摘 要：分析、整理了影響附子毒性的多個因素，指出控制附子毒性應從控制煎煮時間、把握給藥劑量、規(guī)范炮制方法、掌握適應病證及合理配伍應用等多途徑著手，并對其部分毒性機制進行了分析、討論。

關鍵詞：附子；毒性；毒理

附子為毛莨科多年生草本植物烏頭Aconitum carmichaeli Debx.的子根的加工品。始載于《神農本草經》，性味辛、甘，大熱，有毒，歸心、腎、脾經，具有回陽救逆，補火助陽，散寒止痛之功效。但因附子性剛烈迅捷，歷代醫(yī)家及本草著作皆言附子“有毒”、“有大毒”，用之不當，易出現嚴重的毒副作用。故應加強對附子毒性的控制研究，為臨床安全用藥提供科學依據。

1 控制煎煮時間

附子毒性的大小與煎煮時間的長短密切相關，煎煮時間不足與煎煮方法不當已被公認為附子中毒的原因之一。久煎法是附子在中醫(yī)臨床運用中降低其毒性的主要手段之一。據統計[1]《傷寒論》用生附子的方劑中煎煮時間平均用水3.4L，煮取藥汁1.4L，平均煎煮耗水2L；而用炮附子的方劑中平均用水6L，煮取藥汁2L，煎煮耗水3.8L。可見，《傷寒論》中生附子要比炮附子的煎煮時間短，且往往隨附子生品與炮制品的不同功效發(fā)揮來確定煎煮時間。溫誠榮[2]認為大劑量應用附子必久煎2h以上，以藥液不麻舌為度；潘清海[3]則認為18g以上應先煎，且隨用量增加而延長煎煮時間。此外，也有僅用少量附子卻因煎煮時間不足而出現嚴重毒性反應的情況，如羅顯田等[4]即有附子6.0g煎煮5min內服而致惡性心律失常的報道。研究表明附子中所含的烏頭堿是雙酯二萜生物堿，具有強烈毒性，高熱處理可使其水解為毒性較小的單酯型苯甲酰烏頭胺，進一步分解為無酯鍵、毒性極低的烏頭胺[5]。筆者[6]對生附子長期毒性研究結果表明，以臨床用量的48倍（煎煮2h）、96倍（煎煮4h）給虛寒證模型大鼠連續(xù)灌胃30天，均未見明顯毒性反應。朱禎祿等[7]對生附子毒性進行比較研究，結果隨附子水解時間的延長有毒成分含量降低，毒性減小，而總烏頭堿含量不變。可見，在一定時間范圍內，隨煎煮時間的延長附子的毒性逐漸降低，并且其毒性成分的破壞或水解可能具有一定的時相性。

2 把握給藥劑量

藥物劑量是毒效應中一個十分重要和必須使用的參數。瑞士毒理學家Paracelsus[8]指出“所有的物質都是毒物，沒有不是毒物的物質，只是劑量區(qū)別它是毒物還是藥物”，于是劑量成為藥效與毒性轉化的關鍵因素。有人分析過國內因服用烏頭類藥物而引起中毒者700余例，中毒主要原因是用量過大[9]。早在《神農本草經》序錄中即有“若毒藥治病，先起如黍粟，病去即止。不去倍之，不去十之，取去為度”的記載，體現出小量遞增，中病即止的用藥原則。仲景運用附子劑量差別較大，如在桂枝附子湯、大黃附子湯等方中重用附子多達三枚或二兩；在烏頭赤石脂丸中附子用量僅半兩，且服用小蜜丸以緩圖。現代對附子的應用根據不同病證用量從3g－500g不等。如帥燾[10]總結名醫(yī)吳佩衡用附子經驗，發(fā)現其對慢性虛寒證常用附子20～100g，對急性陰陽格拒、陰盛陽虛之危候，則用60～250g；甚者有人[11]報道用附子治療極期腸傷寒每劑用量達500g而不致中毒；而2005版《藥典》規(guī)定附子用量僅為3－15g?？傊瑢Ω阶拥某髣┝繎蔑L險很大，臨證時應結合辨證論治，以小量遞增、峻藥緩圖、中病即止、密切觀察毒性反應為原則。

3 規(guī)范炮制方法

附子的炮制方法自漢代演變至今約有70余種。由漢代至唐代，附子的炮制均以火炮法為主，至宋代發(fā)展到用液體輔料制及藥汁制，明代以后仍沿用古法但以蒸煮等濕法為主。因“炮”法的火候和時間不易掌握，影響療效，近代幾乎已被浸漂法和濕熱法代替[12]。附子生品與炮制品適應證與療效有很多差別，明?李時珍總結出附子“生用則發(fā)散，熟用則峻補”的規(guī)律，得到許多醫(yī)家的推崇?，F代附子處方用藥的炮制品主要有黑順片、白附片等，研究表明[13]，川產生附子中總生物堿含量為1.1％，而炮制后的白附片、黑順片僅為0.17％、0.27％。楊明等[14]比較附子不同炮制品的毒性，結果表明毒性大小的順序為生附子>白附片>香港炮附子>微波炮附子，并認為微波炮附子不僅保持了原有藥效，且毒性明顯降低。附子炮制的主要目的是為了減毒，其減毒機制[15]為：（1）劇毒性的雙酯型烏頭堿在加工炮制過程中水解成苯甲酰單酯型生物堿，進而水解成醇胺類烏頭原堿類生物堿；（2）烏頭堿類成分結構上8位乙?；恢觉；脫Q，而生成毒性較小的脂生物堿；（3）在炮制過程中各種類型的生物堿均被破壞和流失，損失總生物堿達80％以上。但應該指出，附子中總生物堿含量的多少不能準確反映其毒性大小，而應該分別測定幾種雙酯類生物堿的含量，因為雙酯類生物堿是決定其毒性作用的主要因素。

4 掌握適應病證

辨證論治是中醫(yī)藥學理論的特色與精華，在中藥毒性研究中牢固樹立“證”和“辨證論治”的概念，在機體 “證”狀態(tài)下研究中藥毒性是中藥毒理學研究的特色?，F代毒理學研究[16]表明機體的功能狀態(tài)與毒性作用密切相關。首先毒藥對機體的作用與神經系統的功能狀態(tài)有關，當神經系統處于抑制、深睡或麻醉狀態(tài)時，機體對毒藥的敏感性降低。其次，與機體肝腎功能強弱也有關，如肝腎功能不足，解毒、排泄能力下降，則易于中毒。此外，寒冷、營養(yǎng)不良、過度疲勞等因素可以降低機體排泄器官的功能，降低機體的防御能力和處理毒性成分的能力，故易致中毒。中醫(yī)藥辨證論治的準確與否是導致藥物作用向“效”或“毒”轉化的重要條件。朱林平[17]在對陽虛、陰虛模型大鼠應用附子后產生毒性差異的研究中，發(fā)現在兩種證候狀態(tài)下對模型大鼠多項指標觀測也存在一定差異性，而以陽虛模型大鼠毒性反應為輕。筆者[6]采用疼痛、炎癥及虛證等模型動物研究附子毒性，結果表明，附子對模型動物的急性毒性與正常動物比較明顯為低，而且不同模型對附子的毒性反應及LD50值的大小也存在一定差異，推測這可能與造模因素及模型動物表現為局部性或全身性的病理狀態(tài)有關。可見，正常動物與模型動物之間以及不同模型動物之間對附子毒性反應存在一定的差異性，反應出藥物與證候模型的“對證”程度不同，則毒性大小也會表現出差異性。

5 合理配伍應用

合理配伍不但可以降低附子的毒性，還可以提高療效或擴大其治療范圍，使之更能適應復雜病證的需要。對于附子配伍減毒的記載，《神農本草經集注》中亦提出“俗方每用附子，皆須甘草、人參、生姜相配者，正制其毒故也。”在《傷寒雜病論》中附子亦多配伍生姜、甘草、人參或干姜、大黃；當代四川“火神派”名醫(yī)善用附子，含附子處方亦必用生姜或干姜配伍。劉朱巖[18]動物實驗研究也發(fā)現生地黃與附子2：1比例配伍混煎醇沉劑對動物的LD50遠遠大于單味炮制附子?？梢?，通過配伍來降低附子毒性或提高機體對其耐受能力的經驗值得借鑒。

6 其他

附子毒性的控制還與稟賦體質、季節(jié)區(qū)域及服藥方法等因素密切相關。如機體因先天稟賦差異、過敏體質或對附子的耐受性不同，也可致中毒。《本草綱目》記載了多例稟賦虛寒者長期服用附子制劑未見中毒，而“他人服一粒即為害”，并指出“此皆臟腑稟賦之偏，不可以常理概論也”。也有研究表明[19]，氣溫在30～39℃與在10℃時附子用量約相差2～3g左右，在北方用量大于南方5～10g左右。另外，服用附子可采用小量遞增法或間歇服藥法，既能取得與其療效，又能避免毒副反應，同時服藥期間不宜飲酒或以酒送服。

綜上所述，影響和控制附子毒性的因素眾多且各有其特點，任何單因素控制方法都不能完全達到安全、有效用藥的目的。臨床實踐時應在辨證論治的基礎上，采用多因素綜合控制毒性的方法，才能達到安全有效地運用附子的最佳效果。