“個(gè)人基因測(cè)序服務(wù)又添新產(chǎn)品：想知道您能否長(zhǎng)命百歲？只需要刮取少量口腔上皮細(xì)胞，我們將為您解讀命運(yùn)的天書！”

面對(duì)這樣的廣告，你是急不可待，躍躍欲試？還是絞著手帕，萬(wàn)般糾結(jié)？若屬后者，令人心安的是這樣的產(chǎn)品遠(yuǎn)未上市；而對(duì)于前者，則有捷報(bào)傳來(lái)——科學(xué)家們向此目標(biāo)大大邁進(jìn)了一步。

波士頓大學(xué)生物統(tǒng)計(jì)系的保拉·薩巴斯蒂亞尼（Paola Sebastiani）與醫(yī)學(xué)院的托馬斯·波爾斯（ThomasPerls）所領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》雜志上發(fā)表論文，聲稱通過分析150個(gè)遺傳基因的記號(hào)，可以預(yù)測(cè)個(gè)人活過百歲的概率?！邦A(yù)測(cè)模型的正確率達(dá)到77%?！边@是否意味著已經(jīng)炙手可熱的個(gè)人基因測(cè)序業(yè)務(wù)將很快提供該項(xiàng)服務(wù)？波爾斯澄清：“作為文章作者，我們并不認(rèn)為時(shí)機(jī)已經(jīng)成熟?！贝送?，除了預(yù)測(cè)，我們還能做些什么？這項(xiàng)研究是否意味著科學(xué)家們成功定位一百五十個(gè)“長(zhǎng)壽基因”，進(jìn)而很快就能弄清了長(zhǎng)壽的生物機(jī)制，甚至可以利用醫(yī)藥或者基因工程的方式來(lái)促使人人長(zhǎng)壽？薩巴斯蒂亞尼卻冷靜地告訴記者：“此刻所做的一切只是統(tǒng)計(jì)分析而已，若想要了解其中的生物機(jī)制，以及這些基因記號(hào)究竟為（人類長(zhǎng)壽）做出了多大貢獻(xiàn)，還有許多工作要做。所以，這只是第一步?！蹦敲矗覀兙烤箲?yīng)該怎樣解讀這項(xiàng)科研的意義？且從這150個(gè)遺傳基因的記號(hào)從頭說起。

百里挑一的差異

我們絕大部分的遺傳密碼，記載在細(xì)胞核內(nèi)二十三對(duì)長(zhǎng)鏈般的DNA上，而每條長(zhǎng)鏈由四種核苷酸分子組成。你可以將核苷酸看做四色的珠子，千萬(wàn)顆乃至上億顆這樣的珠子串在一起，它們的顏色和順序，記載了我們從雙親那里繼承而來(lái)的遺傳信息。如果從北京街頭隨便抓來(lái)兩個(gè)毫無(wú)親緣關(guān)系的陌生人，他們體內(nèi)每條長(zhǎng)鏈99.5%以上的部分都是完全一致的。也就是說，這倆人之間，平均每上百顆珠子里，只有一顆的顏色不同。

如果在在一小段DNA里，只有一顆珠子在人群中有不同顏色（通常只有兩種顏色），這顆珠子所在的位置，就被稱作“單核苷酸多態(tài)性”（singlenucleotide polymorphism, 縮寫SNP,讀音snip）位點(diǎn)?？v觀人類基因組，平均每一百到三百個(gè)核苷酸里會(huì)出現(xiàn)一個(gè)SNP位點(diǎn)，而我們個(gè)體基因組中90%的花樣，都以SNP的形態(tài)存在?？梢哉f，每人都有一套顏色特異的SNP珠子，它們雖然相對(duì)數(shù)量不大，卻使得我們遺傳密碼個(gè)性鮮明，并為個(gè)體差異起到可觀的決定作用。

既然SNP如此關(guān)鍵，近年來(lái)，運(yùn)用一種叫做全基因組關(guān)聯(lián)（genomewide association, 縮寫GWA，讀音giwa）分析的特殊研究手段，從眾多SNP位點(diǎn)中找到與特定健康狀況“有關(guān)”的那些，成為遺傳界炙手可熱的領(lǐng)域。簡(jiǎn)而言之，這樣的研究通常找來(lái)兩組人群，一組有特定健康狀況——譬如患有某種疾病，而另一組沒有?？茖W(xué)家們通過分子生物學(xué)的手段，確定每個(gè)被試個(gè)體體內(nèi)一組SNP珠子的顏色是紅是綠，再通過統(tǒng)計(jì)方法，計(jì)算紅色（或綠色）珠子是否特別容易出現(xiàn)在患有疾病的被試體內(nèi)，如果答案衛(wèi)士，該SNP就被判為與這種疾病“相關(guān)”。

預(yù)示長(zhǎng)壽的密文

過去五年里，利用GWA，科學(xué)家們已經(jīng)先后發(fā)現(xiàn)成百上千個(gè)SNP，分別與四十多種疾病相關(guān)——其中包括心血管疾病、糖尿病、自閉癥、癌癥等常見疾病。而本文開頭所提到的研究者，則找來(lái)兩組已過世的老人的血樣：一組特別高壽，終年在95歲到119歲；而另一組則與廣大群眾差別不大，終年在53歲到90歲之間。研究者先從二十六萬(wàn)個(gè)SNP中，找出數(shù)十個(gè)各自與長(zhǎng)壽相關(guān)的單個(gè)SNP位點(diǎn)；又建立統(tǒng)計(jì)模型，找到一套“具有預(yù)測(cè)性的”SNP，共有150個(gè)。通過確定每一個(gè)被試體內(nèi)這套SNP的顏色，他們可以計(jì)算出該個(gè)體活過百歲的概率——如果超過一半，就被定義為“很可能高壽”。由于被試的壽命都已知，把計(jì)算機(jī)算出來(lái)的結(jié)果和實(shí)際情況一比較，發(fā)現(xiàn)77%的百歲老人都確實(shí)被模型預(yù)測(cè)為高壽者，這，就是“準(zhǔn)確性達(dá)到77%”的來(lái)源。

那這是否意味著，如果有人對(duì)你體內(nèi)這150個(gè)SNP進(jìn)行測(cè)定，就能以77%的準(zhǔn)確度預(yù)測(cè)你能否活到百歲呢？顯然并不是這么簡(jiǎn)單。首先，GWA手段很容易受到被試的特定遺傳背景（譬如所屬人種）的影響，利用GWA手段所得到的類似研究結(jié)果，都需要在不同人群中得到多次重復(fù)確認(rèn)，才能被學(xué)界認(rèn)可。而預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，也很容易受到影響。事實(shí)上，波爾斯他們也在研究中重復(fù)過兩次，每次的準(zhǔn)確性都不相同。

其次，“統(tǒng)計(jì)是最大的謊言”雖然是一句行內(nèi)人的笑話，但也說明對(duì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的解釋，需要格外謹(jǐn)慎：用任何統(tǒng)計(jì)方法計(jì)算出來(lái)的、代表概率或準(zhǔn)確性的結(jié)果，嚴(yán)格來(lái)說，都只在統(tǒng)計(jì)學(xué)本身的范疇里有意義。在科學(xué)家們做出進(jìn)一步的功能性實(shí)驗(yàn)和分析之前，這些結(jié)果并沒有顯著的生物學(xué)意義。事實(shí)上，GWA所找到的大多數(shù)SNP，都很可能與長(zhǎng)壽毫無(wú)關(guān)系，只是因?yàn)檎`差、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的特點(diǎn)，或者這些SNP正巧和導(dǎo)致長(zhǎng)壽的基因做了近鄰，才被找了出來(lái)。另外，這150個(gè)SNP遠(yuǎn)未涵蓋所有與長(zhǎng)壽相關(guān)的遺傳密碼——在異常高壽的老人中，有三十位被模型判斷為“活到百歲希望渺?！?，而他們之中不少人卻有著悠久的長(zhǎng)壽家族史，這就暗示著還有其他促進(jìn)長(zhǎng)壽的遺傳因素并未被發(fā)現(xiàn)。

最后，科學(xué)家們最擔(dān)心的，則是如果這項(xiàng)研究被直接用于個(gè)人基因測(cè)序，會(huì)對(duì)每個(gè)接受測(cè)序的顧客產(chǎn)生什么樣的心理暗示——如果你知道自己基因優(yōu)良，會(huì)不會(huì)縱容自己抽煙酗酒？又或者如果你發(fā)現(xiàn)自己活過百歲的可能性不大，會(huì)不會(huì)自暴自棄，變成一只沙發(fā)土豆？事實(shí)上，雖然遺傳密碼對(duì)我們的健康起到至關(guān)重要的作用，但外界環(huán)境的影響卻絕對(duì)不容忽視——在很多情況下，環(huán)境的作用甚至遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于基因。過于強(qiáng)調(diào)基因的作用，而忽略健康生活習(xí)慣的重要性，對(duì)于任何人，都將是一場(chǎng)災(zāi)難。有研究表明，基因?qū)ξ覀兪欠衲芑畹?5歲，只起到20-30%的作用。而就在這項(xiàng)研究之中，有15%的未活到百歲的被試卻被計(jì)算機(jī)定位為“高壽者”。換言之，他們很可能繼承了優(yōu)秀的長(zhǎng)壽密碼，卻因?yàn)槠渌蛩囟鵁o(wú)緣高壽。

剛剛起步的探索

對(duì)于生物醫(yī)學(xué)研究者，統(tǒng)計(jì)概率固然重要，但最關(guān)鍵的，恐怕是怎樣利用這些統(tǒng)計(jì)結(jié)果，來(lái)摸清生命現(xiàn)象之下的生理基礎(chǔ)，并進(jìn)一步探索能為人類健康服務(wù)的道路。這些年來(lái)，GWA研究之所以風(fēng)起云涌，則在于科學(xué)家們認(rèn)為，它能有效地為進(jìn)一步的研究指明方向，提供槍靶。在GWA之前，為了找到疾病的遺傳根源，遺傳學(xué)家往往需要做大量的家族連鎖分析。這樣的工作，相當(dāng)費(fèi)時(shí)費(fèi)力，并需要研究者提出預(yù)設(shè)猜想——猜測(cè)致病基因在DNA上的大致位置。而且，大多數(shù)常見疾病的罪魁禍?zhǔn)锥伎蓺w結(jié)于多個(gè)基因的共同作用，可傳統(tǒng)的遺傳連鎖分析卻對(duì)多基因分析效果不佳。而GWA相對(duì)簡(jiǎn)便快捷，不需要任何關(guān)于基因位置的預(yù)設(shè)，可以同時(shí)分析數(shù)以十萬(wàn)計(jì)的遺傳基因位點(diǎn)，一舉找出多個(gè)與疾病有統(tǒng)計(jì)相關(guān)性的基因密碼，自然備受研究者的青睞。

GWA找到的與健康狀況相關(guān)的SNP位點(diǎn)中，有兩種對(duì)生物醫(yī)學(xué)研究意義重大：一種能直接影響基因功能的SNP位點(diǎn)。這些位點(diǎn)是紅是綠，往往可以決定該基因所制造出來(lái)的蛋白質(zhì)的序列、功能，直接影響生理。2005年，科學(xué)家們?cè)?jīng)利用GWA一舉發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致老年性黃斑變性（age-relatedmacular degeneration，一種在老人中極為常見的致盲因素）的基因“補(bǔ)體因子H”（ComplementFactor H）。這個(gè)基因與炎癥相關(guān)，似乎和視力風(fēng)馬牛不相及，若非GWA研究，恐怕很少有人會(huì)想到它是重要嫌犯之一。另一種SNP位點(diǎn)，本身并不影響到任何基因的功能，可是卻因?yàn)榕c嫌犯在DNA上位置接近，被GWA發(fā)現(xiàn)?？茖W(xué)家們于是可以順藤摸瓜，通過這些地圖標(biāo)識(shí)般的SNP，找到真正的罪魁禍?zhǔn)??？峙麓蠖鄶?shù)的GWA研究所能找到的SNP，還是屬于這后一種情況。

薩巴斯蒂亞尼和波爾斯的研究中所找到的與長(zhǎng)壽相關(guān)的SNP，有一些似乎確實(shí)在衰老機(jī)制中有著一席之地。這些SNP曾在過去的遺傳相關(guān)性研究中被發(fā)現(xiàn)，與老年癡呆、肌肉萎縮、骨骼代謝、免疫應(yīng)激等方面相關(guān)。今后，它們將會(huì)作為備選基因，供研究衰老的科學(xué)家細(xì)細(xì)省視。另外，當(dāng)這篇文章的作者們分析那些兩千多個(gè)已知的、與老年疾病相關(guān)的SNP位點(diǎn)時(shí)，他們驚訝地發(fā)現(xiàn)，這些SNP的分布，在長(zhǎng)壽組與對(duì)照組之間，并沒有任何區(qū)別。這可能預(yù)示著，長(zhǎng)壽的秘訣不在于免于繼承那些致病基因，而在于擁有一批“健康基因”，能延緩老年疾病的發(fā)作——事實(shí)上，大多數(shù)百歲老人，在他們九十來(lái)歲時(shí)，還相當(dāng)健康，少有病痛。

不過，這樣研究結(jié)果的復(fù)雜性意味著：想通過一兩個(gè)基因來(lái)全面解釋為何有人能特別長(zhǎng)壽？這樣的努力不太可能“結(jié)出碩果”，英國(guó)紐卡斯特大學(xué)衰老與健康研究中心的主任托馬斯·柯克伍德（ThomasKirkwood）說，“我們不是在尋找那幾個(gè)設(shè)定生命時(shí)鐘的基因。事實(shí)的真相，當(dāng)它被揭露時(shí)，將會(huì)異常繁雜?！?/p>

參考文獻(xiàn)：

原文：

Sebastianiet al., Genetic Signatures of Exceptional Longevity in Humans，Science DOI: 10.1126/science.1190532，http://www./cgi/content/abstract/science.1190532v1

其他參考論文:

Cordell HJ, Clayton DG. Geneticassociation studies. 2005 Lancet366:1121-31.

Dawn Teare M, Barrett JH. Geneticlinkage studies. 2005 Lancet 366:1036-1044

Klein RJ et al., Complement Factor HPolymorphism in Age-Related Macular Degeneration 2005 Science 308:385-389

Pearson TA How to Interpret aGenome-wide Association Study. 2008 JAMA 299:1335-1344

Psychiatric GWAS ConsortiumCoordinating Committee, Cichon S et al., Genomewide association studies:history, rationale, and prospects for psychiatric disorders. 2009 Am JPsychiatry. 166:540-556