，但仍然顯示具有高度同源性。研究表明CB1受體激動劑可以抑制G蛋白，抑制腺苷酸環(huán)化酶，進而抑制cAMP生成及隨后的cAMP/PKA介導的效應。此外，CB1受體激活后通過抑制N型和P/Q型鈣離子通道，抑制外鈣內流，降低細胞內鈣含量。在病理生理條件下，遺傳性、飲食誘導性肥胖（DIO）和MS發(fā)生時均伴有內源性CB1系統過度激活；CB1受體基因敲除（CB1-/-）小鼠與野生型小鼠相比，體重和脂肪分別減少了24%和60%，血胰島素顯著減低；即使攝取高能飼料CB1-/-小鼠也不發(fā)胖，并且不產生胰島素抵抗[21]。CB1受體抑制劑通過中樞下丘腦的食欲激素的調節(jié)和外周靶組織特別是脂肪細胞受體的調節(jié)，抑制過度食欲，促進糖脂代謝，增加能量耗散實現其減肥作用。 目前，CB1受體選擇性抑制劑ACOMPLIA（Rimonabant，SR141716A）由法國Sanofi-Aventis公司開發(fā)并于2006年6月進入歐洲醫(yī)藥市場。臨床實驗研究表明：對伴有脂紊亂和（或）高血壓的肥胖或超重患者，利莫那班可以減輕體重與脂肪重量，縮減腰圍尺寸，降低血中TG、CRP、leptin和糖化血紅蛋白（HbA1c）水平，升高HDLc和adiponectin，改善機體胰島素抵抗和心血管危險因素，降低MS發(fā)生率[19, 22]。因此，以CB1受體為靶標的拮抗劑極有希望成為針對MS多項紊亂同時給予改善的有效藥物。 3 11β-羥基類固醇脫氫酶１(11β-HSD1) 糖皮質激素是一類在體內可直接對抗胰島素的降糖和抑制脂肪動員的作用的內源性激素。 在體內由Ⅰ型11β羥基類固醇脫氫酶（11β hydroxysteroid dehydrogenase，11βHSD1）催化無活性的可的松成為活性的氫化可的松,。因此，11βHSD1是組織內糖皮質激素的活化酶，在受體前水平調節(jié)糖皮質激素活性。肝臟及脂肪組織是體內11βHSD1含量最高的器官，此外肌肉、胰腺以及腦內也有較高表達。 動物實驗研究表明11β-HSD1的分布、表達及活性與MS發(fā)生和發(fā)展密切相關。遺傳性糖尿病小鼠（db/db）肝臟11βHSD1的活性顯著增加，肝臟局部和血中糖皮質激素的水平升高。肥胖病人與嚙齒類動物脂肪組織均表現出11β-HSD1的活性和mRNA表達有特異性的上調。此外，選擇性肝組織11βHSD1特異性高表達的轉基因小鼠，產生脂肪肝、高血壓和高甘油三酯和膽固醇血癥，伴有中度IR（正常的糖耐量和輕微升高的血胰島素水平）；選擇性脂肪組織11β-HSD 1特異性高表達的轉基因小鼠在無高皮質酮血癥的情況下表現出明顯的MS各項相關功能異常，并且隨著年齡的增加，也會出現脂肪肝和高血壓，嚴重的胰島素抵抗[23]。反之，11βHSD1基因敲除（11βHSD1-/-）脂肪細胞基礎和胰島素刺激的糖攝取能力顯著增強[24]。11βHSD1-/- 的C57BL/6J、 MF-1小鼠基礎代謝率增高，體重增長減慢，對胰島素的敏感性增強。在高脂飼料（HF）喂養(yǎng)下腹脂積聚明顯減少，而轉向代謝活躍的皮下脂；在饑餓和應激狀態(tài)下的血糖濃度低于正常，糖耐量增強，血中甘油三酯含量降低，HDLc、apoAⅠ升高，肝臟PPARα和脂肪代謝相關酶（肉堿酯酰轉移酶-Ⅰ，乙酰輔酶A 氧化酶）以及促進能量耗散的解偶聯蛋白（UCP2）表達上調。 因此，以11βHSD1為靶點的抑制劑可能為MS的臨床防治提供又一好的選擇[23, 25, 26]。然而，該類抑制劑的發(fā)展仍需突破以下幾個難點：⑴建立能夠選擇性靶向外周脂的化合物篩選方法，并保證化合物的適度親脂特性。⑵化合物適度的抑酶活性。過強抑制該酶，可能會引起下丘-垂體-腎上腺反饋軸（HPA）反饋系統激活，引起腎上腺增生等不良反應。⑶選擇合適的臨床前藥效學評價的動物模型（低循環(huán)皮質激素水平動物），并能夠在充分考慮體內皮質激素水平的周期波動的基礎上制定合適給藥時間。目前已申請專利的該類化合物見表4。 表4 新近已申請專利的一些11βHSD1抑制劑 研發(fā)公司 專利號 候選化合物 Novartis WO2004/065351 substituted amides Merck WO2005097759 US2005245533 diaryltriazoles adamantyltriazoles Sterix WO2005103023 phenylsulfonamide and phenylcarboxamide derivatives Janssen EP1581476 adamantyl acetamides Biovitrum WO2005075471 arylsulfonamidothiazoles Pfizer WO2005060963 benzenesulfonylamino- pyridin-2-yl Derivatives Pfizer NovoNordisk WO2004089380 1, 2, 4, fused triazoles 4肝X受體（ liver X receptor，LXR） LXR，分α（主要表達于脂肪、小腸、肝臟、巨噬細胞）和β（廣泛表達）兩種亞型，它們是胞內膽固醇、OXYSTEROL（LXR配體）和葡萄糖（LXR配體）含量的感受器，控制著膽固醇外流和脂質轉運相關基因以及脂蛋白的表達。而且LXR的編碼基因是PPARγ的下游靶標，LXR可能是糖類和脂代謝的直接聯系者，與動脈粥樣硬化也密切相關。 新近研究表明了LXR作為MS潛在藥靶的一些作用途徑與機理[27-30]：⑴作為整合肝臟糖利用和脂肪酸合成的轉錄調節(jié)開關，識別流入腸道的葡萄糖，激活糖脂代謝酶的表達，促進甘油三酯的合成并貯藏為脂肪。⑵LXR激動劑T0901317通過抑制糖尿病大鼠肝臟過氧化物酶體增生物激活受體γ共激活子-1（PGC-1）、磷酸醇式丙酮酸羧化酶（PEPCK）、葡萄糖6磷酸脫氫酶催化亞單位編碼基因的表達而直接抑制肝糖產生，同時還誘導葡萄糖激酶合成促進肝糖利用。⑶經證實在胰島或具胰島素分泌功能的MIN6細胞上T0901317激活LXR，誘導葡萄糖激酶，丙酮酸羧化酶而促進糖酵解和三羧酸循環(huán)，又上調脂肪酸合成酶等而促進脂生成，籍此促進胰島素的生物合成與分泌。⑷合成LXR激動劑GW3965在飲食誘導肥胖與IR小鼠模型中能夠促進脂肪組織中胰島素敏感性GLUT4的表達，改善糖耐量。體外能夠促進3T3-L1脂肪細胞葡萄糖攝取。⑸另外，LXR激動劑能通過目前未知的分子機制下調11β-HSD1的表達，可有效降低DM小鼠的肥胖和血糖?？傊?，LXR作為MS藥物開發(fā)的一個潛在靶標，正在受到科學界的高度重視，靶向激動劑將會具有光明的的前景。 5 展望 作為一種新定義的疾病，MS病因及病理生理學過程有待進一步認識，因此新的治療靶標的發(fā)現也是一個長期研究不斷驗證的過程。 上所述靶標（PPARs、11βHSD1、LXR和CB1）是基于目前有限認識基礎之上，針對MS病理生理過程，最有潛能綜合起效的潛在靶點。此外，其它可能靶點還包括血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEIs）、視黃醇受體（RXR）拮抗劑、β3腎上腺素受體激動劑以及咪唑啉受體激動劑等[6]。鑒于MS病理生理及其代謝網絡調控機制的高度復雜性，以及基于靶標的藥物的發(fā)現和發(fā)展面臨著一定的特異性及有效性等難題?；谝陨细鱾€靶點設計開發(fā)的化合物究竟能否成為有效藥物成功開發(fā)進入市場，為MS的治療帶來新的理念，還有待于大量的基礎與臨床研究工作的不斷進展與驗證。 參考文獻 1. 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