環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑具有良好的鎮(zhèn)痛作用，而且?guī)缀鯖]有胃腸道反應(yīng)，故自上世紀(jì)90年代發(fā)明至今，在臨床上使用越來越廣泛。然而，自2002年3月芬蘭首先停止使用選擇性COX-2抑制劑尼美舒利，2004年10月MERCK公司宣布全球范圍內(nèi)撤回萬洛（羅非昔布），同月FDA對(duì)伐地考昔發(fā)出黑框（black box）警示,2005年4月7日FDA對(duì)西樂葆等發(fā)出安全警示以來，引起了患者和醫(yī)生對(duì)選擇性COX-2抑制劑的安全使用的高度關(guān)注。本文就COX-2抑制劑的心血管不良反應(yīng)以及其在臨床上的新用途綜述如下。

一、COX-1和COX-2抑制劑

COX以前分兩種，即結(jié)構(gòu)型COX-1和誘導(dǎo)型COX-2。新近研究表明，COX-1也存在誘導(dǎo)型，COX-2也有結(jié)構(gòu)型，而且還可能存在變異型COX-3(COX-1的同分異構(gòu)體)。NSAIDs多數(shù)臨床優(yōu)點(diǎn)及其鎮(zhèn)痛機(jī)制與抑制性COX-2活性有關(guān)，而其毒性則與胃腸道、腎臟、血小板的COX-1受體阻斷有關(guān)，對(duì)乙酰氨基酚和安乃近的作用機(jī)制則與COX-3受體抑制性有關(guān)。

由于COX-1與PGI2合成有關(guān)，后者對(duì)胃腸道、腎臟具有保護(hù)作用，因此，維持PGI2/和TXA2的動(dòng)態(tài)平衡，就能保持溶栓/血栓形成之間的平衡。此外，選擇性COX-2抑制劑能明顯減少由于COX-1阻斷引起的胃腸道不良反應(yīng)及腎毒性。COX-2抑制劑分兩類：①COX-2傾向性抑制劑，對(duì)COX-2作用明顯大于COX-1（約20倍），如美洛昔康，奈丁美酮；②COX-2特異性抑制劑，對(duì)COX-2作用比COX-1大100倍，如塞來昔布和羅非昔布。由于COX-2抑制劑較以前的NSAIDs胃腸道反應(yīng)小，所以廣泛應(yīng)用于OA和RA，在疼痛處方中占有很大的分量。

二、COX-2抑制劑鎮(zhèn)痛機(jī)制研究新進(jìn)展

以前的研究認(rèn)為，NSAIDs作用部位在外周。炎癥時(shí)，局部產(chǎn)生緩激肽和PG，緩激肽作用于痛覺感受器引起疼痛，PG則可使痛覺感受器對(duì)緩激肽等致痛物質(zhì)敏感性增高，PG（E1、E2）本身也具致痛作用，因此，NSAIDs通過抑制PG的合成發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

新近研究表明，COX-2在脊髓背腳表面持續(xù)表達(dá)。COX-2樣免疫反應(yīng)性在脊髓背腳表面（Ⅰ和Ⅱ?qū)樱┖椭醒牍埽á鷮樱┲車嬖凇?span lang=EN-US xml:lang="EN-US">COX-2在脊髓熱敏傷害信號(hào)傳遞中起重要作用，選擇性COX-2抑制劑NS398通過抑制PG的合成，從而抑制NMDA和AMPA受體激活所導(dǎo)致的熱敏反應(yīng)⁽¹⁾。亦有報(bào)道靜脈推注選擇性COX-2抑制劑SC58125能劑量依賴性抑制由電刺激腓腸神經(jīng)所引起的脊髓傷害性刺激，從而減輕疼痛⁽²⁾。

三、COX-2抑制劑的心血管安全性

1、冠心病患者的安全性

動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是由于血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞受各種因素?fù)p害產(chǎn)生的過度炎癥性纖維增生反應(yīng)。當(dāng)粥樣斑塊破裂引起栓塞或硬化動(dòng)脈狹窄時(shí)導(dǎo)致心絞痛或心肌梗死發(fā)生。COX-2抑制劑對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病具有雙重作用。

一方面，COX-2抑制劑抑制COX-2，從而抑制PGI2的產(chǎn)生，但是對(duì)COX-1不抑制或抑制較輕，對(duì)TXA2影響也較小，從而使PGI2/TXA2平衡失調(diào)，促進(jìn)血栓形成和血管收縮,導(dǎo)致心血管事件發(fā)生率增高。ＭERCK公司在全球范圍內(nèi)撤回萬絡(luò)(羅非昔布)即是根據(jù)一項(xiàng)為期三年的前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑的臨床研究（RCT）發(fā)現(xiàn),與安慰劑相比，治療18個(gè)月后開始服用萬絡(luò)的病人發(fā)生確定的心血管事件的相對(duì)危險(xiǎn)性大大增加。Egan等⁽³⁾研究發(fā)現(xiàn)因PGI2具抑制氧自由基，抑制血小板活化，COX-2選擇性抑制劑因?yàn)橐种屏?span lang=EN-US xml:lang="EN-US">PGI2從而可能增加絕經(jīng)后婦女心血管風(fēng)險(xiǎn)。另外，COX-2抑制劑也可能引起血小板功能失調(diào)，從而增加心血管風(fēng)險(xiǎn)⁽⁴⁾。

另一方面，有研究⁽⁵⁾表明，血小板活化時(shí)，通過CD40配體上調(diào)COX-2的表達(dá)，而阿伐他丁類COX-2抑制劑能逆轉(zhuǎn)這種上調(diào)作用，從而發(fā)揮抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用⁽⁵⁾。選擇性COX-2抑制劑（NS398）可完全阻止膽固醇引起的血管收縮，并明顯減少由高膽固醇引起的PGE2和PGE2α的形成，且具有抗動(dòng)脈壁炎的作用，故能抗AS形成。Chenevard等研究認(rèn)為西樂葆（塞來昔布）能降低血管內(nèi)皮CRP（C反應(yīng)蛋白）的濃度，改善冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者的血管內(nèi)皮功能⁽⁶⁾。在粥樣板塊中有大量的COX-2mRNA 表達(dá)，并與金屬蛋白酶和iNOS相關(guān)。

上述各結(jié)果大相徑庭，可能因?yàn)?span lang=EN-US xml:lang="EN-US">COX-2既有誘導(dǎo)型，又有結(jié)構(gòu)型，而且有COX-3的存在，以及所用COX-2抑制劑不同和個(gè)體差異所造成的。

2、高血壓患者的安全性

Grover等⁽⁷⁾評(píng)價(jià)了骨關(guān)節(jié)炎患者服用COX-2選擇性抑制劑高血壓的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)高血壓發(fā)病率增加，從而增加心血管事件的發(fā)生率⁽⁷⁾。COX-2選擇性抑制劑升高血壓的機(jī)制⁽⁸⁾為：①COX-2選擇性抑制劑減少了COX-2源性前列腺素的分泌，而后者具有松弛血管，減少血管緊張素Ⅱ全身性升血壓作用；②腎臟COX-2主要分布于髓質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞和致密斑，COX-2抑制劑能減少腎髓質(zhì)血流，減少尿鈉排泄，增加水鈉潴留⁽⁸⁾。

Hermann等⁽⁹⁾對(duì)選擇性COX-2抑制劑羅非昔布和西樂葆對(duì)鹽誘導(dǎo)性高血壓鼠影響發(fā)現(xiàn)，西樂葆能改善腎小球、腎間質(zhì)和腎血管的高血壓病理性改變（腎小球硬化和腎系膜硬化），防止巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在腎血管聚集，降低腎臟CRP的水平，從而預(yù)防蛋白尿出現(xiàn),而羅非昔布則不能⁽⁹⁾。這說明選擇性COX-2抑制劑臨床影響各異，不能一概而論。

3、充血性心衰患者（CHF）的安全性

Solomon等在一大規(guī)模樣本研究中比較了服用羅非昔布和西樂葆（塞來昔布）和非選擇性NSAIDs后CHF和高血壓發(fā)病率，發(fā)現(xiàn)服用羅非昔布者發(fā)病率顯著增加，大于服用非選擇性NSAIDs者（RR = 1.4; 95% CI 1.1～1.9）和服西樂葆者(RR = 1.6; 95% CI 1.2～2.1) ⁽¹⁰⁾。

一項(xiàng)為期46年的研究證明風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）患者發(fā)生CHF的風(fēng)險(xiǎn)增加2倍，偶發(fā)性心梗發(fā)生率增加40％，盡管塞來昔布和伐地考昔的心血管風(fēng)險(xiǎn)存在爭(zhēng)議，但不主張應(yīng)用于RA。

亦有研究者發(fā)現(xiàn),對(duì)阿霉素誘導(dǎo)的心臟衰竭鼠,COX-2抑制劑能提高射血分?jǐn)?shù),改善左室功能,降低死亡率⁽¹¹⁾。

四、COX-2抑制劑的臨床新用途

1、抗腫瘤作用

因?yàn)?span lang=EN-US xml:lang="EN-US">COX-2在肺和乳腺等組織中高度表達(dá),而且 COX-2抑制劑具有抑制血管增生和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用,所以有學(xué)者對(duì)COX-2抑制劑的抗腫瘤作用進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合放療、化療應(yīng)用,對(duì)乳腺癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、胰腺癌等惡性腫瘤具有預(yù)防和治療作用。

COX-2抑制劑抗腫瘤的可能機(jī)制有：①抑制血管增生。有臨床前實(shí)驗(yàn)證明,西樂葆抑制血管內(nèi)膜發(fā)芽增殖,通過增加抑制性蛋白的表達(dá),誘導(dǎo)G1期的血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡；②誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。Witters等⁽¹²⁾將COX-2抑制劑SC236應(yīng)用于乳腺癌患者發(fā)現(xiàn)，它能通過抑制PGE2下調(diào)Bcl-2表達(dá)，引起腫瘤細(xì)胞系的凋亡，包括腫瘤生長(zhǎng)因子，刺激因子，原癌基因，癌基因；此外，NS398能上調(diào)par(前列腺凋亡反應(yīng)基因)，并能抑制NF-κB的激活，從而啟動(dòng)腫瘤細(xì)胞凋亡；③改變細(xì)胞周期。尼美舒利可使胃癌細(xì)胞G0/G1期比例增高,降低S、G2/M期比例,提示選擇性尼美舒利具有明顯的G0/G1期阻滯作用,使進(jìn)入S期細(xì)胞明顯減少,從而抑制胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)和誘導(dǎo)其凋亡；④具有放射增敏作用。Saha等⁽¹³⁾證實(shí)NS398具有增加COX-2超表達(dá)的肺腫瘤細(xì)胞放射敏感性。

第四屆亞太消化疾病周（APDW）2004會(huì)議綱要認(rèn)為：對(duì)于胃癌，COX-2抑制劑的應(yīng)用理論上可以使用，但臨床上還需要不斷地探索；NSAIDs可使大腸癌長(zhǎng)期發(fā)病者發(fā)病率降低30～50％，可推薦在高危人群中使用。

2、腦保護(hù)作用

最近有研究表明，COX-2特異性抑制劑（第三代）DFU具有腦保護(hù)作用⁽¹⁴⁾。DFU在顱腦外傷6小時(shí)后應(yīng)用，通過降低腦PGE2水平，降低大腦皮層和海馬COX-2免疫反應(yīng)性，減少活化的細(xì)胞凋亡蛋白酶3免疫反應(yīng)性細(xì)胞，從而改善神經(jīng)反射和記憶功能。

也有學(xué)者研究出，COX-2特異性抑制劑（第三代）lumiracoxib能阻斷COX-2下游靶位，從而降低COX-2依賴性的氧自由基神經(jīng)毒性，而不影響體內(nèi)類前列腺素的平衡，從而改善中風(fēng)患者的預(yù)后⁽¹⁵⁾。

COX-2是神經(jīng)原結(jié)構(gòu)酶，在腦病變區(qū)域表達(dá)上調(diào)。COX-2選擇性抑制劑具有抑制COX-2表達(dá)作用，從而阻斷β-淀粉樣蛋白自身毒性炎性環(huán)路，發(fā)揮抗阿爾茨海默病的作用。

此外，還有研究指出，COX-2選擇性抑制劑對(duì)多發(fā)性硬化癥，神經(jīng)變性疾病具有一定治療作用。

五、結(jié)論

各種COX-2抑制劑機(jī)制復(fù)雜，臨床作用不一。盡管FDA對(duì)其中部分產(chǎn)品提出警示，但由于其突出的和良好的胃腸道耐受性以及鎮(zhèn)痛效果，對(duì)于哪些伴有低度心腦血管風(fēng)險(xiǎn)的疼痛患者來說仍然是不錯(cuò)的選擇。而且，COX-2抑制劑為未來抗腫瘤的綜合治療和腦保護(hù)開辟了新的用途，值得進(jìn)一步去探索。