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2010/05/07 14:19 來源：重慶時報
本文導讀：37歲的王志患上急性白血病后成功移植了姐姐的骨髓，在他的身體里，流淌著的是他姐姐的血液，而他的造血干細胞基因類型，也由“他”的“XY”變成“她”的“XX”。
本報訊 (記者 唐國利) 剛裝修完房子一個多月，37歲的王志就患上急性白血病。入院后，王志又被查出患有乙肝和結(jié)核。醫(yī)生和王志一起奮戰(zhàn)了半年多，昨天，成功進行骨髓移植的王志出院，在他的身體里，流淌著的是他姐姐的血液，而他的造血干細胞基因類型，也由“他”的“XY”變成“她”的“XX”，這會不會影響下一代的血型？
裝完房子后患上白血病
王志在深圳當協(xié)警，去年5月，王志請假回家，在潼南為自己的新家進行裝修。裝修從5月一直進行到7月中旬。為了保證裝修質(zhì)量，王志不僅親自購買裝修材料，還每天蹲點守候，早晨8點多到下午7點多，王志像上班一樣準時。
裝修完后，王志回到深圳上班。但莫名其妙的，王志就覺得四肢無力，后來身上逐漸出現(xiàn)瘀斑和瘀點，再后來就牙齦出血不止。經(jīng)過檢查，王志患上了急性白血病，住進了重醫(yī)附一院。
姐姐骨髓移植給弟弟
住進醫(yī)院后，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)王志還患有嚴重的乙肝和結(jié)核，要是不進行有效控制，即便進行了骨髓移植，也會引發(fā)并發(fā)癥威脅生命。醫(yī)生不得不對他進行抗癆治療和保肝治療。因為用藥導致肝功能受損，骨髓移植計劃被一再擱淺。
幸運的是，王志的姐姐和他的骨髓配型完全吻合，一段時間的保肝治療后，王志再次住進層流病房，進行了骨髓移植。效果非常好，移植后觀察了一個多月，王志的骨髓造血功能已經(jīng)完全重建，昨天順利出院。
血液基因由男性變女性
王志在骨髓移植前，其造血干細胞的基因類型為男性的“XY”，血型為“O”型。移植后，血型還是“O”，而經(jīng)過STR檢測，其造血干細胞的基因類型已改變成為帶有女性特性的“XX”型。
為什么血型沒改變，而造血干細胞的基因類型卻發(fā)生了改變？附一院血液科主任劉林說，一般情況下，接受造血干細胞移植后，王志的血型將變成供體的血型，也就是他姐姐的血型，但王志的姐姐和他的血型都是“O”型，因此，這種變化顯現(xiàn)不出來，但是通過基因卻能看出這種變化，可以說，王志身上現(xiàn)在流淌的血，都是他姐姐的。
重醫(yī)附一院血液科主任劉林：
遺傳物質(zhì)沒變
不會遺傳給后代
如果王志的血型在移植前是“A”型，而他的姐姐血型為“B”型的話，那么移植后，王志的血型也會變成“B”型，同他姐姐的血型一樣。而王志的造血干細胞基因也有“男”變“女”，這樣一來，會不會對他的性格及自身的遺傳基因造成改變？他的下一代，會不會因為這樣的移植而發(fā)生改變呢？
劉林介紹說，雖然王志的血型和造血干細胞基因都發(fā)生了改變，但是，王志的性別、性格等，都是通過父母的性原細胞內(nèi)的遺傳物質(zhì)而確定了的，唯一改變的只是骨髓這一器官，他的心臟還是他的心臟，他的肝臟還是他的肝臟，他身體內(nèi)的性原細胞內(nèi)遺傳物質(zhì)沒變，所以他的后代，還是將繼承他的性原細胞內(nèi)的遺傳物質(zhì)，他的后代還是他的孩子，不會成為供給他骨髓的那個人的后代。(文中王志為化名)
延伸閱讀：性別大戰(zhàn)：揭秘“雙性人”背后的分子生物學原理
另據(jù)健康報訊 在2009年的世界田徑錦標賽上，南非中長跑選手卡斯特·塞曼亞的“性別門”事件鬧得沸沸揚揚，由此帶來的爭議正恰恰說明了人類性別在分配過程中的復雜性。專家們必須確定是否應(yīng)當以DNA、生殖器和激素作為決定性的特征。雖然已有一些遺傳上呈XX的女性具有男性的生殖器，或是遺傳上呈XY的男性具有女性生殖器的情形出現(xiàn)，但絕大多數(shù)人都符合以上3個性別標識。這是因為，在人類和大多數(shù)哺乳動物中，遺傳性別（如XX或XY）在胎兒生命過程中控制著睪丸或卵巢的發(fā)育，所有第二性征（生殖器、肌肉、輸精管或輸卵管）是由來自睪丸或卵巢的激素和其他分泌物所控制的。
動物中的性別可塑性
在許多動物中，性別特征甚至在成年生活中都是相當可塑的。在某些魚類中，當占統(tǒng)治地位的雄性從群體中消失時，一個成年雌性就會改變其性別成為雄性，從制造卵子轉(zhuǎn)而制造精子，同時也會變換為雄性的顏色和行為。還有一個更微妙的例子是一種鼴鼠，其在成年生活中會保有“卵巢”，可從雌性變?yōu)樾坌?，然后再變回來，變化的依?jù)則是季節(jié)，以及是保持溫順還是產(chǎn)生更高的睪酮水平以保持更具侵略性的行為對其生存與繁衍更為有利。
那么，是什么造就了在許多動物中的這種顯著的性別可塑性？答案或許是性腺固有的可塑性使然。對于大多數(shù)發(fā)育過程來說，一個腎原基只能形成一個腎，一個肺原基也只能形成一個肺。
相比之下，性腺既可發(fā)育成睪丸，也可發(fā)育成卵巢。通常這種“性別決定”的選擇發(fā)生在胎兒的生命過程中，之后便會保持穩(wěn)定。但在像某些魚類等動物中，這種選擇在之后的成長過程中也許會再次發(fā)生。
性別決定和其他發(fā)育進程之間的另一個顯著區(qū)別是，控制大多數(shù)發(fā)育機制的基因在整個動物王國中被嚴格地保留下來。但是，控制性別決定的機制似乎在整個動物王國中是大不相同的。
在某些動物中，后代的性別取決于種群密度，而另外一些則取決于溫度。人類是在子宮里孕育的，在此胎兒（大部分）受到保護以免受變化莫測的環(huán)境的侵害。其使用一種基于X染色體和Y染色體的遺傳機制來確定性別。但在所有脊椎動物中尚未發(fā)現(xiàn)一種統(tǒng)一的性別控制機制，在某種程度上這樣一種必要過程沒被嚴格保存下來似乎是不可能的。
對科學家來說，這個問題的答案似乎在于更好理解性別決定是如何在器官發(fā)育的細胞生物學層面發(fā)生的。性腺細胞是如何決定形成一個睪丸或是卵巢的，充斥整個動物王國的不同的性別決定機制又如何調(diào)整這一進程呢？最新研究認為，其中還應(yīng)存在一個共同的基礎(chǔ)機制。
性腺具有雙重潛能
在發(fā)育的早期階段，性腺既可能成為睪丸，也可能成為卵巢。無論是雄性（中腎）還是雌性（繆勒）導管系統(tǒng)最初在體內(nèi)都是存在的，一旦作出命運決定，性腺在體內(nèi)下降或上升，相反性別的導管系統(tǒng)就會蛻變。
1991年，在動物中控制性別決定的基因被發(fā)現(xiàn)。英國國家醫(yī)學研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)，將小鼠Y染色體上的Sry基因插入XX（雌性）小鼠胚胎的基因組中，可將雌性小鼠變成雄性小鼠。這一實驗表明，將Sry基因從雄性胚胎的Y染色體中去除可引起遺傳學上的XY雄性動物發(fā)育成雌性。研究人員還搜集了雄性和雌性黑猩猩、馬、兔、豬、牛和老虎的DNA。研究發(fā)現(xiàn)，所有這些動物在其Y染色體上攜帶有Sry基因，這反映了此種性別決定機制在動物中得到了廣泛的保留。
1993年，美國杜克大學的研究人員開始研究觸發(fā)形成睪丸或卵巢的最早的細胞機制，這個觸發(fā)時間點正是Sry轉(zhuǎn)錄因子在性腺中進行表達的時刻。
研究人員面臨的第一個挑戰(zhàn)是要建立起一個可使性腺在可控環(huán)境中進行發(fā)育的系統(tǒng)。要計算出保持胚胎小鼠性腺可在培養(yǎng)皿中生長發(fā)育數(shù)天（此時正是小鼠決定其自己命運的時刻）的合適條件可不是一個小任務(wù)。
1995年，研究人員對來自中腎（和此階段的性腺緊密相關(guān)的附近組織）的細胞群遷移入性腺的想法進行了測試，他們制作了一個重組器官，并對其培養(yǎng)了數(shù)天時間。該器官是一個攜帶有β-半乳糖苷酶基因（可使所有細胞變藍）的性腺和一個“白色”無標記性腺的結(jié)合體。實驗表明，來自中腎的藍色細胞遷移到了未標記的性腺中，但其僅進入雄性XY性腺中，從未進入XX雌性性腺中，中腎細胞一旦進入雄性性腺中就會被Sry表達的支持細胞（Sertoli）所包圍，并形成睪丸索，這首個形態(tài)的變化給出了發(fā)育成睪丸的承諾信號。
至此，科學家們已看到了細胞的遷移，但對其是否真的那么重要還并不清楚，于是，他們設(shè)計了一個實驗來測試細胞遷移的重要性。研究人員在培養(yǎng)的中腎和性腺之間設(shè)置了一道膜屏障，實驗表明，阻斷中腎細胞的遷移可阻止睪丸在早期階段的發(fā)育?？茖W家們心存疑慮的是，如果誘導中腎細胞遷移入一個XX性腺中又會發(fā)生什么情形呢？可使其發(fā)育成更像睪丸還是卵巢？
經(jīng)過多次的失敗努力后，研究人員終于找到一個利用培養(yǎng)“三明治”器官來進行檢驗的方法。他們將一個正在發(fā)育中的XX雌性性腺放置在一個XY雄性性腺和一個藍色中腎之間，之后他們興奮地發(fā)現(xiàn)，中腎細胞跨過XX雌性性腺進入了XY雄性性腺。在遷移過程中，這些細胞誘導發(fā)育中的雌性性腺激活某些與雄性發(fā)育有關(guān)的基因，并形成類似于睪丸索的雄性樣結(jié)構(gòu)，所有這一切都是在缺乏主Sry基因的情形下發(fā)生的。
在實驗室中進行的諸如此類的實驗改變了研究人員看待性別決定問題的觀點。雖然Sry基因位于哺乳動物性別決定“瀑布”的頂端，但越來越清楚的是，Sry基因的下泄路徑對于控制睪丸形態(tài)的發(fā)生是至關(guān)重要的，沒有睪丸，胚胎就會發(fā)育出所有的女性第二性征。
到上世紀90年代后期，科學家們已確定了好幾種對性腺發(fā)育至關(guān)重要的發(fā)育進程，但是至今仍缺乏控制此一進程的一張清晰的基因圖。幸運的是，華盛頓大學醫(yī)學院的博士后珍妮·科爾文在實驗室中培育出了無法產(chǎn)生成纖維生長因子的小鼠。缺乏Fgf9基因的小鼠在出生時就死亡了，因為它們的肺無法正常形成。不過，珍妮發(fā)現(xiàn)，所有胚胎都發(fā)育成了雌性。這是一個非常激動人心的發(fā)現(xiàn)，因為Fgf9基因被認為是控制睪丸發(fā)育進程非常重要的基因之一。轉(zhuǎn)錄因子Sry只能對表達為蛋白的細胞發(fā)生作用，而Fgf9是一種分泌蛋白，對鄰近細胞來說扮演著信號分子的角色。這聽起來好像是，F(xiàn)gf9只是一類控制擴散或吸引中腎細胞遷移的信號。
進一步的研究顯示，在性腺發(fā)育的雙重潛力階段，也就是在關(guān)鍵命運決定之前，F(xiàn)gf9在XX和XY性腺中均能表達。但是，Sry在表達后，F(xiàn)gf9會在XY雄性性腺中強烈地上調(diào)，而在XX雌性性腺中下調(diào)。在缺乏Fgf9的XY雄性性腺中，睪丸發(fā)育完全被阻斷，卵巢發(fā)育的某些方面則可被檢測到。
因為Fgf9是一個分泌因子，科學家們懷疑如果將Fgf9添加到雌性性腺培養(yǎng)基中又會發(fā)生什么情況？出乎他們意料的是，可溶性Fgf9誘導中腎細胞遷移到了XX雌性性腺，并將其發(fā)育推向了睪丸路徑。
所有的指標都指向這樣的事實，即Fgf9在睪丸的發(fā)育中起到了重要作用。但是，是什么控制著雌性的發(fā)育呢？惱人的是，在此一領(lǐng)域的許多雌性研究中，雌性發(fā)育在傳統(tǒng)上被稱為“默認路徑”，這表明其是一個被動的過程。對大多數(shù)科學家來說，這一說法并不具有說服力。
一個有效雌性路徑的證據(jù)終于在1999年出現(xiàn)了，哈佛大學的安迪·麥克馬洪研究小組創(chuàng)建了一個無法產(chǎn)生Wnt4的小鼠。像Fgf9一樣，Wnt4是一個能影響遠處細胞的分泌信號分子。在缺乏Wnt4基因的小鼠中，即便是那些遺傳學上為XX雌性的小鼠，其性腺發(fā)育也帶有睪丸的某些特征。
例如，這些基因突變小鼠的XX性腺表現(xiàn)出了類似于XY性腺的細胞遷移模式，在發(fā)育的后期會產(chǎn)生睪丸激素。這一點是非常有趣的，因為這與女性人體在完全缺乏Sry基因的情況下會長出睪丸的一些病例相一致。對此現(xiàn)象的一種解釋是，其有效的卵巢決定路徑一定出了問題，而該路徑對于阻斷睪丸形成是必需的。
研究發(fā)現(xiàn)，像Fgf9一樣，Wnt4在兩性中均可表達，其性腺依然具有雙重潛力，但其在性腺命運決定發(fā)生的那一刻，在XX性腺中是上調(diào)的，在XY性腺中是下調(diào)的，這與Fgf9基因的表達恰好相反。
早期器官培養(yǎng)實驗證明，F(xiàn)gf9能阻斷Wnt4的表達。那么是這兩條路徑發(fā)生的對立性作用導致了性腺中的性別大戰(zhàn)嗎？研究表明，Sry的首要角色是上調(diào)一個與其密切相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子Sox9，Sox9能替代Sry激活睪丸的發(fā)育。Fgf9和Sox9可彼此加強各自的信號，從而在XY性腺中建立起睪丸發(fā)育路徑。當Fgf9被刪除時，XY雄性性腺就會打開性別開關(guān)并激活卵巢基因。但最激動人心的發(fā)現(xiàn)是，當Wnt4缺失時，Sox9和Fgf9在XX雌性性腺中均上調(diào)了。這清楚地表明，在完全缺失Sry基因的情形下，雄性發(fā)育路徑是如何在一個遺傳學上的XX雌性中被激活的，這也正和科學們對人類XX男性病人的病因分析相類似。
在以上這些實驗的基礎(chǔ)上，科學家們提出了一個關(guān)于哺乳動物性別決定的新模式。無論在XX還是XY初始性腺中，F(xiàn)gf9、Sox9和Wnt4在發(fā)育早期均可同時表達，而此時性腺的命運尚未確定。在XX性腺中，Wnt4主導和關(guān)閉了睪丸發(fā)育路徑；但在XY性腺中，Sox9和Fgf9得到了來自Sry的額外動力，使得其能支配和壓制Wnt4。
動物王國有很多決定性別的手段，從魚類的群體密度和行為線索，到烏龜、鱷魚和其它爬行動物的溫度，乃至許多產(chǎn)卵動物中的激素影響等。然而，這其中必定有一個重要的性別決定過程在一定程度上被保留下來了。
科學家們懷疑，雖然控制性別決定的主要基因在種群之間是不盡相同的，也許得以保留下來的是對立信號的一種基礎(chǔ)模式，這就是在帶有Fgf9和Wnt4的小鼠身上所看到的。只要初始決定被下泄路徑（可將所有性腺細胞招募至一個行動計劃中）被放大或強化，此一基礎(chǔ)性的性別決定機制就可輕易運行，以對基因開關(guān)（如哺乳動物中的Sry）或是環(huán)境提示（如烏龜?shù)臏囟龋┑茸鞒鲰憫?yīng)。
性別揭秘才開了個頭
在性腺分化的早些天里，無論是雄性還是雌性基因均被打開，且處于相對平衡狀態(tài)。在XY胚胎中，Sry基因在性腺中被打開，導致Sox9和Fgf9基因加強彼此的信號，抑制了Wnt4雌性發(fā)育路徑。在雌性中，Sry基因的缺失使得Wnt4信號壓制了Sox9/Fgf9的反饋回路，從而打開了雌性發(fā)育進程。
為了解其他物種中的情況，科學家們還對紅耳龜進行了研究，紅耳龜是通過溫度決定性別的。它們的卵在26℃條件下會百分百地孵化成雄龜，而在31℃條件下會百分百孵化成雌龜。溫度條件介乎其中時，則孵化成的龜?shù)男詣e兩者均有?？茖W家們對紅耳龜睪丸和卵巢發(fā)育的細胞基礎(chǔ)進行了研究，試圖以回到器官培養(yǎng)的方法來尋求類似的控制信號。
此項工作使科學家意識到，前述揭示的對立信號系統(tǒng)只是冰山一角，還應(yīng)檢視隱藏在性別決定及性腺發(fā)育背后的整個復雜的信號系統(tǒng)，而不僅僅局限于單個基因?？茖W家們期冀利用系統(tǒng)生物學中的許多新技術(shù)來做到這一點。
對性別發(fā)育的理解正隨著實驗和測量能力的提高不斷發(fā)展著。目前，科學家們僅是澄清了影響性腺發(fā)育初始階段的基因和細胞進程。激素、環(huán)境以及神經(jīng)連線的后續(xù)影響對最終確定個體的“男”和“女”都起著至關(guān)重要的作用。
面對如此的復雜性，許多體育組織將Sry的存在作為鑒別運動員性別的主要手段似乎過于簡單了。此種評估手段并不足以準確分類那些擁有男性和女性混合特征的運動員。而這些個體也代表著人類的一部分。就卡斯特·塞曼亞而言，她是值得同情的，她所取得的非凡成就被掩蓋在了無情的指控之中，這些指控只是來自于她與西方關(guān)于美的標準之間的偏差，而并不是有意隱瞞其性別。
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重醫(yī)附一院，順利完成治療的王志準備出院
