干細胞治療自閉癥--一篇美國發(fā)表的學術(shù)論文

盡管沒有“金標準”的治療方法，目前治療自閉癥的方法可通過行為、營養(yǎng)和藥物這三種途徑。行為干預法通常包括根據(jù)制定好的活動內(nèi)容去鼓勵患者參與社會交往，與人交談，增強自我認識和注意力。營養(yǎng)支持的目標包括禁止攝入與過敏反應有關(guān)的食物成分，同時增加欠缺的礦物質(zhì)或維生素的補充。藥物干預通常用來醫(yī)治自閉癥伴隨的特殊癥狀。例如：5-羥色胺重吸收抑制劑(SSRI's)包括氟西汀、氟甲沙明、舍曲林和氯米帕明有抗焦慮癥和抑郁癥的作用。部分研究證明SSRI's也有助于增加患者的社會交往活動和抑制重復行為。典型的抗精神病的藥物如硫利達嗪、氟奮乃靜、氯丙嗪和氟派啶醇能夠減少自閉癥患者的異常行為。非典型的抗精神病藥物如利培酮、奧氮平和齊拉西酮也有改善異常行為的作用。伴隨有癲癇發(fā)作的自閉癥患者主要應用抗驚厥的藥物如卡馬西平、拉莫三嗪、托吡酯和丙戊酸。注意力缺損及過度興奮可用苯哌啶醋酸甲酯(利他林)。

目前，許多臨床試驗得到開展，其干預手段擴大到高壓氧治療、鋅的運用和抗炎癥反應的藥物。遺憾的是自閉癥的具體致病機制尚不明了。目前所嘗試的治療方法的效果也是不穩(wěn)定的。在本文中，我們探討了與自閉癥有關(guān)的病理學改變－腦部組織灌流不足和免疫異常，同時提出聯(lián)合運用臍帶血CD34+細胞和間充質(zhì)干細胞的全新治療方法。

腦部組織灌流不足

自閉癥患兒總是表現(xiàn)出中樞神經(jīng)系統(tǒng)的循環(huán)功能受損或異常，這也導致了組織缺氧。這種缺陷包括了基礎(chǔ)循環(huán)的灌流不足【3】以及在受刺激下組織灌流減少【4】。許多研究發(fā)現(xiàn)在自閉癥的患者腦部中，灌流不足的區(qū)域是與功能密切相關(guān)的?；颊咄ǔＳ泄δ墚惓１憩F(xiàn)。例如：在自閉癥患兒中有顳葉特殊區(qū)域灌流不足的表現(xiàn)，這部分腦組織是與認知【5】，社會交往【6】以及語言能力【7】相關(guān)的，而對照組兒童就無此情況。

搞清楚腦灌流不足是病因還是疾病結(jié)果是很重要的。如果說顳葉缺血不是致病因素而只是潛在病變的一個癥狀，那么從治療遠期效果來看，以這種病理學改變?yōu)橹委熌繕耸菬o效的。有證據(jù)顯示，腦灌流不足以及其導致的組織缺氧的程度是與自閉癥狀的嚴重性相關(guān)的。例如：組織缺氧和IQ在統(tǒng)計學上是顯示出有顯著的負相關(guān)性的【8】。Bachavelier等【9】在回顧分析許多靈長類或其他類別動物的實驗研究報道后，得出造成顳葉灌流不足的傷害與類似自閉癥的功能障礙是相關(guān)的這個結(jié)論，支持了在自閉癥的發(fā)展過程中組織灌流不足是一個致病因素這一觀點。我們也知道在改變或損害杏仁核、海馬或其他顳葉結(jié)構(gòu)后，將會出現(xiàn)短暫的或永久的類似自閉癥的癥狀如面部無表情、眨眼減少和運動刻板癥等。在臨床上，因為病毒或其他因素導致的顳葉損害都與自閉癥的發(fā)展有關(guān)，這種情況可見于成人【10】和兒童【11-14】。

現(xiàn)有的研究證據(jù)提示組織灌流不足以及由此導致的組織缺氧是直接伴隨著自閉癥的。那么，第二個重要的問題就是糾正組織缺氧后能否改善自閉癥狀。在自閉癥中，組織缺氧并不主要造成顳葉神經(jīng)元的壞死或調(diào)亡，而是功能的改變【15】。組織灌流不足導致的損害不僅表現(xiàn)在造成組織缺氧，同時也造成代謝產(chǎn)物或神經(jīng)遞質(zhì)的異常蓄積。這也就解釋了為什么谷氨酸鹽毒性與自閉癥有關(guān)【16】。一個臨床研究顯示在運用了谷氨酸鹽毒性抑制劑－利魯唑后，自閉癥狀得到了改善【17】。從理論上來講，通過刺激血管生長來增加組織灌流是有助于代謝產(chǎn)物的清除和功能恢復。盡管沒有得到確切的證實，自閉癥患兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各個部分均可發(fā)生細胞死亡。如果這是疾病病因的話，那么通過介入神經(jīng)前體細胞的細胞周期和隨后的分化過程來促進神經(jīng)再生就有可能成為現(xiàn)實。有足夠多的證據(jù)顯示在許多疾病中都存在著神經(jīng)再生，例如：卒中【18】，蛛網(wǎng)膜下腔出血【19,20】，先天性代謝疾病所導致的神經(jīng)損害【21】?？梢韵胂蟮牡绞羌m正組織缺氧會促進激活自我修復機制。在許多腦部缺血的動物模型中，恢復了組織灌流后可發(fā)現(xiàn)有神經(jīng)細胞的增殖【22-24】。通過多種方式增加自閉癥患者腦部的氧供也有益處。在美國，有2項獨立的臨床試驗研究對增加氧供的藥物進行評價【25,26】。盡我們所知，用細胞來刺激血管生長作為治療自閉癥的方法還未得到廣泛的運用。

免疫異常

神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間的相互作用的根本機制還未被闡明。從哲學的角度，自我/非我的認識、性格和記憶的特征只是由免疫和神經(jīng)系統(tǒng)所決定的。從生理學的角度，每一個免疫器官都接受神經(jīng)的支配，而且許多生理系統(tǒng)中，神經(jīng)和免疫細胞間都建立了雙向的聯(lián)系。在自閉癥患者中，我們發(fā)現(xiàn)無論在外周還是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中都存在有免疫異常。

包繞在大腦血管內(nèi)皮周圍的膠質(zhì)細胞或星形膠質(zhì)細胞，在組織灌流的重新分配中起到關(guān)鍵性的作用【27,28】，同時也有血腦屏障的功能【29】。星形膠質(zhì)細胞還有調(diào)節(jié)某些免疫或炎癥反應的能力。在星形膠質(zhì)細胞上表達著不同的通道類似受體(TLR)，這些受體不僅能識別細菌或病毒的信號同時也能識別內(nèi)源性的“危險”信號如熱休克蛋白、纖維蛋白原降解產(chǎn)物和游離的DNA【30】，在生理學功能上，星形膠質(zhì)細胞起到重要的抗感染的保護作用，也可分泌炎癥細胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-6【31】。通過分泌多種趨化因子如CXCL10、CCL2和BAFF，星形膠質(zhì)細胞在調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)適度的免疫應答中起到重要的作用【32】。星形膠質(zhì)細胞還有抗原表達的功能，能激活T細胞和B細胞對內(nèi)源性和外源性抗原的免疫反應【33,34】。盡管星形膠質(zhì)細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有重要的抗感染作用，但其功能發(fā)生異常時有可能對機體造成傷害。例如：許多神經(jīng)疾病就與星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生過多的炎癥抗原有關(guān)。這些抗原造成了神經(jīng)細胞功能障礙，甚至死亡。在肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)中，有證據(jù)顯示星形膠質(zhì)細胞分泌的可溶性神經(jīng)毒性物質(zhì)參與了該疾病的發(fā)展【35,36】。在ALS中，通過影像學的檢查和尸檢也能發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細胞過度興奮的表現(xiàn)【37-39】。在多發(fā)性硬化癥(MS)中，星形膠質(zhì)細胞在維持自體激活反應和空斑形成中起到重要的作用【40,41】。在卒中患者中，激活的星形膠質(zhì)細胞導致了血腦屏障的破壞，同時其分泌的多種神經(jīng)毒性物質(zhì)造成腦梗死后的神經(jīng)細胞損害【43,44】。

Vargas等比較了11名自閉癥患兒與7名年齡與前者較一致的正常兒童的尸檢標本。他們從免疫組織化學和形態(tài)學上發(fā)現(xiàn)在自閉癥患者的大腦皮層、白質(zhì)，特別是在小腦存在著神經(jīng)組織炎癥病變。更重要的是，星形膠質(zhì)細胞能夠產(chǎn)生炎癥細胞因子，這些細胞因子如TNF-α和MCP-1影響著多種神經(jīng)功能。通過ELISA方法，發(fā)現(xiàn)自閉癥患者的腦脊液標本中也存在炎癥細胞因子的增量調(diào)節(jié)【45】。炎癥細胞因子對神經(jīng)功能的影響效果不能被低估。例如：癌癥患者接受全身性的干擾素治療。盡管從理論上來講，干擾素是不能透過血腦屏障的。但仍有報道患者治療后出現(xiàn)多種認知和神經(jīng)功能的異?！?/span>46,47】。事實上，激活的星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的【46】干擾素-γ在腦癱伴有自閉癥的患兒中被檢測出有增高的情況【48,49】。炎癥介質(zhì)通過許多不同的途徑來調(diào)節(jié)神經(jīng)功能的改變，并可直接或間接的改變神經(jīng)元的活性。例如：在帕金森病的模型中運用一般的神經(jīng)毒素，MPTP被認為是通過激活干擾素-γ來調(diào)節(jié)自身的活性，從而導致了黑質(zhì)中的多巴胺能神經(jīng)元的直接死亡。在實驗中發(fā)現(xiàn)，在敲除了干擾素-γ或增加干擾素-γ的阻斷抗體的大鼠模型中發(fā)現(xiàn)MPTP的神經(jīng)毒性減小【50】。干擾素-γ是通過激活2,3-吲哚胺雙加氧酶來發(fā)揮間接的效力，可導致產(chǎn)生小分子的神經(jīng)毒素如3-氨茴酰丙氨酸的降解產(chǎn)物3-OH-氨茴酰丙氨酸和吡啶-2,3-二羧酸。這些小分子神經(jīng)毒素是與癡呆合并慢性炎癥狀態(tài)相關(guān)的【51,52】。

目前有報道自閉癥患兒存在著全身性的T細胞和B細胞的功能異常。這些異常包括了系統(tǒng)性的T細胞淋巴細胞減少，對絲裂原的反應增殖減少以及細胞因子的產(chǎn)生異?！?/span>53,54】。從表面來看，淋巴細胞減少提示全身免疫缺陷以及由此導致的無炎癥結(jié)果。最近的研究表明絕大多數(shù)自身免疫疾病是與全身性的淋巴減少的狀態(tài)相關(guān)(Marleau, Sarvetnick的回顧分析報道【55】)。自閉癥的患者都普遍存在類似自身免疫的病理生理學的改變，由此推斷自身免疫應該是病因。首先，自閉癥患兒體內(nèi)能檢測出多種自身免疫抗體，而對照組健康兒童則無。這些自身免疫抗體包括髓磷脂基礎(chǔ)蛋白抗體【56】、腦提取物抗體【57,58】、蒲肯野細胞和麥醇溶蛋白抗體【59】，中性因子抗體【60,61】以及神經(jīng)元軸突絲和神經(jīng)膠質(zhì)纖維蛋白抗體【61】。其次，自閉癥患兒的家庭成員與正常對照組相比更容易罹患自身免疫疾病【62,63】?；驒C制的研究提示特異的HLA單倍體與自閉癥有關(guān)聯(lián)【64,65】。自閉癥的另一個基因特征改變是編碼補體成分C4b的部位出現(xiàn)無效的等位基因【66】。HLA單倍體和補體成分基因的多態(tài)現(xiàn)象都與自身免疫有著很強的關(guān)聯(lián)性【67-69】?，F(xiàn)在知道在自身免疫的動物身上出現(xiàn)了認知功能改變和一些神經(jīng)學上的異?！?/span>70】。再次，自閉癥伴隨有一種特有的類似自身免疫的綜合征，這種情況依然是相對不明確的。慢性回結(jié)腸淋巴結(jié)結(jié)節(jié)性增生伴淋巴細胞浸潤造成的粘膜病變、補體沉積和細胞因子的產(chǎn)生被認為是自閉癥患兒所獨有的，對照組正常兒童或腦癱患者中則無此現(xiàn)象【71】。炎癥狀態(tài)不僅伴隨腸壁病變，而且也有上消化道病變。盡管炎癥的一些常見特點可見于克羅恩病，但此病的一個特異性表現(xiàn)在于嗜酸性細胞的浸潤，這似乎是與患者的飲食習慣有關(guān)【72】。

免疫調(diào)節(jié)異?；蚵匝装Y狀態(tài)的全身表現(xiàn)可通過檢測炎癥細胞因子如干擾素-γ【73】、IL-12【74】和TNF-α【75】的水平上升來觀察。在自閉癥患兒的身上可觀察到巨噬細胞產(chǎn)生的新蝶呤增多，提示相關(guān)的炎癥應答正在進行【76】?？寡装Y細胞因子的阻斷物如IL-10【77】和TGF-β【78】也能在自閉癥患兒中檢出，這提示不僅存在炎癥反應的擴大，而且還存在著自然反饋阻斷機制的缺陷。

外周組織的慢性炎癥反應對全身的影響是其產(chǎn)生了可溶性的因子如喹酸，喹酸有神經(jīng)毒性。細胞免疫失常影響神經(jīng)功能的能力是表現(xiàn)在影響細胞運輸?shù)莫毩⑿陨?。動物實驗發(fā)現(xiàn)T細胞的缺失是與認知功能的喪失是相關(guān)的，而通過補充T細胞，情況是可逆的【79】。局部炎癥和星形膠質(zhì)細胞的激活被證明是與自閉癥的發(fā)病直接有關(guān)。臨床上運用抗炎癥的藥物被證明是能取得一定效果得。例如：在一項用有抗炎癥作用的PPAR-γ激動劑－pioglitozone治療25位患兒的開放試驗中，75％的患者用藥后異常行為有改善【80】。其他旨在減少炎癥反應的干預措施如靜脈輸注免疫球蛋白沒有相應的療效，只有少數(shù)患者的療效有顯著性【81,82】?，F(xiàn)在用于臨床治療自閉癥的藥物是通過阻斷炎癥反應來發(fā)揮作用。如米諾環(huán)素【83】，N-乙酰半胱氨酸【84】，維生素C和鋅【85】。盡管我們有通過糾正免疫失調(diào)或慢性炎癥反應來治療自閉癥的想法，但迄今為止，沒有一種方法是成功的。

運用臍帶血CD34+細胞干細胞治療組織灌流不足的缺陷

血管生成治療法是用預存的動脈來誘導新的血管生成來治療缺血。這種方法的效力在治療外周血管疾病【86】，心肌缺血【87】和卒中【88】的實驗中已被證實了。誘導血管生成是通過側(cè)支血管的形成來實現(xiàn)的。這種現(xiàn)象可在灌流不足的組織中觀察到。這種現(xiàn)象被認為是在氧傳輸轉(zhuǎn)錄因子和缺氧誘導因子(HIF-1)的協(xié)調(diào)下形成的。在持續(xù)缺氧的狀態(tài)下，不同的轉(zhuǎn)錄因子啟動并轉(zhuǎn)移到核內(nèi)，造成許多與血管生成相關(guān)的細胞因子和蛋白如SDF-1、VEGF、FGF和基質(zhì)金屬蛋白酶【89】的增多。缺血組織有刺激血管生成的潛能。研究發(fā)現(xiàn)心梗后的患者的骨髓血管源性干細胞移入全身循環(huán)系統(tǒng)，這是對缺血誘導產(chǎn)生的趨化因子所做的應答反應【90】。血管生成應答同樣被證明發(fā)生在卒中等形式的腦缺血中。血管生成被認為在神經(jīng)修復中起到基礎(chǔ)性的作用【91】。例如：在大腦中動脈閉塞的模型中，出現(xiàn)了內(nèi)源性血管生成同時觸發(fā)神經(jīng)干細胞遷移至受損區(qū)域，參與神經(jīng)再生過程【92】。腦受損后血管生成和神經(jīng)發(fā)生的聯(lián)合并不僅是短暫的結(jié)合，而且與介質(zhì)相有關(guān)。例如SDF-1的分泌不僅是對缺氧的應答反應，而且誘導了神經(jīng)前體細胞的遷移【92】。在缺血后的神經(jīng)生成中，可見到血管生成因子如VEGF和血管生成素【93】。

雖然在大腦缺血后即使不給予干預，大腦也會出現(xiàn)一定的程度修復，但這種修復作用是非常有限的。增加血管生成的同時促進神經(jīng)生成的方法有許多種，這些方法都是通過上調(diào)內(nèi)源性修復因子的產(chǎn)物表達合并應用外源性因素的途徑來實現(xiàn)的。例如：運用外源性的細胞因子如FGF-2【94】、促白細胞生成素【95】和G-CSF【96】在臨床上可加快修復并取得不同程度的效果。

在組織缺血的情況下，要增加血管生成可通過運用那些可產(chǎn)生血管生成因子并有能力分化成內(nèi)皮細胞本身的細胞來實現(xiàn)。這是一種很有希望的治療方法。與此相對應的是，既往提出CD34+干細胞的運用可產(chǎn)生選擇性生長因子【97】。運用骨髓來源的CD34+細胞的治療方法在治療終末期心肌缺血中產(chǎn)生了鼓舞人心的結(jié)果【98】，這種方法在一種稱為危急性肢體缺血(進行性外周動脈疾病的一種類型)的疾病中取得同樣的成果【99】。另外，自體外周血來源的CD34+細胞同樣也在臨床上用來作為誘導血管生成的治療【100】。作為刺激血管生成細胞的來源，臍帶血所含的CD34+細胞有著最高的活性。這從它的增殖、細胞因子的產(chǎn)生和內(nèi)皮分化可表現(xiàn)出來【101,102】。

臍帶血已被成功運用于不同的缺血模型并能刺激血管生成。在一份文獻報道中，含有CD34+以及相當于一半CD34+細胞數(shù)量CD11b+細胞的臍帶血被證實擁有分化成內(nèi)皮細胞的能力【102】。在另一份報道中，VEGF-R3+和CD34+細胞被證明有分化為內(nèi)皮細胞的能力并且能擴增至大約40倍。在臍帶血CD34+細胞中那部分內(nèi)皮前體細胞的濃度(1.9%±0.8%)大約是骨髓CD34+細胞中這種細胞濃度(0.2%±0.1%)的10倍【103】。免疫能力缺陷的大鼠結(jié)扎大腦中動脈后，運用臍帶血CD34+細胞可減少神經(jīng)缺損并誘導神經(jīng)再生，部分作用是通過血管生成因子的分泌來實現(xiàn)的【104】。部分研究確認全身性的運用臍帶血細胞是足以促進神經(jīng)再生的【105-107】。把有誘導血管生成潛能的臍帶血CD34+細胞放入大腦組織灌流不足的區(qū)域。我們認為在自閉癥的治療中這種類型細胞會起到特別的作用，這是因為考慮到自閉癥的缺血情況要比卒中輕，并且其理論上要求的血管生成水平也比前者低。不管怎樣，從表面上來看，我們不得不考慮一下幾種情況。首先，臍帶血的CD34+細胞的數(shù)量相對臨床應用需求來說是比較少的。其次，極少患者會接受自體臍帶血。再次，如果這種治療方法得到廣泛的運用，那么就需要同種異體的臍帶血CD34+細胞。為避免發(fā)生宿主抗移植物損害，就要運用免疫抑制劑，否則同種異體的臍帶血細胞就不能被使用。

目前，許多實驗室嘗試擴增臍帶血CD34+細胞，并已經(jīng)取得了不同程度的進展。典型的擴增辦法包括運用細胞因子和/或滋養(yǎng)層細胞【108-110】。筆者曾通過使用限制細胞分化的策略使CD34+細胞的數(shù)量擴增到60倍。這種擴增辦法包括使用多種生長因子和條件培養(yǎng)基。這種培養(yǎng)是在無血清的條件下進行的。目前，在獲得倫理許可的情況下，筆者之一(FS)已經(jīng)用擴增的CD34+細胞治療了超過100位患者，并取得了不同程度的效果。另外的實驗組也掌握了CD34+細胞的擴增技術(shù)。我們預計CD34+細胞的數(shù)量不會成為問題。

關(guān)于同種異體CD34+細胞的安全性考慮是基于擔心移植物抗宿主反應以及宿主抗移植物。筆者已經(jīng)出版了一本書詳細解釋了為什么在缺乏免疫抑制的情況下臍帶血細胞的運用仍是可行的【111】。必須指出的是，前文提到的在淋巴細胞減少癥治療中出現(xiàn)的移植物抗宿主病(GHVD)是因為骨髓去除所導致的。超過500位患者在運用臍帶血細胞治療后，沒有一例報道患者會因為沒使用免疫抑制劑而出現(xiàn)GHVD【112-115】。盡管從概念上來講，宿主抗移植物會導致臍帶血細胞的免疫調(diào)節(jié)清除，有報道稱在缺乏免疫抑制劑下臍帶血細胞依然是有效【116-118】的。因此，我們認為全身性的應用擴增的臍帶血來源的CD34+細胞是促神經(jīng)－血管生成的方法，可用來治療自閉癥。

間充質(zhì)干細胞的免疫調(diào)節(jié)

自閉癥的免疫失調(diào)治療的目標不僅在于改善腸內(nèi)和全身的癥狀，而且更重要的是改善神經(jīng)功能?，F(xiàn)有的報道顯示無論是通過運用抗生素【119】還是改變飲食【120】來減少腸道炎癥，神經(jīng)功能的改善都是暫時的。盡管在前面我們已經(jīng)討論過一些抗炎癥的治療方法能產(chǎn)生良好的效果，但是臨床上還沒有什么藥物在免疫異常這個根本因素水平上能更好的抑制炎癥。我們相信間充質(zhì)干細胞的運用可能會實現(xiàn)這種設(shè)想?，F(xiàn)在同種異體的這種類型細胞已經(jīng)用于治療克羅恩病的Ⅲ期臨床試驗，而在Ⅱ期試驗中其結(jié)果也證實病情有更大的改善【121】。

間充質(zhì)干細胞的經(jīng)典定義為“存在于骨髓、血液、真皮和骨膜中的形成的多能造血干細胞或胚細胞的別名”。間充質(zhì)干細胞能夠分化成為間充質(zhì)或結(jié)締組織中的任何類型的特異細胞。這些細胞是在骨髓培養(yǎng)下正常生長的，并且需要多種培養(yǎng)介質(zhì)和大量粘著細胞的聚集。有時利用結(jié)合標志物篩選程序的細胞擴增技術(shù)可以產(chǎn)生大量的純度較高的干細胞。間充質(zhì)干細胞的另一個重要的特性就是擁有可分泌免疫阻斷因子如IL-10和TGF-b的能力，同時保持著對T細胞表達抗原的能力【122,123】。現(xiàn)在認為間充質(zhì)干細胞通過分泌特殊抗原的方式進一步造成免疫阻斷，這意味著可用同種異體類型的間充質(zhì)干細胞進行治療而無須擔心免疫調(diào)節(jié)排斥。間充質(zhì)干細胞可通過特殊抗原免疫抑制來阻斷自身免疫的過程。通過以下事實可進一步了解間充質(zhì)干細胞的這種免疫抑制效力。在T細胞的激活過程中，需要兩種信號來使T細胞產(chǎn)生免疫應答。第一個信號是識別抗原，第二個是協(xié)同刺激或協(xié)同阻斷識別的信號。間充質(zhì)細胞對T細胞表達抗原，這種抗原是協(xié)同阻斷而非協(xié)同刺激的信號。T細胞識別這些信號后可被特異性地阻斷應答，其他的細胞也能表達類似的抗原。以上的這種解釋已在間充質(zhì)干細胞移植治療鼠類模型的動物實驗中得到證實。間充質(zhì)干細胞能在同種異體的宿主內(nèi)產(chǎn)生永久的特異性的供體免疫耐受而使宿主能夠長期接受這種同種異體移植物【124】。其他研究也顯示間充質(zhì)干細胞固有的免疫抑制特性是通過產(chǎn)生PGE-2、白細胞介素-10、表達色氨酸分解代謝酶－吲哚胺-2,3-二氧化酶以及半乳凝素來實現(xiàn)的【125,126】。