朊病毒

蓮池客 2011-01-04

展開全文

朊病毒

朊病毒就是蛋白質(zhì)病毒，是只有蛋白質(zhì)而沒有核酸的病毒。1997年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎的獲得者美國生物學(xué)家斯垣利·普魯辛納（ S. B. Prusiner）就是由于研究朊病毒作出卓越貢獻(xiàn)而獲此殊榮的。朊病毒不僅與人類健康、家畜飼養(yǎng)關(guān)系密切，而且可為研究與癡呆有關(guān)的其他疾病提供重要信息。就生物理論而言，朊病毒的復(fù)制并非以核酸為模板，而是以蛋白質(zhì)為模板，這必將對探索生命的起源與生命現(xiàn)象的本質(zhì)產(chǎn)生重大的影響。

中文名稱：

朊病毒

英文名稱：

prion

其他名稱：

普里昂

定義：

可以引起同種或異種蛋白質(zhì)構(gòu)象改變而致病或功能改變的蛋白質(zhì)。最常見的是引起傳染性海綿樣腦病(瘋牛病)的蛋白質(zhì)。

· 朊病毒的性質(zhì)與結(jié)構(gòu)

· 預(yù)防

展開

編輯本段簡介

朊病毒又稱蛋白質(zhì)侵染因子（又稱毒阮）。朊病毒是一類能侵染動物并在宿主細(xì)胞內(nèi)復(fù)制的小分子無免疫性疏水蛋白質(zhì)。

　　朊是蛋白質(zhì)的舊稱，朊病毒意思就是蛋白質(zhì)病毒。

編輯本段病毒概述

　　病毒是一種非細(xì)胞結(jié)構(gòu)微生物。它們個體極微小，且沒有細(xì)胞結(jié)構(gòu)，其構(gòu)成很特別，僅由核酸和蛋白質(zhì)構(gòu)成。核酸（DNA或RNA）在病毒的遺傳上起著重要作用，而蛋白質(zhì)外殼只對核酸起保護(hù)作用，本身并沒有遺傳性。這是人們對病毒的基本認(rèn)識。然而，隨著人們對一些疾病的深入研究，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，還有一類物質(zhì)與一般病毒不一樣，它只有蛋白質(zhì)而無核酸，但卻既有感染性，又有遺傳性，并且具有和一切已知傳統(tǒng)病原體不同的異常特性。它就是朊病毒。

編輯本段病毒研究

　　用朊病毒命名朊粒（prion)不大恰當(dāng)，朊粒的生物性狀與病毒差異很大，它的發(fā)現(xiàn)，提示在傳統(tǒng)的傳染病病原微生物及寄生蟲之外，又增加了一種全新類型的病原因子，其生物學(xué)位置還未確定。

編輯本段病毒特性

　　朊病毒與常規(guī)病毒一樣，有可濾過性、傳染性、致病性、對宿主范圍的特異性，但它比已知的最小的常規(guī)病毒還小得多（約30～50nm）。電鏡下觀察不到病毒粒子的結(jié)構(gòu)，且不呈現(xiàn)免疫效應(yīng)，不誘發(fā)干擾素產(chǎn)生，也不受干擾作用。朊病毒對人類最大的威脅是可以導(dǎo)致人類和家畜患中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化性病變，最終不治而亡。因此世界衛(wèi)生組織將朊病毒病和愛滋病并立為世紀(jì)之交危害人體健康的頑疾。

編輯本段傳播史

　　早在三百年前，人類在綿羊和小山羊中首次發(fā)現(xiàn)了感染朊病毒病的患病動物。因患病動物的奇癢難熬，常在粗糙的樹干和石頭表面不停摩擦，以致身上的毛都被磨脫，而被稱為“羊瘙癢癥”。該病廣泛傳播于歐洲和澳洲，潛伏期為18到26個月，患病動物興奮、瘙癢、癱瘓直至死亡。后來又相繼發(fā)現(xiàn)了傳染性水貂腦軟化病、馬鹿和鹿的慢性消瘦病、貓的海綿狀腦病等等。經(jīng)病理性研究表明，這些病都侵犯動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)，隨病程進(jìn)展，在神經(jīng)元樹突和細(xì)胞本身，特別是在小腦區(qū)星形細(xì)胞和樹枝狀細(xì)胞內(nèi)發(fā)生進(jìn)行性空泡化，星形細(xì)胞膠質(zhì)增生，灰質(zhì)中出現(xiàn)海綿狀病變。這些病均以潛伏期長、病程緩慢、進(jìn)行性腦功能紊亂、無緩解康復(fù)、終至死亡為主要特征。

朊病毒

成為人類關(guān)注焦點的家畜朊病毒當(dāng)推1996年春天英國蔓延的“瘋牛病”，它不僅引起英國一場空前的經(jīng)濟(jì)和政治動蕩，而且也波及了整個歐洲，加上法國克羅伊茨菲爾德—雅各布氏癥（簡稱克雅氏綜合癥，人類的一種朊病毒?。┗颊咴龆?，人們很自然與食用來自英國的進(jìn)口牛肉相聯(lián)系，因而引起極大恐慌。盡管后來找出了法國克雅氏綜合癥的主要原因是醫(yī)源性傳染，但其它一些例證卻又排除不了瘋牛病與人類朊病毒病的關(guān)聯(lián)性。

編輯本段病毒種類

　　人類朊病毒現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)以下四種，即庫魯病、克雅氏綜合癥、格斯特曼綜合癥和致死性的家族失眠癥，其病癥與病理變化的主要特證與患病動物十分相似。其中庫魯病的研究最早。庫魯?。?span lang=EN-US>Kuru病）是20世紀(jì)上半世紀(jì)大西洋的巴布亞—新幾內(nèi)亞東部福雷族高地居民中的一種局部流行病，其主要癥狀為震顫、共濟(jì)失調(diào)、腦退化癡呆，漸至完全喪失運動能力，3～6個月內(nèi)因衰竭而死亡。“Kuru”在該部落意為“恐懼”或“寒顫”，故稱該病為庫魯病，患者總數(shù)約為3萬，以女性和未成年兒童居多。美國醫(yī)學(xué)家蓋杜賽克曾在該地區(qū)進(jìn)行20年研究，探明該病的發(fā)生與當(dāng)?shù)厝耸秤萌巳獾募漓敕绞矫芮嘘P(guān)聯(lián)，并提出了預(yù)防措施。1968年停止該儀式后該病得到控制，從而拯救了一個部落的人群，蓋杜賽克為此獲得了1976年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。

編輯本段朊病毒的發(fā)現(xiàn)

　　早在300年前，人們已經(jīng)注意到在綿羊和山羊身上患的“羊瘙癢癥”。

朊病毒

其癥狀表現(xiàn)為：喪失協(xié)調(diào)性、站立不穩(wěn)、煩躁不安、奇癢難熬，直至癱瘓死亡。20世紀(jì)60年代，英國生物學(xué)家阿爾卑斯用放射處理破壞DNA和RNA后，其組織仍具感染性，因而認(rèn)為“羊瘙癢癥”的致病因子并非核酸，而可能是蛋白質(zhì)。由于這種推斷不符合當(dāng)時的一般認(rèn)識，也缺乏有力的實驗支持，因而沒有得到認(rèn)同，甚至被視為異端邪說。1947年發(fā)現(xiàn)水貂腦軟化病，其癥狀與“羊搔癢癥”相似。以后又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了馬鹿和鹿的慢性消瘦病（萎縮病）、貓的海綿狀腦病。最為震驚的當(dāng)首推1996年春天“瘋牛病”在英國以至于全世界引起的一場空前的恐慌，甚至引發(fā)了政治與經(jīng)濟(jì)的動蕩，一時間人們“談牛色變”。1997年，諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎授予了美國生物化學(xué)家斯坦利·普魯辛納（Stanley B.P Prusiner），因為他發(fā)現(xiàn)了一種新型的生物——朊病毒（Prion）。“朊病毒”最早是由美國加州大學(xué)舊金山分校動物病毒學(xué)家Prusiner等提出的，在此之前，它曾經(jīng)有許多不同的名稱，如非尋常病毒、慢病毒、傳染性大腦樣變等，多年來的大量實驗研究表明，它是一組至今不能查到任何核酸，對各種理化作用具有很強抵抗力，傳染性極強，分子量在2.7萬～3萬的蛋白質(zhì)顆粒，它是能在人和動物中引起可傳染性腦病(TSE)的一個特殊的病因。

編輯本段認(rèn)識朊病毒的過程

　　朊毒體具體的活動和復(fù)制機(jī)制還不是很清楚，但是它們通常被認(rèn)為是引起先前一系列人們了解甚少的傳染性海綿狀腦病的原因，這些腦病包括羊瘙癢癥和牛海綿狀腦病（也叫「狂牛癥」）。這些疾病對腦組織結(jié)構(gòu)的影響都是致命的和不可醫(yī)治的。

朊病毒(prion)的檢測

朊毒體最早由美國加利福尼亞大學(xué)的斯坦利·B·布魯辛納（Stanley B. Prusiner）于1982年發(fā)現(xiàn)的。

　　推測朊毒體僅由蛋白質(zhì)組成，沒有核酸。在這之前，科學(xué)家認(rèn)為所有的病原體都有可復(fù)制的核酸（細(xì)菌、病毒等等）。

　　研究人員發(fā)現(xiàn)了一個突破口：這種具有感染性的因子主要由被稱為PrP的蛋白質(zhì)組成的。這種蛋白質(zhì)可以在細(xì)胞的質(zhì)膜上找到（具體功能還不了解），但是與具有感染性的因子PrpSC與正常因子PrPC在形狀上有一點不同?？茖W(xué)家推測這種變形的蛋白質(zhì)會引起正常的PrPC轉(zhuǎn)變成具有感染性的蛋白質(zhì)，這種連鎖反應(yīng)使得正常的蛋白質(zhì)和致病的蛋白質(zhì)因子都成為新病毒的材料。在這個假說被提出來以后，產(chǎn)生PrP的基因被抽離出來，產(chǎn)生不同形狀的突變基因被成功的定義和復(fù)制，研究實驗鼠的結(jié)果為這個假說提供了支持，這些證據(jù)現(xiàn)在是強有力的，但并不是無可爭議的。

　　朊毒體似乎在直接與受感染的組織接觸時感染性很強。例如，人們可能會因為注射直接來源于人類腦下垂體的生長激素而感染Creutzfeldt-Jakob疾病或變異性克雅氏病(nvCJD)，或通過腦部外科手術(shù)的儀器傳染（朊毒體可以幸存于通常為外科器械消毒的高壓滅菌器）。通常也認(rèn)為，食用受感染的動物可以通過積累緩慢地引起疾病，特別是可以引起朊毒體在世代間積累的同類相食或類似的行為，例如太平洋一個小島上發(fā)生的庫魯病。雖然這種風(fēng)險沒有被證明，但是現(xiàn)代農(nóng)場不接受給反芻動物喂養(yǎng)反芻動物蛋白質(zhì)粉末就是一個警惕。

　　朊毒體沒有引起免疫系統(tǒng)察覺的原因是，它們的「安全形式」從個體出生的一刻起就存在于體內(nèi)。「危險」朊毒體與之的差別只是它們的折疊結(jié)構(gòu)有差別。朊毒體通過不斷聚合，形成自聚集纖維，然后在中樞神經(jīng)細(xì)胞中堆積，最終破壞神經(jīng)細(xì)胞。根據(jù)腦部受破壞的區(qū)域不同，發(fā)病的癥狀也不同，如果感染小腦，則會引起運\動機(jī)能的損害，導(dǎo)致共濟(jì)失調(diào)；如果感染大腦皮層，則會引起記憶下降。變異性克雅氏病的致死率較高。

編輯本段朊病毒的性質(zhì)與結(jié)構(gòu)

　　期但利?普魯辛納經(jīng)過多年的研究，終于初步搞清了引起瘙癢病的病原體即朊病毒的一些特點。

朊病毒

他發(fā)現(xiàn)朊病毒大小只有30一50納米，電鏡下見不到病毒粒子的結(jié)構(gòu)；經(jīng)負(fù)染后才見到聚集而成的棒狀體，其大小約為10～250 x 100～200納米。通過研究還發(fā)現(xiàn)，朊病毒對多種因素的滅活作用表現(xiàn)出驚人的抗性。對物理因素，如紫外線照射、電離輻射、超聲波以及80～100℃高溫，均有相當(dāng)?shù)哪褪苣芰Α瘜W(xué)試劑與生化試劑，如甲醛、羥胺、核酸酶類等表現(xiàn)出強抗性。能抵抗蛋白酶K的消化。在生物學(xué)特性上，朊病毒能造成慢病毒性感染而不表現(xiàn)出免疫原性，巨噬細(xì)胞能降低甚至滅活朊病毒的感染性，但使用免疫學(xué)技術(shù)又不能檢測出有特異性抗體存在，不誘發(fā)干擾素的產(chǎn)生，也不受干擾素作用?？傮w上說，凡能使蛋白質(zhì)消化、變性、修飾而失活的方法，均可能使朊病毒失活；凡能作用于核酸并使之失活的方法，均不能導(dǎo)致朊病毒失活。由此可見，朊病毒本質(zhì)上是具有感染性的蛋白質(zhì)。普魯辛納將此種蛋白質(zhì)單體稱為朊病毒蛋白（PrP）。

　　朊病毒已經(jīng)超出了經(jīng)典病毒學(xué)的生物學(xué)概念，研究表明，蛋白質(zhì)在特定條件下發(fā)生突變或構(gòu)型上的變化，由良性變?yōu)閻盒?，即變?yōu)榫哂袀魅拘缘牡鞍踪|(zhì)顆粒，這一觀點向傳統(tǒng)觀點提出了強有力的挑戰(zhàn)。由朊病毒引起的疾病近年來不斷被發(fā)現(xiàn)并相繼被確認(rèn)，不論在人群中還是在動物群中的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，因而對朊病毒的研究不僅有重大的理論意義，同時還有迫切的現(xiàn)實意義。它的理論意義在于開辟了生物醫(yī)學(xué)研究的一個新領(lǐng)域，要求細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、分子遺傳學(xué)、蛋白質(zhì)化學(xué)、分子病毒學(xué)、神經(jīng)病理學(xué)等多學(xué)科的緊密合作來回答朊病毒帶來的一系列問題；它的現(xiàn)實意義在于發(fā)展準(zhǔn)確可靠的診斷技術(shù)，全面監(jiān)測、檢測朊病毒病，特別是做到對瘋牛病和醫(yī)源性感染的早期預(yù)防。

編輯本段朊病毒病

　　除上文提到的幾種由朊病毒引起的疾病均發(fā)生在動物身上外，人的朊病毒病已發(fā)現(xiàn)有4種：庫魯?。?span lang=EN-US>Ku-rmm）、克——雅氏綜合癥（CJD）、格斯特曼綜合癥（GSS）及致死性家庭性失眠癥（FFI）。臨床變化都局限于人和動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)。病理研究表明，隨著阮病毒的侵入、復(fù)制，在神經(jīng)元樹突和細(xì)胞本身，尤其是小腦星狀細(xì)胞和樹枝狀細(xì)胞內(nèi)發(fā)生進(jìn)行性空泡化，星狀細(xì)胞膠質(zhì)增生，灰質(zhì)中出現(xiàn)海綿狀病變。朊病毒病屬慢病毒性感染，皆以潛伏期長，病程緩慢，進(jìn)行性腦功能紊亂，無緩解康復(fù)，終至死亡為特征。

朊病毒

對于人類而言，朊病毒病的傳染有兩種方式。其一為遺傳性的，即人家族性朊病毒傳染；其二為醫(yī)源性的，如角膜移植、腦電圖電極的植入、不慎使用污染的外科器械以及注射取自人垂體的生長激素等。至于人和動物問是否有傳染，目前尚無定論。但有消息說，英國已有兩位擁有“瘋牛病”牛的農(nóng)場主死于克—雅氏綜合癥，預(yù)示著人和動物間有相互傳染的可能性，這有待于科學(xué)家的進(jìn)一步研究證實。由于朊病毒病目前尚無有效的治療方法，因此只能積極預(yù)防。其方法主要有：

　　①消滅已知的感染牲口，對病人進(jìn)行適當(dāng)?shù)母綦x；

　　②禁止食用污染的食物，對神經(jīng)外科的操作及器械進(jìn)行消毒要嚴(yán)格規(guī)范化，對角膜及硬腦膜的移植要排除供者患病的可能；

　　③對有家庭性疾病的家屬更應(yīng)注意防止其接觸該病。

編輯本段致病機(jī)制

　　最引起當(dāng)今科學(xué)家興趣和關(guān)注的是朊病毒的復(fù)制機(jī)理。由于朊病毒是一種只含有蛋白質(zhì)而不含核酸的分子生物并且只能在寄生宿主細(xì)胞內(nèi)生存。因此，合成朊病毒所需的信息，有可能是存在于寄主細(xì)胞之中的，而朊病毒的作用，僅在于激活在寄主細(xì)胞中為朊病毒的編碼的基因，使得朊病毒得以復(fù)制繁殖。

　　另一種學(xué)說認(rèn)為朊病毒的蛋白質(zhì)能為自己編碼遺傳信息。這種假說與傳統(tǒng)的分子生物學(xué)中的“中心法則”是相違背的，因為朊病毒沒有核酸。于是人們假設(shè)朊病毒的復(fù)制可能的方法，一認(rèn)為是通過逆轉(zhuǎn)譯過程產(chǎn)生為朊病毒編碼的RNA或DNA（如后者情況還需要逆轉(zhuǎn)錄）必須存在逆轉(zhuǎn)譯酶，甚至還要有逆轉(zhuǎn)錄酶。二為蛋白質(zhì)指導(dǎo)下的蛋白質(zhì)合成，即蛋白質(zhì)本身可作為遺傳信息。

　　1982年普魯宰納提出了朊病毒致病的“蛋白質(zhì)構(gòu)象致病假說”，以后魏斯曼等人對其逐步完善。其要點如下：①朊病毒蛋白有兩種構(gòu)象：細(xì)胞型（正常型PrPc）和瘙癢型（致病型PrPsc）。兩者的主要區(qū)別在于其空間構(gòu)象上的差異。PrPc僅存在a螺旋，而PrPsc有多個β折疊存在，后者溶解度低，且抗蛋白酶解；②Prpsc可脅迫PrPc轉(zhuǎn)化為Prpsc，實現(xiàn)自我復(fù)制，并產(chǎn)生病理效應(yīng)；③基因突變可導(dǎo)致細(xì)胞型PrPc中的α螺旋結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，至一定量時產(chǎn)生自發(fā)性轉(zhuǎn)化，β片層增加，最終變?yōu)?span lang=EN-US>Prpsc型，并通過多米諾效應(yīng)倍增致病。

編輯本段朊病毒病的病原體究竟是什么

　　蓋杜賽克等曾將庫魯病死者腦組織制成無菌、無原蟲的懸浮液，注入黑猩猩的顱腔，20個月時，黑猩猩發(fā)病，其癥狀與人相似，提示病原體不是細(xì)菌或原蟲。20世紀(jì)60年代，英國放射生物學(xué)家阿普（T. Alper）將羊搔癢癥致病組織用會導(dǎo)致核酸失活的放射線輻射，發(fā)現(xiàn)處理過的致病組織仍有傳染性，提出羊搔癢癥的病因可能是不含核酸的蛋白質(zhì)，但這樣的觀點有悖于“核酸為中心”的觀念，因而當(dāng)時未得到人們的重視。直至1982年，美國神經(jīng)學(xué)與生物化學(xué)家魯辛納在致病因子的探尋方面作了8年研究之后，基于所有實驗結(jié)果表明，搔癢病致病因子用滅活核酸的方法不能明顯降低致病性，但蛋白質(zhì)變性劑卻能使致病力消失，因而提出該致病因子確實不含核酸，而是蛋白質(zhì)，相應(yīng)疾病為朊病毒病。為了能把他與細(xì)菌、真菌、病毒及其他已知病原體相區(qū)別，他將這種蛋白質(zhì)致病因子定名為朊病毒（Prion），對應(yīng)的蛋白質(zhì)單體稱為朊病毒蛋白，相應(yīng)疾病稱為朊病毒病。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，朊病毒蛋白是人和動物正常細(xì)胞基因的編碼產(chǎn)物（人的該基因位于第20號染色體短臂）。

編輯本段為什么朊病毒并不引起全部動物致病

　　這是由于朊病毒蛋白分子本身不能致病，而必須發(fā)生空間結(jié)構(gòu)上的變化轉(zhuǎn)化為朊病毒才會損害神經(jīng)元。這一變化恰恰是朊病毒脅迫所致的。古人云：“近墨者黑”用來描述這一變化還是比較合適的。即一個致病分子先與一個正常分子結(jié)合，在致病分子的作用下，正常分子轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏》肿?，然后這兩個致病分子分別與兩個正常分子結(jié)合，再使后者轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏》肿?。周而?fù)始，通過多米諾效應(yīng)倍增致病。由此可見，致病的基本條件有二，一是具有朊病毒，二是具有朊病毒蛋白。

　　上述推測是否有根據(jù)？答案是肯定的。動物實驗證明，接種朊病毒可使動物患病。應(yīng)用基因操作方法去除朊病毒基因的小鼠，即使導(dǎo)入朊病毒也不會感染。

　　人類格斯特曼綜合癥和致死性的家族性失眠癥已被確定是由于編碼該蛋白的基因發(fā)生了突變，因此具有遺傳性，這些突變致使所編碼的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，易于轉(zhuǎn)變?yōu)殡貌《?。近年來已鑒定到數(shù)十個傳播的家族?？搜攀暇C合癥中10－15％由基因突變所致，現(xiàn)已鑒定到百來個傳播的家族。庫魯病則被確定為傳染性的疾病。

編輯本段瘋牛病能否傳染給人

　　至今還沒有明確的答案。因為已經(jīng)證明，不同的動物之間，朊病毒病的傳染是與朊病毒蛋白氨基酸差別程度有關(guān)的。前年瘋牛病的高發(fā)是與牛飼料添加劑中存在攜帶朊病毒的綿羊組織密切相關(guān)的。牛和羊的朊病毒蛋白有7個氨基酸的差別，而倉鼠與小鼠有16個氨基酸的不同，致使小鼠難于被倉鼠朊病毒感染。牛和人之間有30多個氨基酸的差別，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于倉鼠與小鼠之間的差別，似乎瘋牛病不可能傳染給人。然而，英國已有兩位擁有“瘋牛病”牛的農(nóng)場主死于克雅氏綜合癥。英國4例新發(fā)現(xiàn)患者中，其中3位生活在10年前瘋牛病頻發(fā)區(qū)。因而不能排除瘋牛病傳播給人的可能性。

　　朊病毒是蛋白質(zhì)，它對蛋白質(zhì)強變性劑如苯酚、尿素等的處理無耐受性，但卻有不同于一般蛋白質(zhì)的特征，即耐高溫性和抗蛋白酶性。朊病毒目前尚未有有效的治療方法，因此屬“不治之癥。”人們只能采取相應(yīng)措施預(yù)防，如消滅染病牲畜，對病人進(jìn)行適當(dāng)隔離；禁止食用可能傳染的食物，禁止使用可能污染的藥物（法國近年克雅氏綜合癥部分患者是由于使用了攜帶朊病毒的生長激素制劑）；對神經(jīng)外科的操作器械進(jìn)行嚴(yán)格處理，對角膜及硬腦膜的移植應(yīng)排除供者患朊病者的可能；家族性疾病的未患病成員更應(yīng)注意預(yù)防。

　　研究進(jìn)展及有待解決的問題

　　目前對朊病毒的研究側(cè)重兩個方面。

　　其一，朊病病毒本身的分子結(jié)構(gòu)、遺傳機(jī)制、增殖方式、傳遞的種間屏障、毒株的多樣性等；

　　其二，朊病病毒的致病機(jī)理及治療方法等。其中對有些問題已有了實質(zhì)性的進(jìn)展。如測定了一些朊病毒蛋白分子結(jié)構(gòu)，建立了分子模型；測定了PrP基因的結(jié)構(gòu)及編碼蛋白的序列，并比較了人、倉鼠、小鼠、綿羊、牛、水貂之間PrP的同源性均高于80％；已測定的25種非人靈長類動物和人PrP序列的同源性為92.9％~99.6％；建立了朊病毒的疾病譜；1994年又發(fā)現(xiàn)了新型克一雅氏綜合癥（vCJD）；1997年WHO TSEs專家會議提出了各種人朊病毒的診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷方法也時有報道，如生物測定法、單克隆抗體法等；2000年2月，美國政府宣布，在用老鼠做實驗后發(fā)現(xiàn)，環(huán)四吡咯（cyclic tetrapyrrole）可用于治療和預(yù)防“瘋牛病”及相關(guān)疾病。

　　盡管朊病毒的研究取得了許多成績，但目前還有許多問題尚待解決。例如，朊病毒一個感染單位是許多PrPsc分子的聚合物還是若干個PrPsc分子混合物中為數(shù)不多的某種特殊分子；PrPc和PrPsc的精確結(jié)構(gòu)及其在轉(zhuǎn)變中產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)變化；體外試驗產(chǎn)主的PrPc有無感染性；毒株多樣性形成的機(jī)制；PrP的生理機(jī)能；朊病毒進(jìn)入腦的通路和其與腦病變的關(guān)系；朊病毒病的診斷標(biāo)準(zhǔn)、防治藥物、流行趨勢預(yù)測等。

編輯本段朊病毒發(fā)現(xiàn)的意義

　　從理論上講，“中心法則”認(rèn)為DNA復(fù)制是“自我復(fù)制”，即DNA～DNA，而朊病毒蛋白是PrP→PrP，是為“自他復(fù)制”。這對遺傳學(xué)理論有一定的補充作用。但也有矛盾，即”DNA→蛋白質(zhì)”與“蛋白質(zhì)→蛋白質(zhì)”之間的矛盾。對這一問題的研究會豐富生物學(xué)有關(guān)領(lǐng)域的內(nèi)容；對病理學(xué)、分子生物學(xué)、分子病毒學(xué)、分子遺傳學(xué)等學(xué)科的發(fā)展至關(guān)重要，對探索生命起源與生命現(xiàn)象的本質(zhì)有重要意義。從實踐上講，其對人畜健康；為揭示與癡呆有關(guān)的疾?。ㄈ缋夏晷园V呆癥、帕金森?。┑纳飳W(xué)機(jī)制、診斷與防治提供了信息，并為今后的藥物開發(fā)和新的治療方法的研究奠定了基礎(chǔ)

編輯本段朊病毒研究兩獲殊榮

　　有關(guān)朊病毒的研究在過去的諾貝爾獎百年中曾分別于1976年和1997年兩次獲得諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎。20世紀(jì)50年代初，居住在大洋洲巴布亞新幾內(nèi)亞高原的一個叫Fore的部落還處在原始社會，他們一直沿襲著一種宗教性食尸習(xí)慣，若干年后(一般5～30年)食尸者中不少人會出現(xiàn)震顫病最終發(fā)展成失語直至完全不能運動，不出一年被染者全部死亡。這種現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所說的震顫病，當(dāng)?shù)赝琳Z稱之為“Kuru”。Fore部落原有160個村落、35000人，疾病流行期間80%的人皆患此病，整個民族陷入危亡。50年代后期，在世界衛(wèi)生組織和澳大利亞政府的干預(yù)下禁止了這種人吃人的陋習(xí)，發(fā)病率逐漸下降。

　　美國國立衛(wèi)生研究院的Gajdusek和Gibbs與澳大利亞Zigas等人合作共同研究這種震顫性疾病，并通過一系列的實驗證實震顫病與羊瘙癢癥、人早老性癡呆屬于同一病原感染，Gajdusek由此獲得1976年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎。之后，各國科學(xué)家在震顫病方面又做了大量的研究工作，發(fā)現(xiàn)震顫病是一種神經(jīng)系統(tǒng)慢性退化性疾病，其病理變化與動物的海綿狀腦病很相似，并成功地構(gòu)建了動物模型。美國加州大學(xué)神經(jīng)病學(xué)專家StanleyB?Prusiner等提出，朊病毒是一種傳染性蛋白質(zhì)顆粒，不含有核酸，可自身復(fù)制，Prusiner憑借對朊病毒的研究獲得1997年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎。

編輯本段瘋牛病扯出朊病毒

　　朊病毒研究為什么會引起這么多科學(xué)家的熱情呢？除了它有可能為研究者帶來更多的成果和殊榮外，還有一個重要的原因是朊病毒是唯一缺乏核酸的傳染性因子，特別是科學(xué)家在研究震顫病(Kuru)的過程中發(fā)現(xiàn)震驚世界的瘋牛病(BSE)和克—雅氏病與朊病毒有著千絲萬縷的聯(lián)系。最近，美國Prusiner等已用轉(zhuǎn)基因技術(shù)在地鼠身上證明，只要一個氨基酸位點突變，就可以使正常動物和人腦組織內(nèi)的朊蛋白異構(gòu)體變成傳染性朊蛋白。此外國外已有反復(fù)的報道稱，生物制品中尤其是人源性腦下垂體生長激素等制品一旦被朊病毒感染，將會造成不可挽救的醫(yī)源性傳播。

　　1986年11月至1995年5月，英國飼養(yǎng)的大約15萬頭牛感染了一種新的神經(jīng)疾病，病牛從發(fā)病到死亡僅數(shù)周到數(shù)月的時間，這種病被稱為瘋牛病。通過流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，瘋牛病的起病原因既不是傳染性病毒，也不是細(xì)菌，更不是真菌或寄生蟲。它是一種能起傳播作用的物質(zhì)，這種物質(zhì)影響牛腦和脊髓，用普通顯微鏡即可觀察到腦部的海綿狀變化。這一物質(zhì)非常穩(wěn)定，用普通的烹調(diào)溫度無法將其殺死，甚至連消毒、冷凍和干燥也無法將其消滅，它就是朊病毒。目前，除英國外，法國、葡萄牙等20多個國家和地區(qū)相繼也發(fā)現(xiàn)了瘋牛病，并有足夠的證據(jù)證明其與使用牛骨肉粉飼料密切相關(guān)。聯(lián)合國糧農(nóng)組織鄭重宣布：瘋牛病正在走向全球化!

　　克—雅氏病是20世紀(jì)20年代由兩位德國病理學(xué)家首次描述和報道的，后來發(fā)現(xiàn)該病可經(jīng)外科、牙科等手術(shù)傳染?？?span lang=EN-US>—雅氏病是罕見的早老性癡呆病，其潛伏期可長達(dá)十年，發(fā)病后期人的大腦被毀損，最后昏迷死亡。在歐洲、美洲、大洋洲等各地的發(fā)病率約為百萬分之一。有報告稱，近年來此病在歐洲發(fā)病率比過去幾十年增長了10倍以上，這很可能與瘋牛病有關(guān)。世界衛(wèi)生組織一直關(guān)注著瘋牛病是否會傳染給人，并多次召開專題會議，現(xiàn)已證明朊病毒可以發(fā)生突變，而突變后的病原能突破種族界限，由動物傳染給人，英國新近發(fā)現(xiàn)的人的瘋牛病與瘋牛病關(guān)系密切。科學(xué)家高度懷疑，人吃了瘋牛病病牛的內(nèi)臟可能是造成人畜共患的原因。據(jù)科學(xué)推測，瘋牛病的發(fā)源國——英國已約有50萬人潛在感染瘋牛病，這些人都應(yīng)處于長短不同的潛伏期中，如果處理不當(dāng)，到2020年以后人的瘋牛病(即變異型克—雅氏病)將成為比艾滋病還要可怕的傳染病。

編輯本段致死的慢病之源

　　由朊病毒引起的病統(tǒng)稱朊病毒病或傳染性海綿腦病，它們都為致死性中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性退化性腦病，感染朊病毒后有超長的潛伏期，平均20年，最長可達(dá)到50年，發(fā)病前無法檢測和診斷。其病理學(xué)的特點是淀粉樣斑沉積，大腦皮層的神經(jīng)元細(xì)胞退化、丟失，空泡變性、死亡、消失，最終被空泡和星狀細(xì)胞取代，因而造成海綿狀態(tài)——大腦皮層(灰質(zhì))變薄而白質(zhì)相對明顯，即海綿腦病?；歼@種病的病人全部都伴有癡呆、共濟(jì)失調(diào)、震顫等癥狀。目前發(fā)現(xiàn)的人和動物因感染朊病毒所致的疾病包括：震顫病或稱庫魯(Kuru)、克—雅氏病(CJD)或稱為早老性癡呆、吉斯特曼——斯召斯列綜合癥、致死性家族失眠癥、綿羊瘙癢癥、山羊瘙癢癥、大耳鹿慢性消耗病(CWD)、牛海綿腦病(BSE)即瘋牛病、貓海綿腦病(FSE)、傳染性雪貂白質(zhì)腦病(TME)。

編輯本段國際研究

　　國際上對朊病毒的研究已經(jīng)取得了突破性的進(jìn)展，80年代Merz等人在電子顯微鏡下發(fā)現(xiàn)了羊瘙癢病相關(guān)纖維是至今朊病毒唯一的可見形態(tài)。它是一種特殊的纖維結(jié)構(gòu)，它的存在形式有兩種，Ⅰ型纖維直徑為11～14納米，由兩根直徑為4～6納米的原纖維相互螺旋盤繞而成，螺距為40納米不等；Ⅱ型纖維由4根相同的原纖維組成，每兩根之間的間隙為3～4納米，Ⅱ型纖維的直徑為27～34納米，每100～200納米即出現(xiàn)一個狹窄區(qū)，狹窄區(qū)的直徑約9～11納米。

編輯本段傳播途徑

　　朊病毒的傳播途徑包括，食用動物肉骨粉飼料、牛骨粉湯；醫(yī)源性感染，如使用腦垂體生長激素、促性腺激素和硬腦膜移植、角膜移植、輸血等。朊病毒特點是耐受蛋白酶的消化和常規(guī)消毒作用，由于它不含核酸，用常規(guī)的PCR技術(shù)還無法檢測出來。朊病毒存在變異和跨種族感染，具有大量的潛在感染來源，主要為牛、羊等反芻動物，未知的潛在宿主可能很廣，傳播的潛在危險性不明，很難預(yù)測和推斷。朊病毒可感染多個器官，已知的主要為腦髓，但在潛伏期內(nèi)除中樞神經(jīng)系統(tǒng)外，各種組織器官均有感染，且感染多途徑，除消化道外，神經(jīng)系統(tǒng)、血液均可感染，預(yù)防難度大，人畜一旦發(fā)病，6個月至1年全部死亡，100%的死亡率。

編輯本段預(yù)防

　　一是堵漏洞，嚴(yán)把海關(guān)進(jìn)出口國門，嚴(yán)禁從瘋牛病疫區(qū)進(jìn)口動物源性飼料、生物制品和與牛相關(guān)制品；二是查內(nèi)源，加強對本土羊瘙癢病的篩查，監(jiān)測瘋牛病，預(yù)防醫(yī)源感染；三是強基礎(chǔ)，加強對朊病毒發(fā)病機(jī)理、傳染途徑、滅活消毒手段的研究。

　　朊病毒（Proteinaceous infection particle，簡稱prion，又稱朊蛋白，普列昂或蛋白質(zhì)浸染因子）是一種具有感染性和自我復(fù)制能力的蛋白因子。雖然它們在細(xì)胞內(nèi)具體的活動和復(fù)制機(jī)制還不是很清楚，但是它們通常被認(rèn)為是引起一系列傳染性海綿狀腦病(Transmissible spongiform encephalopathies;TSEs，如瘋牛病Bovine spongiform encephalopathy,BSE，羊瘙癢癥Scrapie）的根源。這些疾病對腦組織結(jié)構(gòu)的影響都是致命的。

　　朊病毒最早是由美國舊金山加利福尼亞大學(xué)的斯坦利?B?布魯辛納博士（StanleyB.Prusiner）于1982年發(fā)現(xiàn)的。推測朊病毒僅由蛋白質(zhì)組成，沒有核酸。在這之前，科學(xué)家認(rèn)為所有的病原體（細(xì)菌、病毒等）都有可自我復(fù)制的核酸。

　　這種具有感染性的因子主要由被稱為PrPc(c代表細(xì)胞cellular)的蛋白質(zhì)組成的，可以在細(xì)胞的膜上找到。此PrPc正常結(jié)構(gòu)為4個螺旋結(jié)構(gòu)，由于不明原因使其中兩個螺旋結(jié)構(gòu)異構(gòu)為褶板樣結(jié)構(gòu)，變成具有感染性的因子PrpSC（Sc代表Scrapie）。PrpSC無法被正常的蛋白酶分解，堆積在腦組織中，尤其是神經(jīng)細(xì)胞，引起神經(jīng)細(xì)胞凋零(Apoptosis)。繼而星狀細(xì)胞移除凋零死亡的神經(jīng)細(xì)胞，形成腦組織空洞化。根據(jù)腦部受損的區(qū)域不同，發(fā)病的癥狀也不同，如果感染小腦，則會引起運動機(jī)能的損害；如果感染大腦皮層，則會引起記憶下降。

　　朊病毒沒有引起免疫系統(tǒng)察覺的原因是，它們的“安全形式”從個體出生的一刻起就存在于體內(nèi)。“危險”朊病毒與之的差別只是它們的折疊結(jié)構(gòu)有細(xì)微的差別。

　　朊病毒在直接與受感染的組織接觸時感染性很強。例如，人們可能會因為注射直接來源于人類腦下垂體的生長激素而感染Creutzfeldt-Jakob疾病，或通過腦部外科手術(shù)的儀器傳染（朊病毒可以幸存于通常為外科器械消毒的高壓滅菌器）。通常也認(rèn)為，食用受感染的動物可以通過積累緩慢引起疾病，特別是世代間積累的同類相食或類似的行為。這種風(fēng)險已經(jīng)在日本被證實，目前很多發(fā)達(dá)國家的農(nóng)場已經(jīng)不再接受反芻動物蛋白質(zhì)粉末（如牛骨粉）。

　　迄今為止發(fā)現(xiàn)，并不是所有的朊蛋白都是危險的。事實上，它們存在于很多植物和動物中。正因為如此，科學(xué)家認(rèn)為這些變形的蛋白質(zhì)可能為它們的寄主帶來了一些好處。這個假設(shè)在對一種特定的蘚類植物進(jìn)行研究的時候被證實。正常情況下，當(dāng)一個地方的蘚與另一個地方的蘚長得足夠它們的外層細(xì)胞相互接觸時，病毒會從一個受感染的蘚的部分傳播到另一個沒有受感染的蘚的部分。但是，朊蛋白似乎會繞到被感染的蘚的邊緣部分--這可以引起蘚邊緣部分的細(xì)胞死亡，從而形成一個屏障，阻止病毒穿過，使蘚避免受到污染。

　　1965年，布賴恩?科克斯博士（BrianCox）在酵母中發(fā)現(xiàn)了一種只有蛋白質(zhì)參與的奇怪的遺傳，他們把它稱為[PSI+]因素（[PSI+]element）。1994年，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的里德?維克尼博士（ReedWickner）提出假說，認(rèn)為[PSI+]和另一個遺傳因子[Ure3]都是朊病毒，很快他們注意到熱休克蛋白（heat shock proteins，又稱分子伴侶molecular chaper one）Hsp70,Hsp104等可以調(diào)控[PSI+]的形成。隨后幾個實驗室的研究顯示出了氨基酸序列如何影響PSI蛋白質(zhì)（Sup35p）在它的朊病毒和非朊病毒狀態(tài)間轉(zhuǎn)化。芝加哥大學(xué)的SusanLindquist博士認(rèn)為，朊病毒轉(zhuǎn)換在某種情況可能是有利的，這使得它們在進(jìn)化中得以保留。

　　另外，有關(guān)的研究指出朊病毒還可能與細(xì)胞分化有關(guān)，這個過程由干細(xì)胞推動，把細(xì)胞功能專業(yè)化（例如肌肉細(xì)胞和血細(xì)胞）。

編輯本段朊病毒的變性蛋白質(zhì)假說

　　幾年前，瘋牛病肆虐歐陸，朊病毒成為肆虐的元兇，一時為大家所關(guān)注，但朊病毒到底是什么？到底它的出現(xiàn)是否對遺傳學(xué)上的“中心法則”構(gòu)成了挑戰(zhàn)呢？

　　我們先從1982年普魯宰納提出的朊病毒致病的“蛋白質(zhì)構(gòu)象致病假說”說起，以后魏斯曼等人對其逐步完善。其要點如下：①朊病毒蛋白有兩種構(gòu)象：細(xì)胞型（正常型PrPc）和搔癢型（致病型PrPsc）。兩者的主要區(qū)別在于其空間構(gòu)象上的差異。PrPc僅存在α螺旋，而PrPsc有多個β折疊存在，后者溶解度低，且抗蛋白酶解；②Prpsc可脅迫PrPc轉(zhuǎn)化為Prpsc，實現(xiàn)自我復(fù)制，并產(chǎn)生病理效應(yīng)；③基因突變可導(dǎo)致細(xì)胞型PrPc中的α螺旋結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，至一定量時產(chǎn)生自發(fā)性轉(zhuǎn)化，β片層增加，最終變?yōu)?span lang=EN-US>Prpsc型，并通過多米諾效應(yīng)倍增致病。

　　從這一假說我們可以知道：1、朊病毒是蛋白質(zhì)，沒有通常我們認(rèn)為是遺傳物質(zhì)的DNA、RNA等成分；2、與朊病毒相對應(yīng)的是具有正常功能的蛋白質(zhì)，即朊病毒是正常功能的蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)變異所形成。

　　由于朊病毒并沒有屬于自己的遺傳信息，那么它遺傳信息的必然來源于他的“宿主”的細(xì)胞核。因此，朊病毒其實是“宿主”自身的遺傳信息編碼所形成的。編碼朊病毒的遺傳信息，至少在細(xì)胞核的染色體基因中是相同的，只是在多肽鏈形成后，還要經(jīng)過一系列的修飾過程，一種可能是這些修飾過程中的一些過程出現(xiàn)錯誤，導(dǎo)致正常的蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)變異為異常的結(jié)構(gòu)。第二種可能是這一修飾過程也沒有出現(xiàn)錯誤，而是在正常的蛋白質(zhì)形成后，由于外界因素導(dǎo)致了正常蛋白質(zhì)的變異，使之成為所謂的“朊病毒”。

　　所以我們可以把“朊病毒”定義為動物（包括人類）細(xì)胞在正常的蛋白質(zhì)的生成過程中，或正常的蛋白質(zhì)生成后，由于某一異常因素，而導(dǎo)致了蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)變異所形成的！

　　由以上定義，我們繼續(xù)討論朊病毒的傳染性。據(jù)05年《細(xì)胞》雜志所刊登的美國科學(xué)家的結(jié)論，利用少量的“朊病毒”分子，可以將大量的正常的蛋白質(zhì)變?yōu)?span lang=EN-US>“朊病毒”，即少量變異的蛋白質(zhì)分子可以將正常構(gòu)型的蛋白質(zhì)變?yōu)樽儺惖姆肿?。這以結(jié)果解釋了為什么少量“朊病毒”能夠?qū)е聶C(jī)體的功能喪失。“朊病毒”在一動物個體內(nèi)可以導(dǎo)致疾病的發(fā)作，但是在個體之間，它還能傳播么？在動物和人之間它能突破種間限制么？

　　從“朊病毒”的本質(zhì)來看，即它是空間構(gòu)型改變的正常蛋白質(zhì)，是正常蛋白質(zhì)變性所致；我們就能知道，除非用人工注射等方法，朊病毒不可能在個體間傳播，也不可能在人與動物間傳播。如果從食用角度來看，由朊病毒致死的動物的肉制品含有朊病毒，在這些變性蛋白質(zhì)進(jìn)入人體后，它要完好的穿越消化系統(tǒng)各種蛋白質(zhì)分解酶的作用，然后進(jìn)入血液系統(tǒng)，進(jìn)入同樣含有它的正常構(gòu)型的蛋白質(zhì)的組織內(nèi)，才能形成“朊病毒”的傳播，導(dǎo)致疾病的爆發(fā)?？梢钥闯?，這一傳播途徑非常的艱難，很難形成大量的傳播和爆發(fā)。

　　從瘋牛病爆發(fā)的一些案例來看，每一次的爆發(fā)都僅有少數(shù)幾頭病牛，并沒有大規(guī)模的在某一地區(qū)爆發(fā)。這可以支持以上的結(jié)論。

　　我們再從另一方面來討論“朊病毒”的成因，把它定義為變性的蛋白質(zhì)后，我們就開始考慮是什么導(dǎo)致了這一蛋白質(zhì)的變性？導(dǎo)致蛋白質(zhì)的變性的因素有：化學(xué)方法：強酸、強堿、重金屬鹽、尿素、乙醇、丙酮等；物理方法有加熱、紫外線照射、劇烈振蕩等。

　　在動物細(xì)胞體內(nèi)，細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境和胞內(nèi)環(huán)境環(huán)境的改變都可能導(dǎo)致朊病毒的形成，我們可以考慮的因素主要是一些化學(xué)因素：內(nèi)環(huán)境和細(xì)胞液pH質(zhì)的變化，某些有機(jī)化合物的形成如丙酮等，重金屬離子的存在，以及一些多肽鏈修飾過程中的變化等。可以說能夠?qū)е碌鞍踪|(zhì)在活體細(xì)胞內(nèi)變性的因素很多，可能是某一因素起作用，也可能是諸多因素共同的作用結(jié)果。

　　動物體內(nèi)的蛋白質(zhì)種類非常的多，功能也有很大的差別，每一種蛋白質(zhì)的變性都會導(dǎo)致其原有功能的喪失或減弱。目前發(fā)現(xiàn)的由朊病毒導(dǎo)致的疾病并不多，如：人類中的庫魯病（Ku-rmm）、克——雅氏綜合癥（CJD）、格斯特曼綜合癥（GSS）及致死性家庭性失眠癥（FFI），動物中的水貂腦軟化病，羊搔癥，馬鹿和鹿的慢性消瘦?。ㄎs?。埖暮＞d狀腦病。我們可以發(fā)現(xiàn)這些疾病大部分都是神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉組織的損壞造成的。因此，我們可以推測，正是由于神經(jīng)系統(tǒng)的脆弱性，其某一蛋白質(zhì)組織的變性就可以造成整個系統(tǒng)很大的損壞，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。

　　朊病毒作為一種變性的蛋白質(zhì)，不僅僅是以上導(dǎo)致疾病的幾種，應(yīng)當(dāng)還會有大量的變性蛋白質(zhì)存在與動物體內(nèi)的不同組織內(nèi)，只不過是由于這些組織的受損不會導(dǎo)致大的機(jī)體功能損壞，或由于機(jī)體的修復(fù)功能能夠?qū)Ω哆@些變性蛋白質(zhì)，從而使得他們沒有表現(xiàn)出疾病癥狀，難以被發(fā)現(xiàn)。