發(fā) 現(xiàn) 的 前 夜

   20世紀(jì)上半葉的幾十年，幾代科學(xué)家不懈的努力終于將遺傳物質(zhì)的化學(xué)本質(zhì)確定為DNA。在此基礎(chǔ)上，玻爾（N. Bohr）、德?tīng)柌紖慰耍∕. Delbrück）、薛定諤（E. Schr?觟dinger）等一批物理學(xué)家的適時(shí)加入，將物理學(xué)的新觀點(diǎn)、思維方式和研究手段引入遺傳學(xué)研究，深深影響著整整一代戰(zhàn)后的青年科學(xué)家，包括沃森和克里克。

   克里克是一個(gè)深受薛定諤思想影響的物理學(xué)家，戰(zhàn)后從物理學(xué)轉(zhuǎn)入生物學(xué)研究。他認(rèn)為，運(yùn)用物理學(xué)和化學(xué)的科學(xué)概念和精確的術(shù)語(yǔ)重新思考生物學(xué)的基本問(wèn)題，是會(huì)有成果的。他思考問(wèn)題敏銳深刻，不停頓地思考與評(píng)論是他最大的嗜好。沃森說(shuō)：“他掌握別人的資料，并使之條理化的速度之快，令人倒吸一口冷氣。”也正因?yàn)檫@一點(diǎn)，在克里克的周圍聚集了一批沃森這樣的優(yōu)秀青年科學(xué)家。1951年，23歲的沃森來(lái)到英國(guó)劍橋著名的卡文迪什實(shí)驗(yàn)室，在那里遇到了大他12歲的克里克，開(kāi)始了現(xiàn)代生物學(xué)史上最動(dòng)人心弦的合作。

   沃森和克里克決定一起揭示DNA分子結(jié)構(gòu)后，立刻確定目標(biāo)：提出一個(gè)結(jié)構(gòu)模型，它既要能解釋X射線衍射分析的圖像，又要能闡明基因自體催化（復(fù)制）和異體催化（編碼蛋白質(zhì)）等生物學(xué)性質(zhì)。

   那當(dāng)時(shí)有關(guān)DNA結(jié)構(gòu)的知識(shí)是怎樣的呢？從物理學(xué)性質(zhì)講：根據(jù)阿斯特伯里（W. Astbury）等人的X射線衍射分析資料，DNA是由許多亞單位疊合在一起組成的，疊層間距是0.34納米；DNA是一個(gè)長(zhǎng)鏈分子，在整個(gè)分子線性結(jié)構(gòu)中，分子的直徑是衡定的。

   從化學(xué)性質(zhì)講：DNA含有4種堿基，即兩種嘌呤（A和G）和兩種嘧啶（C和T），以及脫氧核糖和磷酸根。一個(gè)堿基、一個(gè)糖分子和一個(gè)磷酸根組成一個(gè)結(jié)構(gòu)單位，叫核苷酸。核苷酸之間經(jīng)磷酸酯鍵相連，組成分子的骨架結(jié)構(gòu)。

   影響重大的四件事情

   他們面臨的第一個(gè)問(wèn)題是如何設(shè)想DNA分子中核苷酸的排列和連接，使之保證DNA大分子內(nèi)部的幾何協(xié)調(diào)和力的平衡，在化學(xué)上趨于最穩(wěn)態(tài)，還要保證DNA作為遺傳物質(zhì)所需的復(fù)制精確性。

   組成分子骨架的糖磷酯鍵是結(jié)合力最強(qiáng)的共價(jià)鍵。然而X射線衍射分析表明，DNA分子中有不止一個(gè)這樣的骨架，那么多個(gè)長(zhǎng)鏈骨架是怎樣結(jié)合在一起的呢？會(huì)不會(huì)是多條核苷酸鏈靠堿基間的氫鍵相互連接？如果是這樣，那堿基間就有三種不同連接方式：相同的堿基相互連接，如A與A相連；相同類別的堿基相連，即嘌呤與嘌呤、嘧啶與嘧啶相連；不同類別的堿基相連，即嘌呤與嘧啶相連。

   還有，這種連接究竟是不同多核苷酸鏈上的堿基相互連接呢，還是同一條鏈不同部位上的堿基相互連接呢？這后一種設(shè)想也就是所謂單鏈回旋折疊自我連接，也是沃森和克里克最初的想法，顯然受了蛋白質(zhì)肽鏈折疊模式的影響。然而，在接下來(lái)的一年半中，至少有四件事使他們摒棄了這種看法。

   第一件，1952年6月，在聽(tīng)完天文學(xué)家高爾特（T. Gold）的講座“完美的宇宙學(xué)原理”后，沃森、克里克和劍橋大學(xué)數(shù)學(xué)系研究生格里菲斯（J. Griffith）閑談?dòng)袥](méi)有“完美的生物學(xué)原理”，又談到DNA的復(fù)制，談到DNA分子中堿基間如何形成穩(wěn)態(tài)結(jié)構(gòu)。格里菲斯對(duì)基因的復(fù)制很感興趣，應(yīng)他們的請(qǐng)求，他答應(yīng)用量子力學(xué)和化學(xué)鍵理論來(lái)計(jì)算不同堿基間的吸引力大小，以及如何搭配才能使分子趨于最穩(wěn)態(tài)。不久，格里菲斯告訴他們，理論計(jì)算表明A吸引T，G吸引C?？死锟肆⒖滔氲?，A吸引B、B吸引A，這樣相互形成的專一性配對(duì)不就能解釋鏈的復(fù)制嗎。那么，怎樣把堿基互補(bǔ)和DNA分子的三維結(jié)構(gòu)聯(lián)系起來(lái)呢？克里克動(dòng)腦筋的速度實(shí)在太快了，甚至連格里菲斯所講的相互間吸引力最大的堿基對(duì)是什么都沒(méi)有記住。

   第二件，也是在那年六七月間，哥倫比亞大學(xué)教授查伽夫（E. Chargaff）訪問(wèn)劍橋，來(lái)到卡文迪什實(shí)驗(yàn)室?？系卖?J. C. Kendrew)把兩位年輕人介紹給查伽夫。這是一次非常重要的會(huì)見(jiàn)，克里克多年后記述了這次會(huì)見(jiàn)：“起初，我們談了許多有關(guān)蛋白質(zhì)的問(wèn)題，后來(lái)我問(wèn)及核酸研究現(xiàn)狀，查伽夫頓了一下說(shuō)：‘一句話說(shuō)完，就是1:1。’ 我又問(wèn)1:1是什么意思，他說(shuō)：‘文章已經(jīng)發(fā)表了。’ 毫無(wú)疑問(wèn)，我漏讀了查伽夫的重要文章，感到茫然若失。他又補(bǔ)充了一句：‘這是電效應(yīng)的緣故。’我突然閃現(xiàn)了一個(gè)念頭，‘天哪！1:1不就是互補(bǔ)配對(duì)嗎？’他還講了些什么，我一點(diǎn)也沒(méi)有聽(tīng)見(jiàn)。告別了查伽夫，我立刻去找格里菲斯，請(qǐng)他再告訴我，理論計(jì)算表明哪兩種堿基間吸引力最大。我轉(zhuǎn)而去查閱查伽夫的文章，頓時(shí)驚呆了：格里菲斯算出來(lái)的堿基對(duì)A配T、G配C，正是查伽夫?qū)嶒?yàn)中克分子量呈現(xiàn)1:1比例的堿基對(duì)。”這就是著名的查伽夫當(dāng)量定律，即分子數(shù)A＝T、G＝C。

   第三件，沃森和克里克成功地運(yùn)用了鮑林(L. C. Pauling)提出的生物大分子結(jié)構(gòu)分析方法。鮑林根據(jù)量子力學(xué)原理，提出了作為量子化學(xué)基石的化學(xué)鍵理論，在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)研究中提出了肽鏈折疊通過(guò)氫鍵形成α螺旋的學(xué)說(shuō)。他通過(guò)多肽鏈基本構(gòu)件的拼裝組合，構(gòu)建出符合蛋白質(zhì)晶體X射線衍射分析圖像的結(jié)構(gòu)模型，并據(jù)此建立了結(jié)構(gòu)分析的所謂“第一性原理”，又稱逼近法。它要求從生物大分子最基本的構(gòu)件出發(fā)，運(yùn)用化學(xué)規(guī)律找出構(gòu)件間可能形成的所有排列方式，特別要考慮對(duì)整個(gè)大分子結(jié)構(gòu)穩(wěn)定有決定作用的氫鍵的形成方式；再將所獲得的各種理論模型與X射線圖像一一對(duì)比，不斷修正，并決定取舍。兩人運(yùn)用逼近法測(cè)定各種嘌呤和嘧啶的大小、堿基對(duì)的排列、氫鍵的引力，以及DNA分子直徑、螺距、鍵角等結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，再與衍射圖像一一對(duì)比，不斷校正，逐步逼近真實(shí)狀態(tài)。

   值得一提的是，鮑林當(dāng)時(shí)也在構(gòu)建DNA分子結(jié)構(gòu)模型。威爾金斯（M. Wilkins）和富蘭克林（R. Franklin）也在利用衍射圖像分析DNA的結(jié)構(gòu)，與沃森和克里克保持著經(jīng)常的聯(lián)系和深入交流。威爾金斯和富蘭克林的思路與鮑林不同，他們作為晶體結(jié)構(gòu)學(xué)家，總是先從衍射圖像中的點(diǎn)及點(diǎn)的密集程度出發(fā)，并考慮衍射點(diǎn)的分布特點(diǎn)，經(jīng)數(shù)學(xué)變換，將衍射圖像詮釋為分子中的各種化學(xué)鍵的鍵長(zhǎng)、鍵角等結(jié)構(gòu)要素。1953年2月，沃森和克里克從富蘭克林的X射線衍射圖像分析，雖然還不能肯定DNA是雙鏈還是三鏈，卻已明白在DNA的螺旋結(jié)構(gòu)中糖磷酯骨架在外側(cè)，堿基在分子內(nèi)部。這是非常重要的發(fā)現(xiàn)，鮑林的錯(cuò)誤之一就是認(rèn)為糖磷酯鍵在分子中央。

   現(xiàn)在，橫在沃森和克里克面前的問(wèn)題是DNA分子究竟由幾條鏈組成，這些鏈又是怎樣相互連接的。

   第四件事，有機(jī)分子在不同的條件下往往具有不同的構(gòu)型，它們互為異構(gòu)體。當(dāng)時(shí)，沃森和克里克畫(huà)在草圖上的堿基只是若干種異構(gòu)體中的一種，這種結(jié)構(gòu)很難同時(shí)符合分子的幾何結(jié)構(gòu)要求和化學(xué)穩(wěn)定性要求。他們?nèi)フ?qǐng)教實(shí)驗(yàn)室的訪問(wèn)學(xué)者多諾休（J. Donohue）。多諾休是曾和鮑林共事的量子化學(xué)家，他看了沃森的草圖后，指出他們畫(huà)的堿基構(gòu)型屬于烯醇式，應(yīng)該改為酮式異構(gòu)體。這真是神來(lái)之筆！克里克在回憶中寫(xiě)道：“多諾休和沃森站在黑板旁邊，我坐在辦公桌一側(cè)。突然，我看到了一幅堿基對(duì)互補(bǔ)的圖像，它能解釋1:1。太妙了，真是再美不過(guò)了！就在1953年2月20日星期五的這一刻，我們都明白了，堿基在分子內(nèi)部，它們是靠氫鍵來(lái)專一性配對(duì)的。”

   沃森很快發(fā)現(xiàn)，在酮式結(jié)構(gòu)情況下，A-T堿基對(duì)與G-C堿基對(duì)長(zhǎng)度相等，又恰恰與DNA分子的直徑相當(dāng)，這使沃森和克里克確信DNA是雙鏈而不是三鏈。

   沃森和克里克花了整整一個(gè)星期來(lái)設(shè)計(jì)DNA結(jié)構(gòu)模型，測(cè)量了兩種堿基對(duì)和DNA長(zhǎng)鏈上每一種鍵的旋轉(zhuǎn)角度，并和X射線衍射圖像一一對(duì)比，不斷修正。沃森以驚人的記憶力把從威爾金斯和富蘭克林實(shí)驗(yàn)室得到的新的信息全部融入了這個(gè)模型，克里克以他特有的思想和表達(dá)能力把一切都記錄下來(lái)。他們的合作真是到了水乳交融、你我不分的地步。

   成 功 的 模 型

   3月29日是三月份最后一個(gè)周末，兩人終于完成了文稿。但因秘書(shū)休假，沃森請(qǐng)正在英國(guó)度假的姐姐幫忙打字，姐弟倆整整忙了一個(gè)下午。沃森對(duì)姐姐說(shuō)：“我們的工作，稱得上是達(dá)爾文進(jìn)化論發(fā)表以來(lái)，生物學(xué)中最為轟動(dòng)的事件。”

   4月1日，他們把文章送給實(shí)驗(yàn)室主任布拉格（W. L. Bragg）。布拉格非常高興，原因至少有兩條：第一，這件了不起的事是在卡文迪什實(shí)驗(yàn)室完成的，而不是在鮑林的實(shí)驗(yàn)室；第二，他和他父親所建立的晶體X射線衍射分析方法，在探索生命本質(zhì)的研究中發(fā)揮了十分重要的作用。布拉格對(duì)文章作了少許文字修飾，附了一封推薦信，在4月2日就發(fā)往《自然》周刊。

   鮑林聞?dòng)崟r(shí)正在赴布魯塞爾開(kāi)會(huì)途中，特地于4日趕到劍橋。他仔細(xì)看了模型，又看了富蘭克林的DNA衍射照片，當(dāng)即向兩位年輕人祝賀。布拉格主任設(shè)宴歡慶。

   1953年4月25日，《自然》周刊發(fā)表了這篇僅有900多字的文章：DNA的分子結(jié)構(gòu)。這個(gè)結(jié)構(gòu)模型的要義是：DNA是一個(gè)長(zhǎng)長(zhǎng)的雙鏈分子，由兩條同軸反向相互纏繞的多核苷酸鏈組成，外側(cè)是由脫氧核糖和磷酸根組成的分子骨架，中間是由互補(bǔ)的堿基對(duì)組成的階梯，堿基配對(duì)方式是A配T，C配G；堿基對(duì)間距為0.34納米，每10個(gè)堿基對(duì)形成一個(gè)螺旋周期，螺旋直徑為1納米。這個(gè)模型既能從螺旋性、分子直徑、堿基對(duì)的幾何學(xué)尺度等方面闡明X射線衍射圖像，又能以堿基專一性互補(bǔ)配對(duì)來(lái)解釋查伽夫當(dāng)量定律。

   這個(gè)模型不但外形美，更有內(nèi)在的科學(xué)美。它的科學(xué)美體現(xiàn)在兩個(gè)方面。第一，堿基配對(duì)的專一性保證了復(fù)制的高度精確性，只要一條鏈上的堿基序列確定了，其互補(bǔ)鏈上的堿基序列也隨之確定了；第二，就一條鏈而言，模型并不限制堿基排列順序，這保證了DNA可以負(fù)載無(wú)窮多樣的遺傳信息。這充分體現(xiàn)了基因的屬性：變異的無(wú)窮多樣性和復(fù)制的高度精確性。

   1962年，沃森、克里克因發(fā)現(xiàn)DNA分子結(jié)構(gòu)，與改進(jìn)了X射線衍射技術(shù)的威爾金斯一起獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)。

   也許大家會(huì)問(wèn)：沃森和克里克為什么會(huì)成功？

   從X射線衍射分析技術(shù)看，沃森和克里克是不及威爾金斯和富蘭克林的；就結(jié)構(gòu)化學(xué)知識(shí)而言，沃森和克里克更不是鮑林的對(duì)手。沃森和克里克能夠在這場(chǎng)科學(xué)競(jìng)賽中取勝，靠的是兩人的合作，靠的是知識(shí)和能力的互補(bǔ)，靠的是博采眾家之長(zhǎng)。這對(duì)組合最強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)是把物理和化學(xué)的研究資料都放到生物學(xué)背景上去考慮，時(shí)刻牢記DNA是遺傳物質(zhì)，搞清楚DNA分子結(jié)構(gòu)，就是為了在分子水平上闡明基因的自體催化和異體催化。迄今為止，搞清楚結(jié)構(gòu)的大分子不計(jì)其數(shù)，結(jié)構(gòu)之復(fù)雜、精度之高都大大超出雙螺旋模型，有不少也得了諾貝爾獎(jiǎng)。但全世界唯獨(dú)把1953年4月25日來(lái)紀(jì)念，并把2003年4月25日定為國(guó)際DNA日，就是因?yàn)檫@個(gè)模型深刻的生物學(xué)內(nèi)涵——它揭示了生命的分子本質(zhì)，揭示了DNA的生物學(xué)之魂！

   沃森和克里克所做的顯然不是一般意義上的實(shí)驗(yàn)研究，而是對(duì)已有的關(guān)于DNA的實(shí)驗(yàn)與觀察資料進(jìn)行審視與評(píng)判，再將它們?nèi)跁?huì)在一起，形成一個(gè)有嶄新的科學(xué)思想的整體。這使人想起一位先哲的話：To see what everyone has seen and think what no one has thought（見(jiàn)人人之所見(jiàn)，思人人所未思）。

   沃森和克里克是偉大的，但又是平凡的，他們的思想和工作都是一點(diǎn)一滴的積累，都不是我們不能理解、不能想象、甚至不可能去思去想去作去為的，只是他們把一點(diǎn)一滴都圍繞了一個(gè)目標(biāo)，鍥而不舍，不屈不撓。

   后 面 的 故 事

   故事講完了。主角們后來(lái)又怎樣了呢？

   富蘭克林此后不久離開(kāi)威爾金斯實(shí)驗(yàn)室，去倫敦從事煙草花葉病毒方面的研究。1958年她因癌癥去世，時(shí)年僅37歲，令人惋惜。

   沃森1953年下半年回到美國(guó)，先在哈佛大學(xué)，后在冷泉港實(shí)驗(yàn)室當(dāng)主任，在腫瘤的遺傳病因研究中有重要貢獻(xiàn)。后來(lái)又大力推動(dòng)人類基因組計(jì)劃（HGP），并擔(dān)任美國(guó)HGP的首任首席科學(xué)家。

   克里克后來(lái)提出了分子遺傳學(xué)中的信息傳遞中心法則，與布倫納（S. Brenner）一起弄清楚了遺傳密碼的本質(zhì)，后來(lái)又研究生命起源和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。

   威爾金斯繼續(xù)做生物大分子的X射線衍射分析，并將該技術(shù)與活細(xì)胞的化學(xué)分析相結(jié)合。

   查伽夫被稱作沒(méi)有得諾貝爾獎(jiǎng)，但貢獻(xiàn)超過(guò)這個(gè)獎(jiǎng)的人。

   布拉格不久退休，到英國(guó)倫敦皇家學(xué)院任自然哲學(xué)教授。

   鮑林1954年因化學(xué)鍵理論獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，后因反戰(zhàn)和反對(duì)氫彈試驗(yàn)獲1962年諾貝爾和平獎(jiǎng)。

   最后還想講一個(gè)人:與埃弗里(O. T. Avery)一起最先用實(shí)驗(yàn)方法證明DNA是遺傳物質(zhì)的麥克卡迪（M. McCarty）。在紀(jì)念沃森和克里克文章發(fā)表50周年之際，他在《自然》周刊上發(fā)表回憶文章說(shuō)：“當(dāng)沃森和克里克敘述DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的文章在《自然》周刊發(fā)表時(shí)，我當(dāng)然立刻明白了他們的發(fā)現(xiàn)所具有的全部意義，也非常高興地看到從結(jié)構(gòu)研究獲得如此輝煌的結(jié)果。但他們都沒(méi)有把我們的工作引作推動(dòng)DNA結(jié)構(gòu)研究的動(dòng)力，這真讓我不快。” 筆者完全理解他的感受。