【關(guān)鍵詞】 胃癌
盡管腫瘤基礎(chǔ)研究和臨床研究幾十年來獲得許多重要進(jìn)展，但腫瘤發(fā)生率和死亡率并無明顯下降，尤其是對已發(fā)生轉(zhuǎn)移的癌的治愈率很低。大量的人力、物力仍然用于對中、晚期腫瘤病人的治療，究其原因是由于對早期癌變機(jī)制的認(rèn)識還不太清楚，缺乏對早期癌癥診斷和預(yù)防的有效措施。未來腫瘤防治研究的重心，將會(huì)逐漸移向癌前病變及早期癌的研究，以及個(gè)體易患性研究（即某個(gè)人能發(fā)生何種腫瘤的相對危險(xiǎn)性）。一個(gè)新的研究領(lǐng)域腫瘤化學(xué)預(yù)防，即在腫瘤發(fā)生侵襲或轉(zhuǎn)移之前，用藥物（或其它干預(yù)手段）阻止或逆轉(zhuǎn)癌變過程已經(jīng)顯現(xiàn)。美國對三苯氧胺（TAM）預(yù)防乳腺癌的研究，服TAM人群乳癌發(fā)生率比不服TAM的人群下降49%，這種抑制作用對乳腺不典型增生病人更明顯，美國FDA已批準(zhǔn)TAM可以作為降低乳腺癌發(fā)生的藥物進(jìn)行使用。我國河南林縣食管癌高發(fā)區(qū)人群，服用維生素E 30mg/d、硒50mg/d及β胡蘿卜素15mg/d，5年之后，與不服藥的對照組相比，服藥組癌癥死亡率下降13%，其中胃癌死亡率下降21%。盡管這些研究結(jié)果是初步的，但它已經(jīng)清楚表明，控制癌前病變是降低惡性腫瘤發(fā)生率的有效途徑。
胃癌是我國最常見的癌癥之一，胃癌前病變的研究，理所當(dāng)然成了消化科、腫瘤科熱點(diǎn)。然而當(dāng)前存在的一個(gè)問題是作為臨床醫(yī)師如何與病理醫(yī)師及基礎(chǔ)研究工作者進(jìn)行交流。光是診斷術(shù)語就不統(tǒng)一，如“異型增生，不排除癌變可能”、“重度異型增生”、“癌變趨向”或“癌疑”等。臨床醫(yī)師有時(shí)不知如何告訴病人和作如何處理。為此，現(xiàn)就胃癌前病變的WHO新標(biāo)準(zhǔn)作一介紹，并對胃癌前病變綜合干預(yù)作探討。
1 胃癌前病變命名的概念及WHO新標(biāo)準(zhǔn)
按1978年WHO倫敦會(huì)議的統(tǒng)一認(rèn)識，胃癌前病變（Precancerous lesions of gastric cancer，PLGC）是指胃黏膜異型增生（Gastric epithelial dysplasia），胃癌前疾?。≒recancerous condition of gastric cancer）包括慢性萎縮性胃炎（CAG）伴或不伴有腸化（IM），其中不完全性大腸型腸化生被認(rèn)為是癌前病變及慢性胃潰瘍、手術(shù)后殘胃、胃息肉、惡性貧血和胃黏膜巨大皺襞癥等。其后發(fā)現(xiàn)有更多的疾病與胃癌的發(fā)生有關(guān)，其中以HP感染最受重視。
胃癌的癌前病變是一個(gè)病理學(xué)概念，系指易于轉(zhuǎn)變?yōu)榘┑牟±韺W(xué)改變，但其本身尚不具備惡性改變。WHO規(guī)定，凡是發(fā)展成為惡性腫瘤可能性超過20%的各種病變，都稱為癌前病變（Precancerous lesions）；胃癌的癌前疾?。≒recancerous condition）是一個(gè)臨床概念，指的是一些發(fā)生胃癌危險(xiǎn)性明顯增加的臨床情況 ，因?yàn)檫@類疾病，其胃黏膜往往出現(xiàn)了癌前病變——異型增生，所以上述疾病發(fā)生胃癌機(jī)會(huì)較多，目前仍有一些書刊將此稱為“癌前病變”。
一直以來對癌前病變稱呼在不斷改進(jìn)，故書刊上出現(xiàn)了描述混亂且有混淆的問題。病理學(xué)家先后采用過“間變（anap lasia）”、“不典型增生（atypical hyperplasia）”、“異型增生（dysplasia）”等名詞。目前，“間變”一詞已基本被摒棄，因?yàn)?#8220;間變”的確切概念是指分化差的腫瘤，故不宜用于癌前的上皮變化。“不典型增生”一詞，應(yīng)限于描述炎癥等損傷后上皮修復(fù)過程中所出現(xiàn)的形態(tài)改變，其本質(zhì)并非腫瘤性質(zhì)。目前，大多采用“異型增生”一詞來表述發(fā)生在浸潤性癌以前的細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化，并根據(jù)細(xì)胞分化異常（即異型）的程度，分為輕、中、重度三級，而將累及上皮全層的重度異型增生稱為“原位癌”（Careinomain situ,CIS）。我國病理工作者對胃癌前病變提出了較為系統(tǒng)實(shí)用的分型，即隱窩型異型增生、腺瘤型異型增生、再生型異型增生、球樣異型增生、囊性異型增生5型，隱窩型、腺瘤型主要是分化型胃癌（腸型胃癌）的癌前病變，再生型可能是低分化癌，球樣型可能是印戒細(xì)胞癌的癌前病變［１］。
國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）于2000年出版的《消化系統(tǒng)腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)》中，把上皮內(nèi)瘤變的概念引入胃腸道癌前病變和早期癌［２］。“上皮內(nèi)瘤變（上皮內(nèi)瘤形成）”是一種形態(tài)學(xué)上以細(xì)胞學(xué)和結(jié)構(gòu)學(xué)異常、遺傳學(xué)上以基因克隆性改變、生物學(xué)行為上以易進(jìn)展為具有侵襲和轉(zhuǎn)移能力的浸潤性癌為特征的癌前病變。WHO為解決術(shù)語應(yīng)用上的混淆，建議用上皮內(nèi)瘤變代替“非典型”、“異型增生”和“原位癌”，將上皮內(nèi)瘤分為二級，即低級別IN（LGIN）和高級別IN（HGIN），LGIN相當(dāng)于輕度和中度異型增生，HGIN相當(dāng)于重度異型增生和原住癌。大多數(shù)研究顯示，胃黏膜上皮的輕、中、重度異型增生進(jìn)展成浸潤癌的可能性分別為＜10%、14%和＞70%，因此，推薦應(yīng)用二級系統(tǒng)分級上皮內(nèi)瘤變是恰當(dāng)?shù)?。上皮?nèi)瘤變診斷術(shù)語自2002年起在國內(nèi)推廣應(yīng)用，逐步與國際接軌。WHO強(qiáng)調(diào)在活檢時(shí)應(yīng)用上皮內(nèi)瘤變這一名稱不排斥同時(shí)存在癌，因此對病理診斷為高級別上皮內(nèi)瘤變的患者應(yīng)警惕同時(shí)存在癌，建議重新取材或結(jié)合臨床考慮。
2 中西醫(yī)結(jié)合綜合干預(yù)的思路
對胃癌前病變的處理，傳統(tǒng)的方法多數(shù)是定期內(nèi)鏡活檢隨診，發(fā)現(xiàn)癌變予手術(shù)治療，這似過于消極。鑒于胃癌很少直接從正常黏膜上皮產(chǎn)生，在癌變之前多數(shù)經(jīng)歷一段相當(dāng)長的演變過程，具有多因素、多步驟、多基因背景，本著“見微知著”、“已病防變”原則，作者提出如下綜合干預(yù)的思路：一養(yǎng)二護(hù)三補(bǔ)四除五訪的中西醫(yī)結(jié)合綜合干預(yù)。
一養(yǎng)：俗話說：“胃貴在養(yǎng)”，養(yǎng)包含幾個(gè)重要方面，第一是行為，克服不良行為如過于沖動(dòng)、暴怒、暴飲暴食、吸煙飲酒特別是烈性酒，克服食不定時(shí)、過饑過飽、過冷、過熱、過快、高鹽飲食、濃茶、咖啡、過硬、過甜習(xí)慣和服用對胃黏膜有損害的藥物；第二是膳食，吃好喝好養(yǎng)好胃，多吃富含維生素的新鮮蔬菜、水果，胃酸過多禁用肉湯，可喝牛奶、豆?jié){和吃饅頭或面包以中和胃酸，萎縮性胃炎，胃酸分泌減少，可進(jìn)食肉湯雞湯，山藥、紅棗、構(gòu)杞有健胃作用可酌用；第三是體育鍛煉，慢性胃炎就有運(yùn)動(dòng)療法，從事球類、器械運(yùn)動(dòng)對胃酸過多有好處。
二護(hù)：可使用胃黏膜保護(hù)劑如硫糖鋁、鋁碳酸鎂、鉍劑等藥物，可阻止胃酸和胃蛋白酶破壞黏膜屏障，刺激內(nèi)源性前列腺素釋放和促進(jìn)表皮生長因子分泌。有報(bào)道，EGF（表皮生長因子），有促進(jìn)黏膜修復(fù)和增殖的保護(hù)作用；另外有膽汁反流要進(jìn)行抗膽汁反流治療，以保護(hù)胃黏膜。
三補(bǔ)：“補(bǔ)”可看作干預(yù)治療，長期補(bǔ)充抗氧化劑維生素C和E、葉酸、β胡蘿卜素、維甲酸對預(yù)防和阻斷胃癌前病變有一定作用［３～７］，如我國合成的新一代維甲酸類化合物維胺脂和維胺酸治療異型增生有效率達(dá)70%～89.3%。上海市消化病研究所給日服天然β胡蘿卜素30mg，6個(gè)月后復(fù)查胃鏡4種病變顯著逆轉(zhuǎn)。安徽醫(yī)大一院許建明等復(fù)查近5年內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)的胃黏膜異型增生患者，選擇伴有微小可見病灶的異型增生患者作為研究對象，葉酸組給葉酸30～60mg/d，分3次口服，療程3個(gè)月以上，對照組予以常用胃病治療藥，得樂、胃膜素、胃必治等，結(jié)果葉酸對異型增生療效為41%（18/39），對照組38.9%(14/36)。孫宗泉報(bào)道基礎(chǔ)治療加用葉酸10mg，3次/d，服3個(gè)月，對輕度不典型增生逆轉(zhuǎn)率76.10%，中度逆轉(zhuǎn)率68.5%，重度逆轉(zhuǎn)率38.10%，明顯高于不加用葉酸組的35.10%、47.0%、11.6%。上海消化疾病研究所朱舜時(shí)報(bào)道葉酸加維生素B12對胃黏膜萎縮和腸化13例的逆轉(zhuǎn)率達(dá)77.7%。上海北站醫(yī)院華志發(fā)應(yīng)用抗Hp感染藥和葉酸治療不典型增生16例，總有效率68.7%。上海仁濟(jì)醫(yī)院進(jìn)行葉酸干預(yù)犬胃癌發(fā)生的實(shí)驗(yàn)，不用葉酸干預(yù)的8只犬都患上了胃癌，而用葉酸干預(yù)的8只犬中只有3只患上胃癌，且腫瘤較小，此后又用葉酸治療慢性萎縮性胃炎累計(jì)10多萬例次，并推廣全國，經(jīng)7年和10年隨訪證實(shí)葉酸對萎縮性胃炎、腸上皮化生甚至異型增生療效顯著。葉酸與抗癌藥聯(lián)合應(yīng)用對胃癌的逆轉(zhuǎn)治療亦引起眾多學(xué)者的關(guān)注。陳凌翔等用口服低劑量葉酸與優(yōu)福定門診治療19例晚期胃癌，7例(36.8%)有效(其中2例為復(fù)治)，4例穩(wěn)定，進(jìn)展8例；5例晚期結(jié)腸癌1例部分緩解，1例穩(wěn)定；6例晚期食管癌，僅1例穩(wěn)定，5例進(jìn)展?？傆行?CR+PR)為26.7%。腸化生黏膜及Hp感染有高水平環(huán)氧合酶２(COX-2)的表達(dá)，表明COX-2在上皮組織中的作用產(chǎn)物前列腺素E２(PGE２)有潛在促癌作用，這也提示COX-2抑制劑(如塞耒昔布)是具有潛在價(jià)值的化學(xué)預(yù)防制劑。
四除：根除Hp對防治慢性萎縮性胃炎癌變國際上已有共識，盡管根除Hp不能完全逆轉(zhuǎn)所有黏膜損害，但有助于減少或延緩胃癌的發(fā)生。游偉程等與美國國家癌癥研究所合作，證實(shí)清除Hp可使胃癌癌前病變及胃癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低40%。“除”當(dāng)然還包括直接去除病灶，對高級別上皮內(nèi)瘤變可作內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR）或黏膜下剝離術(shù)（ESD）或手術(shù)切除（普通外科或腹腔鏡）均可。
五訪：強(qiáng)調(diào)定期隨訪監(jiān)護(hù)，并在胃鏡下多做活檢，尤其注意動(dòng)態(tài)演變。建議胃鏡檢查第一年內(nèi)間隔3個(gè)月1次，當(dāng)兩次內(nèi)鏡多點(diǎn)取材隨訪陰性時(shí)，可間隔6個(gè)月；胃黏膜較光滑，考慮癌變可能性較小者，可適當(dāng)延長隨訪時(shí)間，1～2年復(fù)查一次。從癌變率高峰時(shí)間推算至少5～8年是隨訪重點(diǎn)。最近有報(bào)告，Hp感染血清胃泌素水平升高，在胃癌前期可隨疾病的發(fā)展呈波動(dòng)性遞增，至胃癌形成時(shí)明顯降低，故血清胃泌素動(dòng)態(tài)變化有望成為鑒別良惡性的一個(gè)較好標(biāo)志物。
癌前病變干預(yù)提倡中西醫(yī)結(jié)合。中醫(yī)治療胃癌前病變療效優(yōu)于西藥，這是劉增巍等［８］檢索158篇文章后的看法，經(jīng)Meta分析研究認(rèn)為中藥治療可能有效，但目前對其療效作出結(jié)論還為時(shí)尚早，需進(jìn)一步的嚴(yán)格設(shè)計(jì)，大樣本的雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)論來支持。中醫(yī)認(rèn)為胃癌前癌變屬脾胃氣陰兩虛，兼有氣滯、血瘀、熱毒之本虛標(biāo)實(shí)證，治療可以健脾益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、解毒散結(jié)為基本大法［９］，固定專方的應(yīng)用和研究已漸成主流趨勢。胃復(fù)春是第一個(gè)被SFDA批準(zhǔn)用于治療胃癌前病變的國家中藥保護(hù)品種，厲蘭娜等用中藥胃復(fù)春與維酶素對照治療胃癌前病變，結(jié)果胃復(fù)春對萎縮性胃炎有效率78.05%，腸化生有效率73.17%，不典型增生有效率71.40%，優(yōu)于維酶素的34.15%、28.60%、57.14%。馬松炎等用胃復(fù)春聯(lián)合葉酸治療胃癌前期病變36例（果膠鉍0.15g 3次/d+阿莫西林0.5g 2次/d+克拉霉素0.5g 2次/d 服14d后加葉酸5mg+胃復(fù)春4片，3次/d，服3個(gè)月)，與不加用葉酸及胃復(fù)春的對照組6個(gè)月后行胃鏡及病檢，治療組總有效率83.33%，對照組56.28，差異有非常顯著性（p＜0.01），表明中西醫(yī)結(jié)合治療有其優(yōu)越性。
由于胃黏膜的再生和重建及恢復(fù)正常功能需1～3個(gè)月，因此干預(yù)治療一般需3～6個(gè)月，對有癌前病變者則需1年左右，甚至2年以上，不能因癥狀緩解或消失就停藥。
