一、概述
　　1995年，日本學(xué)者報道了一種以血清IgG4水平升高和IgG4陽性淋巴-漿細(xì)胞的組織浸潤為特征的纖維炎癥性疾病，即自身免疫學(xué)胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)。現(xiàn)已認(rèn)識到AIP是一世界性的疾病。其特征性表現(xiàn)包括胰腺腫大或腫塊（可能類似于惡性腫瘤）、血清IgG4水平升高、組織淋巴-漿細(xì)胞浸潤和激素治療有效。但該名稱實際上并不充分，因為病變并不僅局限于胰腺，超過45%的患者存在胰腺外表現(xiàn)。其中最常見的是膽道病變，可見肝內(nèi)和肝外膽道狹窄，并引起梗阻性黃疸，活檢標(biāo)本可見膽管壁大量IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤，將這種膽管病變命名為AIP相關(guān)性硬化性膽管炎。2007年Bjornsso等建議使用IgG4相關(guān)性膽管炎（immunoglobulin G4 associated cholangitis，IAC）這一名稱。IAC的生化和膽道造影表現(xiàn)與原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosis cholangitis，PSC）相似，常累及肝外膽管。血清IgG4水平升高、膽管與肝組織中大量IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤是其特征性表現(xiàn)，激素治療對IAC有效。IAC常伴有AIP，但也有一部分IAC患者并沒有AIP存在的證據(jù)。之后， Kamisawa等報道組織中豐富的IgG4陽性細(xì)胞的浸潤不僅僅見于胰腺和膽管，也見于其它受累器官?；谶@一觀點，他們提出了IgG4相關(guān)全身性疾病（IgG4-related systemic disease， ISD）來描述這一狀態(tài)。ISD是以血清IgG4水平升高和多部位IgG4豐富的淋巴-漿細(xì)胞浸潤為特征的一種綜合癥。盡管與ISD有關(guān)的纖維化可損傷甚至破壞受累器官，但該炎癥過程對激素治療敏感。在ISD，有報道胰腺是最常受累的器官，但也有主要以唾液腺受累的報道?，F(xiàn)在越來越清楚該疾病可累及多個器官，包括膽道樹、唾液腺、腹膜后、淋巴結(jié)和腎臟。而IAC即特指ISD的膽道表現(xiàn)。
　　二、發(fā)病機(jī)制
　　一些證據(jù)支持免疫機(jī)制在AIP/IAC發(fā)病中的重要性。人類白細(xì)胞抗原（HLA）基因的連鎖研究顯示AIP/IAC與DRB1*0405-DQB1*0401等位基因明顯相關(guān)。此外，DQB1序列57位點的天冬氨酸替換為其它氨基酸殘基顯示與AIP/IAC的復(fù)發(fā)有關(guān)。在非HLA基因中，F(xiàn)c-受體樣基因3和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4中基因多態(tài)性的特定類型顯示與AIP/IAC明顯相關(guān)，與在系統(tǒng)性紅斑狼瘡或自身免疫性甲狀腺炎中所觀察到的相似。這些發(fā)現(xiàn)提示AIP/IAC患者具有易于發(fā)生自身免疫性疾病的特定基因背景。
　　AIP/IAC患者顯示為胰腺/膽管豐富的IgG4陽性細(xì)胞的浸潤。據(jù)報道AIP/IAC患者血清IgG4可與胰腺、膽道系統(tǒng)和唾液腺的導(dǎo)管上皮細(xì)胞反應(yīng)。有報道AIP/IAC患者血清中可見針對特定分子-如碳酸酐酶II和IV、乳鐵蛋白和胰腺的分泌型胰蛋白酶抑制劑（secretory trypsin inhibitor）的循環(huán)自身抗體。但是，被血清IgG4識別的靶抗原還未確定，而且IgG4在AIP/IAC發(fā)病中的確切作用仍不清楚。
　　初步資料表明，IAC的免疫發(fā)病機(jī)理明顯有別于其他免疫介導(dǎo)的淤膽性肝臟疾病，如PSC和原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）。PSC和PBC等自身免疫性疾病表現(xiàn)為Th1占主導(dǎo)地位的免疫反應(yīng)，而IAC患者中Th2和可調(diào)節(jié)性T細(xì)胞免疫反應(yīng)增加。IAC的這種模式也見于過敏性疾病如支氣管哮喘和過敏性皮炎中。結(jié)合這些發(fā)現(xiàn)，似乎AIP的基礎(chǔ)免疫機(jī)制由過敏反應(yīng)而不是自身免疫反應(yīng)引起。
　　三、臨床特征
　　1．臨床表現(xiàn)
　　由于對IAC的認(rèn)知尚不充分，且缺乏大樣本人群的流行病學(xué)調(diào)查，IAC的發(fā)病率目前尚不清楚。IAC主要見于老年人，大部分50歲以后發(fā)病，確診的平均年齡為60歲左右，且主要為男性。
　　IAC患者大部分因為梗阻性黃疸而就診。大部分患者沒有嚴(yán)重的腹痛，主要為腹部不適。還可有體重減輕、脂肪瀉、新發(fā)糖尿病等表現(xiàn)。其他器官受累時則有相應(yīng)表現(xiàn)，如唾液腺腫大等。
　　2.血液檢測
　　IAC患者的血清生化檢測提示阻塞性黃疸的異常發(fā)現(xiàn)，血清堿性磷酸酶和膽紅素明顯升高。血清IgG4水平也明顯上升。部分IAC患者最初IgG4水平未升高但在隨訪期間出現(xiàn)高水平IgG4，因此對疑似IAC的患者應(yīng)多次檢測血清IgG4。
　　IAC患者中腫瘤標(biāo)志物CA199的水平也可升高，但一般不超過100 IU/ml。多數(shù)患者CEA水平正常或僅輕度升高。
　　在自身免疫性抗體的檢測中，大約一半以上的患者能檢測到抗核抗體，部分患者類風(fēng)濕因子陽性。而疾病的標(biāo)志性抗體如干燥綜合癥的抗SS-A/SS-B抗體和PBC的抗線粒體抗體則幾乎見不到，提示這些特異性抗體在鑒別診斷中具有重要的價值。
　　3.影像學(xué)表現(xiàn)
　　IAC的膽管狹窄可發(fā)生于遠(yuǎn)端膽總管，即總膽管胰腺內(nèi)段，也可發(fā)生于近端肝外膽管或肝內(nèi)膽管。最近一項研究對53例IAC患者行膽道造影檢查，結(jié)果顯示總膽管胰腺內(nèi)段狹窄占51%，近端肝外膽管狹窄占9%，肝內(nèi)膽管狹窄占8%，32%的患者存在多部位狹窄。膽道造影表現(xiàn)與PSC極為相似，膽管狹窄對IAC的診斷特異性較低，需結(jié)合其它臨床表現(xiàn)，如激素治療后狹窄明顯改觀，可提高診斷的特異性。伴AIP的患者具有典型的彌漫性臘腸樣胰腺水腫伴胰管不規(guī)則狹窄的影像學(xué)表現(xiàn)。
　　4.病理
　　組織學(xué)上，IAC患者可見膽管壁的IgG4陽性漿細(xì)胞的大量浸潤和嚴(yán)重纖維化。IgG4免疫染色顯示IgG4陽性細(xì)胞>10個/高倍視野（hpf）。IAC患者的膽管壁中，可見產(chǎn)生IL-4的CD4+細(xì)胞（Th2細(xì)胞）占優(yōu)勢。膽管周圍炎癥反應(yīng)明顯，但膽管上皮一般不受損。雖然膽管內(nèi)及膽管周圍淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞占明顯優(yōu)勢，但嗜酸性粒細(xì)胞也可能較多，偶可占優(yōu)勢。輪輻狀纖維化（storiform fibrosis）和閉塞性靜脈炎在IAC中常見，其相應(yīng)動脈不受影響。
　　5.其它臟器受累
　　胰腺是最常見的受累器官，IAC伴AIP的發(fā)生率高達(dá)92%。其它受累臟器包括唾液腺、腹膜后、淋巴結(jié)和腎臟，受累器官的組織學(xué)表現(xiàn)相似即淋巴-漿細(xì)胞性炎癥反應(yīng)、纖維化（回旋狀或輪輻狀排列）和閉塞性靜脈炎，病變可呈彌漫性或局限性。
　　四、診斷
　　由于IAC對激素治療敏感，因此早期診斷顯得尤為重要。但由于IAC是近些年才逐漸認(rèn)識的疾病，對IAC的認(rèn)識不足常常延誤了對該病的診斷與治療，多數(shù)患者行外科手術(shù)后才得以確診。臨床上如果遇到無法解釋的膽道狹窄和胰腺疾病時，需考慮IAC，并進(jìn)一步尋找IAC的證據(jù)，包括測定血清IgG4水平、了解有無其它器官受累的依據(jù)等。
　　對IAC的識別需要熟悉該病的各種表現(xiàn)，這在某些患者中有時較難作出診斷。如果有專門的放射學(xué)家和病理學(xué)家的協(xié)助，對診斷該病會有很大幫助。IAC在組織學(xué)、影像學(xué)、血清學(xué)、其它器官累及和對激素治療的反應(yīng)方面的特征見表1，這與AIP的美國Mayo醫(yī)院HISORt 標(biāo)準(zhǔn)相似。如果胰腺或膽道的切除標(biāo)本或胰腺活檢標(biāo)本具有典型的組織學(xué)表現(xiàn)，可確定IAC的診斷。在那些具有典型的IAC放射學(xué)和血清學(xué)特征的膽道狹窄患者，也可作出IAC的診斷。對不符合上述標(biāo)準(zhǔn)而高度懷疑IAC的患者中，如果已經(jīng)盡力排除了惡性腫瘤，而且膽道狹窄對激素治療有效，也可證實IAC的診斷。盡管尚未經(jīng)IAC患者的獨(dú)立隊列交叉研究驗證，但仍暫時推薦將上述標(biāo)準(zhǔn)作為IAC的診斷指南。
　　需要注意的是，盡管血清IgG4升高是IAC的特征，但單獨(dú)血清IgG4水平升高不能作出IAC的診斷。目前IgG4水平診斷IAC的敏感性和特異性尚不清楚?？侷gG水平(≥1800 mg/dL)和IgG4(≥135 mg/dL)水平增加顯示具有相對高的敏感性。但最近有報道一些胰腺癌或PSC患者血清IgG4水平也升高，伴有IgG4陽性細(xì)胞在胰腺和肝臟的顯著浸潤。在一些過敏性疾病如尋常型天皰瘡和過敏性皮炎等疾病中血清IgG4亦升高。因此，盡管血清IgG4是診斷IAC的敏感標(biāo)志，但不是診斷IAC的金標(biāo)準(zhǔn)。
　　其它器官的累及是診斷IAC的重要線索。如果膽道狹窄患者存在無法解釋的胰腺疾病，需提高對IAC的懷疑。但是也有些IAC患者并沒有明顯的胰腺疾病的臨床或影像學(xué)證據(jù)，因此，不存在胰腺疾病不能排除IAC的診斷。還應(yīng)該注意有沒有其它器官的累及如唾液腺、腹膜后、淋巴結(jié)或腎臟。
　　雖然IAC患者對激素治療敏感，但對懷疑IAC的患者使用激素診斷性治療是危險的，應(yīng)在激素治療之前盡量排除惡性腫瘤的可能。在許多患者中，能夠得到超聲內(nèi)鏡指導(dǎo)下的胰腺活檢標(biāo)本有助于在開始激素治療之前證實IAC的診斷。而對膽汁細(xì)胞學(xué)標(biāo)本使用IgG4免疫染色存在問題，因為組織中IgG4陽性細(xì)胞的濃度無法從這些標(biāo)本中得到確定。
　　五、鑒別診斷
　　鑒別診斷隨膽道狹窄的部位和特征的不同而不同，包括PSC、膽管癌和胰腺癌等。
　　1.與PSC的鑒別
　　PSC是以斑片狀炎癥、纖維化和肝內(nèi)和/或肝外膽道的狹窄為特征的膽汁淤積性疾病。PSC的診斷基于特征性的膽管造影表現(xiàn)，結(jié)合臨床、生化和組織學(xué)特征。其生化學(xué)和膽道造影表現(xiàn)與IAC非常接近，但兩者也存在一定區(qū)別。與PSC相比，IAC更多見于老年人（平均年齡，62 vs 40歲），更容易出現(xiàn)黃疸，即使是單獨(dú)的肝內(nèi)疾病也是如此。大部分IAC患者伴有AIP，有胰腺受累的相應(yīng)表現(xiàn)，而PSC一般不伴有胰腺病變。PSC與炎癥性腸?。↖BD）關(guān)系密切，IBD見于70%?80%的PSC患者，但I(xiàn)AC患者中IBD發(fā)生率僅有6%。膽管癌是PSC的并發(fā)癥之一，約10%?30%的患者可進(jìn)展為膽管癌。但目前尚無IAC患者發(fā)生膽管癌的報道。與PSC不同的是，IAC患者對激素治療敏感，預(yù)后相對較好。而PSC對激素和其它免疫抑制劑均治療無效，肝移植是唯一可使患者長期存活的方法。
　　在實驗室檢查方面，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體是PSC的相對特異性抗體，見于大部分PSC患者，但在IAC患者中罕見。有報道節(jié)段性狹窄、膽總管低位狹窄在IAC中比PSC更常見，相反，帶狀狹窄、串珠樣改變提示PSC而不是IAC，單純依靠膽管造影難以鑒別。組織活檢顯示PSC患者也有門管區(qū)膽管和肝外膽管的IgG4陽性細(xì)胞浸潤，但浸潤的程度明顯低于IAC患者，IgG4陽性細(xì)胞<10個/hpf；IAC患者靜脈壁炎癥反應(yīng)明顯，但PSC或膽管癌無靜脈壁炎癥反應(yīng)；中性粒細(xì)胞浸潤常見于PSC，但并不是IAC的特征；與PSC相比，IAC的門管區(qū)、小葉內(nèi)和腺泡3區(qū)的炎癥浸潤更顯著，炎癥浸潤由淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和嗜酸細(xì)胞組成；部分IAC患者活檢標(biāo)本可見以門脈為基礎(chǔ)的纖維化-炎癥結(jié)節(jié)，這種結(jié)節(jié)位于門脈區(qū)，包含淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，但在PSC中沒有這種結(jié)節(jié)。
　　雖然PSC和IAC存在上述諸多不同，但在臨床實踐中，對于單獨(dú)個體來說往往鑒別困難。而且目前對于兩者的確切關(guān)系還存在爭議。約9%?36%的PSC患者血清IgG4水平也升高，因此有人推測這部分患者實際上可能是IAC而非PSC。此外，有人發(fā)現(xiàn)兒童PSC患者往往激素治療有效，認(rèn)為這可能是由于疾病早期膽管壁以炎癥反應(yīng)為主而纖維化輕微的關(guān)系，相反，那些對激素治療無效的IAC患者則可能是由于疾病進(jìn)展，膽管壁炎癥輕微而纖維化嚴(yán)重的關(guān)系。因此有人推測IAC和PSC本質(zhì)上屬于同一疾病譜，IAC是PSC的早期表現(xiàn)或特殊類型。二者的確切關(guān)系仍有待進(jìn)一步的研究證實。
　　2.與膽管癌和胰腺癌的鑒別
　　IAC患者血清IgG4水平升高，但在惡性腫瘤中則罕見升高。IAC患者胰腺切除標(biāo)本的IgG4免疫染色顯示IgG4陽性細(xì)胞>10個/hpf，胰腺癌患者也可由IgG4陽性細(xì)胞浸潤，但一般<10個/hpf。也可使用血清CA199水平協(xié)助鑒別，因為IAC患者血清CA199水平不大會超過100 IU/ml，而膽管癌和胰腺癌患者則可明顯升高。
　　六、治療
　　免疫抑制劑可明顯改善IAC的炎性活動度，本病的初始治療選擇皮質(zhì)類固醇。伴或不伴AIP的IAC顯示對類固醇治療的反應(yīng)良好。目前對IAC激素治療的劑量和療程尚未達(dá)成共識。大部分研究參照AIP的治療方案，即開始使用強(qiáng)的松30?40 mg (0.6 mg/kg)，每日口服，維持2?4周后，每周減量5mg，逐漸減量至維持劑量(5.0?7.5 mg/d)，療程2?3個月。
　　大部分IAC患者對激素治療反應(yīng)良好，黃疸消退和肝功能改善的同時可見膽道狹窄消失或減輕，長期觀察無疾病復(fù)發(fā)，對這些患者而言，3個月療程的激素治療是足夠的。但也有一部分患者激素治療后膽管狹窄持續(xù)存在，或激素雖然有效，但在激素撤退后或在撤退過程中出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。因此，在IAC患者，在類固醇治療的過程中及撤退后，需要監(jiān)測血清IgG4水平、生物化學(xué)、影像學(xué)及臨床表現(xiàn)，仔細(xì)觀察激素治療的效果及疾病的復(fù)發(fā)。對于激素治療無效者，可考慮加用免疫調(diào)節(jié)藥物如硫唑嘌呤。對于復(fù)發(fā)者可再次使用激素治療，部分患者仍舊有效，但由于長期使用激素明顯的副作用，尤其是老年患者，因此加用免疫調(diào)節(jié)藥物如硫唑嘌呤以減小激素劑量或改用硫唑嘌呤防止復(fù)發(fā)并維持緩解可能是更好的選擇。除了硫唑嘌呤（2?2.5 mg/kg），霉酚酸酯（750 mg，每日2次）和環(huán)磷酰胺亦有效。由于IAC患者在開始治療的2?3年內(nèi)均可能復(fù)發(fā)，因此有學(xué)者建議至少治療3年。而日本采用無限期的維持治療(強(qiáng)的松，10 mg/d)以防止復(fù)發(fā)。
　　對免疫抑制治療應(yīng)答不理想的患者，可考慮內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)下放置膽管支架以解除膽管梗阻。
　　雖然近些年對IAC認(rèn)識逐漸增多，但在發(fā)病機(jī)制、診斷及治療等方面，還有許多問題有待進(jìn)一步闡明。