作者：王斌

    一個(gè)切向流過濾的生產(chǎn)工藝由許多參數(shù)決定，其中關(guān)鍵的工藝參數(shù)有：切向流流量、跨膜壓（TMP）、透出液控制、膜面積、透析條件等。這些參數(shù)既相互影響又相互制約，要同時(shí)達(dá)到提高生產(chǎn)效率和節(jié)約成本的目的，就必須首先對(duì)這些參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化。這些參數(shù)通常需要由經(jīng)驗(yàn)、實(shí)驗(yàn)以及具體工藝的需要和各種限制因素結(jié)合起來才能確定，因此切向流過濾系統(tǒng)的參數(shù)優(yōu)化是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的過程。下面我們簡(jiǎn)單介紹幾個(gè)關(guān)鍵工藝參數(shù)的優(yōu)化思路。

1、切向流量?jī)?yōu)化

切向流量很大程度上取決于所選用的不同膜包和湍流流道的類型。在Millipore的膜包操作和維護(hù)手冊(cè)中，我們對(duì)每種膜包和不同流道類型都提供了推薦的切向流量?？偟膩碚f，在TMP 不變的情況下，提高切向流量可以增加切向流對(duì)濾膜表面的“清洗”作用，緩解濃差極化，從而使透過液的流量提高。但是，過高的切向流量也會(huì)使產(chǎn)品所受到的剪切力增加，從而可能導(dǎo)致產(chǎn)品的活性下降。此外，較高的切向流量還可能需要配置更大的泵和更大直徑的管道，這些都會(huì)導(dǎo)致硬件設(shè)備成本和系統(tǒng)死體積的增加，而后者會(huì)使產(chǎn)品的收率下降。因此，我們?cè)谶x擇切向流量時(shí)，需要綜合平衡通量的增加和可能導(dǎo)致的產(chǎn)品失活、收率下降和硬件成本增加等問題。

2. 跨膜壓（TMP）優(yōu)化

在恒定流量的切向流過濾工藝中，通量與TMP之間的關(guān)系可以分為兩個(gè)階段（如圖4）。最初時(shí)，影響通量的僅僅是濾膜的阻力，所以當(dāng)TMP 增加時(shí)通量會(huì)呈線性增加，稱為壓力相關(guān)區(qū)。隨著TMP 的不斷增加，濾膜逐漸被濃差極化，部分增加的TMP被濃差極化層的阻力所抵消，因此通量的增加逐漸變緩。直至最后，濾膜被完全濃差極化，所增加的TMP被濃差極化層的阻力完全抵消，此時(shí)，通量不再升高，稱為壓力不相關(guān)區(qū)。

當(dāng)選擇的TMP處于壓力不相關(guān)區(qū)時(shí)，通量可以達(dá)到最大化，所需的濾膜面積也可達(dá)到最小，但此時(shí)已經(jīng)在濾膜表面形成了濃差極化層，此處的溶質(zhì)濃度可能已經(jīng)到達(dá)了其可溶解的極限，可能因此導(dǎo)致產(chǎn)品收率的下降。此外，濃差極化的后期可能導(dǎo)致堵塞，會(huì)引起通量不可逆轉(zhuǎn)的下降。因此，優(yōu)化的TMP值應(yīng)該取在曲線的拐點(diǎn)處。此時(shí)，濾膜還未被完全濃差極化，通量值也相對(duì)較高。

圖4. 切向流工藝中典型的通量和TMP 的關(guān)系

（說明：跨膜壓（TMP）是指濾膜上下游的平均壓力差，TMP = (Pin + Pout ) / 2-Pp，Pin = 進(jìn)液壓力，Pout = 回流壓力，Pp = 透過壓力；通量（Flux）是指單位膜面積的過濾速度，通量＝透過液流量/膜面積，常用單位LMH， 即升/平方米/小時(shí)）

5. 透析優(yōu)化

 如果工藝中涉及到透析步驟，首先需要選擇透析的方式。最常見的透析方式有兩種：批次透析和等體積透析。批次透析，是指將透析緩沖液以一定體積加入樣品罐中，然后濃縮至某一體積時(shí)再次加入透析緩沖液，不斷重復(fù)，直至達(dá)到透析要求為止；等體積透析，是指在透析過程中，保持透出液流出和透析緩沖液加入的流速一致，在等體積透析過程中，回流液體積保持恒定。需要明確的是，批次透析的方式在緩沖液置換時(shí)，效率不如等體積透析高。此外，不斷變化的料液濃度會(huì)使優(yōu)化過程難以進(jìn)行。因此，等體積透析是更為常用的優(yōu)化透析方式。在緩沖液置換的過程中，等體積透析效果要明顯優(yōu)于批次透析（如圖6）。

圖6 兩種透析方式在緩沖液置換中的雜質(zhì)去除效果比較

 選擇了透析方式之后，還需要確定在什么濃度進(jìn)行透析。在濃縮工藝中，由于濃度的增加，通量通常會(huì)逐漸減小。在低濃度時(shí)進(jìn)行透析可以獲得較高的通量，但是透析體積會(huì)比較大，此時(shí)在工藝時(shí)間一定的情況下，會(huì)需要較大的膜面積和較多的緩沖液體積。而在過高的濃度下進(jìn)行透析時(shí)，可以節(jié)省緩沖液的用量。但由于通量太低，在工藝時(shí)間一定的情況下，所需要的膜面積仍會(huì)較大。因此，我們需要在一個(gè)合適的濃度進(jìn)行透析，從而使膜面積或者工藝時(shí)間得到最優(yōu)化。 

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一種常見方式是用通量降為零時(shí)所對(duì)應(yīng)的大分子濃度值（稱為凝膠點(diǎn)，Cgel ）除以自然對(duì)數(shù)的底數(shù)e （e=2.718），所得到的濃度值作為優(yōu)化的透析點(diǎn)（如圖7）。這種計(jì)算方法僅適用于通量衰減和濃縮倍數(shù)的對(duì)數(shù)值呈標(biāo)準(zhǔn)的線性關(guān)系時(shí)得到優(yōu)化透析點(diǎn)的近似值。

圖7. 優(yōu)化透析點(diǎn)的確定1

在標(biāo)準(zhǔn)的壓力控制的切向流過濾工藝中，也可以采用另外一種更為準(zhǔn)確和普遍適用的方法來得到優(yōu)化的透析點(diǎn)。方法是選取濃縮過程中不同濃度的點(diǎn)，以優(yōu)化參數(shù)對(duì)產(chǎn)品濃度作圖（如圖8）。（說明：優(yōu)化參數(shù)＝C×Jf， 其中：C＝產(chǎn)品濃度；Jf＝膜通量）

圖8. 優(yōu)化透析點(diǎn)的確定2

取曲線中優(yōu)化參數(shù)值最高點(diǎn)的濃度為優(yōu)化透析點(diǎn)的濃度，在該濃度進(jìn)行透析，工藝時(shí)間一定時(shí)所需膜面積最小。在某些情況下，相同濃度的溶質(zhì)在不同緩沖液中的通量值可能會(huì)有較大差異。此時(shí)，可在兩種緩沖液條件下分別作圖，為安全起見，選擇兩個(gè)優(yōu)化透析點(diǎn)中濃度較低的一點(diǎn)作為優(yōu)化透析點(diǎn)，而實(shí)際的優(yōu)化點(diǎn)往往位于兩者之間，因?yàn)橥肝鍪且粋€(gè)緩沖液成分逐步變化的過程。

優(yōu)化透析點(diǎn)只是獲得最小膜面積的理論點(diǎn)。在實(shí)際工藝中，需要根據(jù)情況進(jìn)行調(diào)整。比如，在優(yōu)化透析點(diǎn)時(shí)，回流液的體積已經(jīng)小于最小循環(huán)體積或者此時(shí)產(chǎn)品已失活，就需要降低透析點(diǎn)的濃度。以較多的緩沖液用量和較大的膜面積使工藝得以順利進(jìn)行。

切向流過濾工藝的優(yōu)化是工藝選擇和放大的第一步，也是最為重要的一步。選擇合適的切向流過濾系統(tǒng)并進(jìn)行合理的參數(shù)優(yōu)化可以使您今后的工作事半功倍。Millipore 多年來對(duì)切向流過濾工藝的優(yōu)化進(jìn)行了深入的研究，開發(fā)了許多工藝優(yōu)化的方法。如果您有這方面的需求，可以與我們的工藝開發(fā)專家聯(lián)系，進(jìn)行進(jìn)一步的深入探討。

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