動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病過程十分復(fù)雜，其確切病因至今尚未闡明。大量的研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生是由多個(gè)遺傳和環(huán)境因素相互作用所致，這些因素被稱為危險(xiǎn)因素(risk factors)。危險(xiǎn)因素共分為3類：①主要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，如吸煙、高血壓、血脂異常、糖尿病和肥胖等；②新顯現(xiàn)的危險(xiǎn)因素，如高同型半胱氨酸血癥等；③潛在的危險(xiǎn)因素，如年齡、性別等。其中，血脂異常、高血壓和糖尿病是最早公認(rèn)的重要危險(xiǎn)因素。

研究者在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制方面提出了許多學(xué)說，如脂質(zhì)浸潤學(xué)說、炎癥學(xué)說、氧化學(xué)說、血小板聚集和血栓形成學(xué)說以及平滑肌細(xì)胞克隆學(xué)說等。1973年，Rusell提出“損傷—反應(yīng)”學(xué)說，隨著近些年新資料的不斷出現(xiàn)，該學(xué)說也不斷被修改，此學(xué)說的內(nèi)容涵蓋了上述3種學(xué)說中的一些論點(diǎn)，認(rèn)為各種危險(xiǎn)因素最終都會(huì)損傷動(dòng)脈內(nèi)皮，而粥樣斑塊的形成是動(dòng)脈對內(nèi)皮損傷做出反應(yīng)的結(jié)果。此學(xué)說的核心包括：①高血壓、高血脂和糖尿病等危險(xiǎn)因素?fù)p傷動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，使內(nèi)皮細(xì)胞功能發(fā)生障礙，引起內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加、白細(xì)胞黏附等；②富含膽固醇的低密度脂蛋白(LDL)在血管壁蓄積；③LDL經(jīng)活性氧簇(ROS)氧化修飾為氧化修飾低密度脂蛋白(ox-LDL)，ox-LDL更容易被巨噬細(xì)胞識(shí)別并吞噬形成泡沫細(xì)胞，同時(shí)平滑肌移行，形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊；④不穩(wěn)定斑塊發(fā)生破裂；⑤血小板黏附活化，形成血栓，觸發(fā)臨床急性缺血事件。

因此，針對動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展以及臨床事件發(fā)生的3個(gè)中心環(huán)節(jié)，采取相應(yīng)的抗動(dòng)脈粥樣硬化病變的干預(yù)措施，可以有效降低臨床急性事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

普羅布考(Probucol)——抗脂質(zhì)過氧化，穩(wěn)定斑塊

1983年，美國國家科學(xué)院Daniel Steinberg提出了動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)氧化學(xué)說，認(rèn)為與天然LDL相比， ox-LDL更容易被巨噬細(xì)胞識(shí)別并吞噬形成泡沫細(xì)胞，從而奠定了ox-LDL在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生過程中的中心地位。此外，近年來的研究結(jié)果顯示，ox-LDL能夠刺激內(nèi)皮細(xì)胞多種炎性因子和黏附分子的表達(dá)，誘導(dǎo)單核細(xì)胞黏附和遷移進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)膜并轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞；誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增生、移行，促進(jìn)血小板黏附、聚集、血栓形成；抑制一氧化氮(NO)釋放，促進(jìn)血管收縮；加劇動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)等。更重要的是，ox-LDL還能增加影響動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的重要生物酶——基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的水平與促進(jìn)其活性的增高，從而觸發(fā)斑塊破裂與急性臨床事件的發(fā)生。因此可以說，ox-LDL貫穿了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、發(fā)展與破裂的整個(gè)過程，而抗氧化治療已逐漸成為抗動(dòng)脈粥樣硬化的一種臨床新途徑。

既往的研究證實(shí)，抗氧化劑普羅布考可使WHHL家兔動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)泡沫細(xì)胞及壞死細(xì)胞的數(shù)量減少，從而發(fā)揮其抗炎作用，并使斑塊更加穩(wěn)定。

日本福岡動(dòng)脈粥樣硬化研究(Fukuoka Atherosclerosis Trial， FAST)評(píng)價(jià)了普羅布考對246例無癥狀高膽固醇血癥患者頸動(dòng)脈粥樣硬化的作用。該研究結(jié)果表明，82例無癥狀高膽固醇血癥患者服用普羅布考(500 mg/d)2年，與單純采用飲食控制組的患者相比，其頸動(dòng)脈內(nèi)膜—中層厚度(IMT)增加的程度顯著下降。此外，普羅布考組的頸動(dòng)脈事件亦顯著減少，提示其有穩(wěn)定斑塊的作用。

在第68屆日本循環(huán)年會(huì)上發(fā)表的研究表明，普羅布考500 mg/d除了可以減小斑塊體積和增加動(dòng)脈管腔內(nèi)容量外，還能顯著增強(qiáng)斑塊血管內(nèi)超聲(IVUS)的回聲強(qiáng)度(30%，P<0.05)。該結(jié)果表明，斑塊的脂質(zhì)池減少，纖維帽加厚，即斑塊變得更加穩(wěn)定，不易破裂。而且普羅布考與阿托伐他汀10 mg/d聯(lián)用可增強(qiáng)斑塊的IVUS回聲強(qiáng)度達(dá)90%。

此外，普羅布考還可以抑制經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)后由于球囊擴(kuò)張和支架置入引起的血管重塑，從而防止動(dòng)脈成形術(shù)后的管腔縮窄，防止再狹窄的發(fā)生。

抗血小板治療(Anti-thrombosis)——預(yù)防血栓形成，減少臨床事件

臨床數(shù)據(jù)顯示，70%~80%的動(dòng)脈粥樣硬化性臨床事件是由于在斑塊破裂基礎(chǔ)上形成血栓而引起的。腦動(dòng)脈粥樣硬化患者使用抗血小板藥物治療，一方面可以輔助治療動(dòng)脈粥樣硬化，更為重要的是可以防止動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的缺血事件。

 未來幾十年是防治血栓疾病以及減少心血管死亡的關(guān)鍵時(shí)期。WHO指南指出，心腦血管疾病的預(yù)防范圍應(yīng)涵蓋所有人群和高危人群。對于非心源性短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)或缺血性卒中的患者，抗血小板治療可以減少卒中事件11%~15%，減少心肌梗死和心源性死亡事件15%~22%。

2005年3月9日，在美國心臟病學(xué)會(huì)(ACC)年會(huì)上公布的CLARITY-TIMI 28和大型COMMIT/CCS-2研究結(jié)果均顯示，在心肌梗死的標(biāo)準(zhǔn)治療中加用氯吡格雷可降低隨后發(fā)生臨床事件的危險(xiǎn)。

CLARITY-TIMI 28(氯吡格雷作為再灌注輔助治療——心肌梗死溶栓治療研究)研究將年齡18~75歲、發(fā)病在12小時(shí)內(nèi)的ST段抬高的心肌梗死(STEMI)患者隨機(jī)分入300 mg氯吡格雷負(fù)荷劑量后每天應(yīng)用氯吡格雷75 mg(n=1752)組和安慰劑組(n=1739)。入組患者共接受30天試驗(yàn)性治療，同時(shí)應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的溶栓治療和口服阿司匹林，如果需要還可加用肝素。結(jié)果顯示， 3491例接受阿司匹林和標(biāo)準(zhǔn)溶栓治療的STEMI患者加用氯吡格雷后，動(dòng)脈的通暢率獲得改善，并且缺血性并發(fā)癥有所減少。

 納入了45852例患者的COMMIT(氯吡格雷與美托洛爾在心肌梗死中的應(yīng)用)試驗(yàn)，或者稱之為CCS-2(中國第二項(xiàng)急性心肌梗死治療研究)研究，結(jié)果顯示，接受氯吡格雷的因ST段改變或左束支傳導(dǎo)阻滯而住院的患者發(fā)生院內(nèi)死亡、再梗死或卒中的幾率較低。

他汀類藥物(Statins)——調(diào)節(jié)血脂，延緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展

盡管流行病學(xué)資料并非一致提示總膽固醇水平的升高與卒中之間的正相關(guān)性，但總體而言，膽固醇水平與缺血性卒中相關(guān)。在冠心病人群中，隨著膽固醇水平的增高，缺血性卒中的危險(xiǎn)也增加。總膽固醇水平每增加1 mmol/L，缺血性卒中的危險(xiǎn)就增加25%。針對脂代謝異常的治療可以延緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展，是預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化病變的最初環(huán)節(jié)。降低膽固醇水平主要通過治療性生活方式改變和使用調(diào)脂藥物兩種手段。

REVERSAL研究是全球首項(xiàng)針對最主要降脂藥物的直接比較研究，也是首項(xiàng)與降脂藥物劑量相關(guān)的研究。該研究共納入654例患者，分別接受阿托伐他汀80 mg和普伐他汀40 mg治療18個(gè)月。主要觀察終點(diǎn)為血管內(nèi)斑塊容積的變化百分比，次要觀察終點(diǎn)為總斑塊容積和管腔梗阻容積的百分比變化。結(jié)果顯示，治療18個(gè)月后阿托伐他汀80 mg和普伐他汀40 mg組患者的LDL-C水平均下降，從基線時(shí)的150.2 mg/dl分別降至110 mg/dl和79 mg/dl。IVUS顯示，阿托伐他汀組患者的斑塊容積減少了0.4%(與治療前比較無顯著差異)，而在普伐他汀組患者則顯著增加達(dá)2.7%。經(jīng)過比較，兩組顯示出了明顯的增長速度上的差異(P=0.02)。在次要觀察終點(diǎn)方面，治療前后阿托伐他汀組未發(fā)生變化，而普伐他汀組則出現(xiàn)進(jìn)展。

膽固醇治療試驗(yàn)協(xié)作組(CTT)的薈萃分析納入了14項(xiàng)關(guān)于他汀類藥物降脂的試驗(yàn)，共涉及90056例患者，分析結(jié)果表明， LDL-C每降低 1 mmoL/L，所有類型的卒中發(fā)生率均有所下降，其中缺血性卒中的發(fā)病率下降明顯。采用他汀類藥物干預(yù)5年可降低主要心血管事件、冠狀動(dòng)脈再血管化以及卒中發(fā)生率21%。

2006年第一項(xiàng)他汀類藥物二級(jí)預(yù)防卒中研究——積極強(qiáng)化降低膽固醇水平預(yù)防卒中(The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels study， SPARCL)研究結(jié)果公布。該研究為一項(xiàng)前瞻、雙盲、安慰劑對照研究，共納入了4731例患者，實(shí)際平均隨訪4.9年，以卒中或TIA為主要終點(diǎn)事件。研究結(jié)果顯示，阿托伐他汀使近期有卒中或TIA病史(事件發(fā)生6個(gè)月內(nèi))而無冠心病患者再發(fā)卒中的相對風(fēng)險(xiǎn)下降16%(HR為0.84，95%CI為0.71~0.99，P=0.03)。同時(shí)，阿托伐他汀分別降低主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)、冠心病風(fēng)險(xiǎn)、需要血管(冠脈、頸動(dòng)脈和周圍血管)重建風(fēng)險(xiǎn)35%、42%和45%。

目前已有關(guān)于PA聯(lián)用(普羅布考+西洛他唑+阿司匹林)、PS聯(lián)用(普羅布考+阿托伐他汀)以及AS聯(lián)用(普伐他汀+阿司匹林)的相關(guān)研究。各項(xiàng)研究結(jié)果均顯示，在穩(wěn)定斑塊、延緩斑塊進(jìn)展、降低臨床不良事件發(fā)生率等方面，藥物聯(lián)用優(yōu)于各種藥物單用。因此，也期待開展大規(guī)模的PAS三聯(lián)臨床研究，以便進(jìn)一步地肯定PAS三聯(lián)治療在抗動(dòng)脈粥樣硬化性疾病中的作用。