非甾體類抗炎藥（onsteroid anti－inflammatory drugs，NSAID）作為抗風濕藥物廣泛用于臨床。它除了能改善風濕性疾病炎性癥狀外，還適用于各種疼痛，如頭痛、肌痛、痛經(jīng)、腱鞘炎以及癌性疼痛。據(jù)統(tǒng)計，1989年美國使用 NSAID的處方數(shù)為 10000萬張，而日本高達18000萬張。我國人口眾多，藥物使用管理不嚴，雖無每年使用 NSAID的確切數(shù)字，但推測可能是世界上應(yīng)用NSAID最多的國家。如何合理、正確地使用NSAID是每位臨床醫(yī)師面臨的實際問題。
一、NSAID的作用機制
不同種類的NSAID有相同的作用機制。它們都是通過抑制環(huán)氧化酶的活性，從而抑制花生四烯酸最終生成前列環(huán)素（PGI1），前列腺素（PGE1，PGE2）和血栓素A2（TXA2）。前列腺素有許多功能：使血管通透性增加；各種組織動脈擴張；調(diào)節(jié)腎血流，使腎濾過率增加；促進銷排泄，降低血壓；抑制胃酸分泌；使子宮肌纖維收縮，溶解黃體；舒張氣管平滑??；使曼粘膜血管收縮；抑制血小板聚集；促進骨吸收；抑制甘油脂分解等。NSAID除了抑制前列腺素的合成外，還可抑制炎癥過程中緩激肽的釋放，改變淋巴細胞反應(yīng)，減少粒細胞和單核細胞的遷移和吞噬作用。也正因為NSAID抑制了前列腺素的合成，所以除了有止痛和抗炎作用外，還同時出現(xiàn)相應(yīng)的副作用。主要表現(xiàn)在胃腸道與腎臟兩方面。
二、NSAID的分類和用法
（一）NSAID的分類 NSAID種類繁多，美國食品醫(yī)藥管理局（FDA確認的NSAID分成三類：即乙酰水楊酸鹽類，包括阿司匹林；非乙酰基水楊酸鹽類，包括水楊酸鎂、水楊酸鈉、水楊酸膽堿鎂、二氟尼柳（二氟苯水楊酸）、雙水楊酸酯；非水楊酸鹽類，包括布洛芬、吲哚美辛（消炎痛）、氟比布洛芬、苯氧基布洛芬、萘普生、萘丁美酮（萘普酮）、吡羅昔康（炎痛喜康）、保泰松、雙氯滅痛、芬洛芬、酮基布洛芬、酮咯酸、四氯芬那酸、舒林酸、托美丁等。也有文獻按藥物的半減期長短分類。半減期長的藥物，如萘普生、芬布芬、舒林酸、吡羅昔康等每日服2次或1次即可，而半減期短的藥物則應(yīng)每日給予3～4次。若給予阿司匹林每日3000mg以上，則半減期明顯延長。
（二）NSAID的選擇 為評價NSAID的藥效，對絕大多數(shù)NSAID都和普通阿司匹林進行過比較。總的來說，它們比普通阿司匹林更耐受，但沒有一個在解除疼痛和抗炎方面比阿司匹林更有效，反而增加胃腸道副作用，所以應(yīng)當避免與阿司匹林并用。盡管各種NSAID藥物在藥效和安全性方面的差異不大，但價格差別卻很大，所以在選擇藥物時還應(yīng)當盡量考慮經(jīng)濟因素。
（三）NSAID的評價 NSAID的止痛效果在開始用藥后即可得知，而其抗炎的作用需要1～2個星期后才能完全建立。因此在換一種藥之前，要等足夠的時間來評價療效。
（四）NSAID的劑量 小劑量NSAID有解熱、鎮(zhèn)痛作用，大劑量才有抗炎作用。國內(nèi)NSAID的用量一般偏小，如布洛芬，抗炎時的劑量應(yīng)為0.6g，每日3～4次，國外最大劑量為每日3.2g，而國內(nèi)只用到0.2～0.6g，每日3～4次。再如萊普生，抗炎時劑量為0.5～0.75g每日2次，國內(nèi)為0.25g，每日2次。劑量的不足顯然限制了NSAID藥效的發(fā)揮。
（五）使用NSAID的時機 在臨床明確有炎癥存在時才使用NSAID。當無炎癥存在或炎癥很輕時，應(yīng)當考慮非藥物性的治療，如減輕體重，使用拐杖或固定，以及輕度的活動等?；蛘呤褂脽o抗炎作用的止痛藥，如對乙酰氨基酚（撲熱息痛）在治療骨性關(guān)節(jié)炎引起的疼痛中與布洛芬同樣有效。還應(yīng)注意，對類風濕關(guān)節(jié)炎而言，因NSAID只能控制癥狀，不能防止疾病的發(fā)展及合并癥的發(fā)生，故應(yīng)盡量早使用緩解病情藥物，如甲氨蝶呤、金制劑、青霉胺等。不同文獻報道的使用劑量存在差異。
（六）使用 NSAID的個別化（individualiz ation）原則 NSAID的使用不是千篇一律、人人都一樣的。一個患者對哪一種NSAID效果最好，需要多大劑量，有什么副作用，都存在個體差異，因之用藥要個別化。對一個患者而言，一種NSAID應(yīng)用足夠大的耐受劑量，試用二三周無效即可改用另一種NSAID。
三、NSAID對胃腸道的副作用及其防治
前列腺素除了有促進炎癥反應(yīng)的作用外，還在對出血的控制、保護胃粘膜方面有重要作用。由于NSAID抑制了前列腺素的合成，因此在起抗炎作用的同時，也造成了對胃腸道的副作用。其主要表現(xiàn)為胃、十二指腸潰瘍引起的上消化道出血。據(jù)美國FDA統(tǒng)計，服用NSAID 3個月的患者，胃腸道潰瘍、出血和穿孔的發(fā)生率為1%～2%，服用1年的患者則發(fā)生率在2％～5％。英國每年有200人死于因服用NSAID而造成的胃腸道副作用，美國每年則有2000人因此而死亡。
（一）胃腸道副作用的機制 ①對粘膜表面直接的損害：以普通阿司匹林最為突出。有人報道正常胃腸粘膜的血液丟失為每日2ml，服用阿司匹林后為每日1～15ml。凡在服用阿司匹林后1小時內(nèi)，胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)胃粘膜小紅點和紅斑。粘膜糜爛發(fā)生在服用阿司匹林3～7日內(nèi)。阿司匹林是相對可溶性的弱酸，在pH＜3.5時去離子化，成為脂溶性，擴散入粘膜細胞，轉(zhuǎn)變成離子形式，造成粘膜細胞損傷。因此，提高胃液PH值，使用腸溶性阿司匹林可以減少粘膜損害。②全身前列腺素合成的抑制：胃及十二指腸粘膜的局部前列腺素可以增加上皮細胞分泌碳酸氫根離子以中和氫離子；還可以增加上皮細胞表面斥水性的磷脂顆粒的含量，對粘膜也起一定保護作用；另外，前列腺素增加粘膜的血流，而粘膜的血流對于提供基本的養(yǎng)分和清除漏過粘膜屏障的氫離子非常重要。實踐表明，外源性的前列腺素，如甲基前列腺素主要是通過維持粘膜血流量使得粘膜在與毒性物質(zhì)接觸后免受損害。當前列腺素合成受抑制時，粘膜分泌碳酸氫根離子、粘膜的血流量及上皮表面磷脂顆粒均減少，使粘膜的防御能力下降，導致粘膜損害。實驗表明胃腸道外使用NSAID同樣可以造成潰瘍，因NSAID可以通過血液、膽汁、十二指腸、胃反流三條途徑達到胃腸粘膜。較弱的前列腺素抑制劑造成的胃腸道損害也較小。③抗血小板凝集效應(yīng)：NSAID抑制血小板凝集，使得十二指腸原有的潰瘍出血。腸道原有病變，如憩室及血管畸形出血，其主要是抑制了血栓素A2的合成。④其他機制：指的是與前列腺素有關(guān)或無關(guān)的機制，可能與白細胞功能和淋巴細胞的免疫調(diào)節(jié)有關(guān)?？傊?，NSAID引起胃腸道損傷的機制較復雜。NSAID的胃腸道副作用包括臨床上出現(xiàn)腹部不適，內(nèi)鏡所見的粘膜損害和潰瘍及各種并發(fā)癥。
（二）胃腸道副作用的防治 ①NSAID的選擇：近年來為評價NSAID的胃腸道副作用做了很多研究。通過16份研究報告的總結(jié)，其副作用按相關(guān)危險系數(shù)（γ）和確信的波動范圍（CI）遞減排列如下：吡羅昔康（γ，11.12；95％CI，6.19～20.23），吲哚美辛（γ，4.69；95％CI，2.97～7.41），阿司匹林（γ，3.38；95％CI，2.26～5.01），萘普生（γ，2.84；95％CI，1.68～4.82），布洛芬（γ，2.27；95％CI，1.84～2.80）。以上研究提示布洛芬對胃腸道副作用最小。研究還發(fā)現(xiàn)副作用與劑量成線性關(guān)系，與用藥持續(xù)時間成幾何關(guān)系。近年來對萘丁美酮（萘普酮）的研究較多，其非酸性的前體不經(jīng)過肝腸循環(huán)，有最小的前列腺素抑制作用。所有實驗?zāi)Ｐ投甲C明吸收后萘丁美酮轉(zhuǎn)為活性的代謝物，可以高效地抑制前列腺素的合成，并且不經(jīng)過肝腸循環(huán)，這樣避免了與上消化道連續(xù)反復地接觸。臨床試驗表明，在骨性關(guān)節(jié)炎和類風濕關(guān)節(jié)炎的治療過程中，萘丁美酮與萘普生和阿司匹林相似，嚴重的消化道副作用，如潰瘍、穿孔和出血發(fā)生率明顯低于后兩者，市場前的臨床試驗和上市后的監(jiān)測都證明了這一點。服用萘丁美酮1年的潰瘍發(fā)生率僅為0.5％。萘丁美酮正憑著潛在的高安全性而日益引起人們的重。②抗?jié)兯幍牟⒂茫貉芯勘砻鳎顾崴?，如水楊酸鉍、組織胺受體阻滯劑、前列腺素類似物及硫糖鋁等都對粘膜有保護作用。近年來對米索前列醇的研究發(fā)現(xiàn)，米索前列醇是PGE1類似物，可以在服藥3個月內(nèi)防止胃潰瘍的發(fā)生，對十二指腸潰瘍的預防也同樣有效。對361名骨性關(guān)節(jié)炎患者的觀察表明，服用雙氯滅痛50mg及米索前列醇200ug，4個星期后，潰瘍發(fā)生率為0，而單用雙氯滅痛則潰瘍發(fā)生率為4％，但米索前列醇有胃腸道副作用，在200ug每日4次時，40％以上的患者出現(xiàn)腹瀉、腸痙攣，80％的患者因不能耐受而停藥。H2受體措抗劑則對長期服用NSAID患者無效，而對原有潰瘍愈合有效。③抗類風濕二線藥物的作用：曾有報道二線藥物，如青霉胺、柳氮磺胺吡啶、金制劑等與NSAID合用時可以防止?jié)兊陌l(fā)生，但近期研究表明，青霉胺、柳氮磺胺吡啶無防止?jié)儼l(fā)生的作用，而金制劑卻有效。有研究表明金制劑可明顯抑制幽門螺桿菌的生存，柳氮磺胺吡啶則無此作用，但其確切的防止?jié)儼l(fā)生的機制還不清楚。④易出現(xiàn)胃腸道副作用的危險因素是：①原有潰瘍及其他并發(fā)癥者；②飲酒（腐蝕作用），吸煙（抑制前列腺素和碳酸氫鹽分泌），飲咖啡（誘導鹽酸分泌）和酸性飲料（降低pH）；③同時使用皮質(zhì)激素或用華法林抗凝者；④兒童、孕婦及大于60歲老人；⑤大劑量或長期使用NSAID者；⑤對NSAID不耐受者；①近期出現(xiàn)的上腹痛；③合并有心血管、腎、高血壓、肝病等慢性疾病。具有①、②以上兩種因素的患者，潰瘍發(fā)生率為普通人群的2～3倍。老年人中發(fā)生有生命危險的胃、十二指腸穿孔和出血者比例高，與NSAID相關(guān)的死亡幾乎均發(fā)生在60歲以上的人群中。對同時有2～3種危險因素為高危者，在服用NSAID時為防止出血、穿孔，要用預防藥物。要嚴格掌握NSAID的適應(yīng)證，對確有炎癥存在者才給予NSAID，對僅有疼痛而沒有炎癥的病人可以給一些簡單而有效的止痛藥。對有炎癥病人還可以選擇其他治療方法，如關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射非酰基水楊酸鹽或小劑量皮質(zhì)激素。
四、NSAID對腎臟的副作用及其防治
NSAID對腎臟副作用的機制在于腎臟灌注和腎小球濾過率的下降。PGE2、PGI2可以擴張血管，抑制腎小管對血管緊張素的反應(yīng)，維持腎血流量。NSAID抑制前列腺素合成，使得腎灌注不能得以維持，致使體液和電解質(zhì)紊亂，可發(fā)生從輕微的水鈉潴留、高血鉀到可逆性的急性腎臟功能不全、間質(zhì)性腎炎及腎壞死等。有以下一些危險因素者易發(fā)生腎臟副作用：①年齡大于60歲；②動脈硬化，或同時服用利尿劑者。③血肌肝＞177.8umol/L，腎功能下降者。④腎低灌注：如低鈉、低血壓、肝硬化、腎病綜合征、充血性心力衰竭、使用利尿劑等。在沒有明確的危險因素存在時，NSAID對腎臟的副作用很小。相對而言，舒林酸和雙水楊酸酯比其他NSAID對腎臟的副作用更小一些。舒林酸在口服吸收代謝成具有活性的硫化物類和無活性的現(xiàn)類產(chǎn)物，其中硫化物是前列腺素合成酶的抑制劑，具有較強的抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用。舒林酸的生物活性存在于硫化代謝物中，因此其本身是前體藥物，而非活性的亞砜產(chǎn)物，較其他NSAID對冒粘膜刺激小。更重要的是舒林酸對腎外環(huán)氧化酶的活性有明顯抑制作用，但不影響尿-酮-前列腺素F1α排出量，亦不影響肌酐清除率和對氨基馬尿酸的清除及血漿腎素活性，所以當腎血流量和腎小球濾過率緊密依賴于前列腺素生成的腎功能輕度損害的病人，舒林酸可能是其他NSAID的安全替代品。另外對正在進行抗高血壓治療的病人，舒林酸亦是最合適的抗炎藥，因為它不同于其他NSAID，和抗高血壓藥物很少發(fā)生相應(yīng)作用。在有危險因素存在時，所有NSAID的副作用都相似，舒林酸和雙水楊酸酯的優(yōu)越性并不突出。因此有些作者認為當有腎臟危險因素存在時，應(yīng)避免使用所有NSAID。
五、其他副作用及其防治
NSAID大多為有機酸，與血漿蛋白有高度結(jié)合力，從而增加藥物在炎癥部位的濃度而發(fā)揮作用。多數(shù)病人對 NSAID均能耐受。但幾乎無一種 NSAID是安全的，主要毒性反應(yīng)除胃腸道和腎臟方面外，尚有中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、皮膚和肝臟等副作用，這些副作用的發(fā)生常與劑量有關(guān)。少數(shù)病人發(fā)生過敏反應(yīng)，如風疹、過敏性鼻炎、哮喘。這同使用劑量無關(guān)。這是由于前列腺素合成的減少，造成小血管和支氣管痙攣所致。常見的中樞神經(jīng)癥狀有嗜睡，神志恍惚，精神憂郁等。有報道布洛芬導致無菌性腦膜炎和吲哚美辛導致頭痛。老年人應(yīng)用吲哚美辛、萘普生、布洛芬可發(fā)生精神模糊。超劑量的阿司匹林可造成昏迷。阿司匹林還可致耳鳴，聽力喪失。許多NSAID能抑制血小板環(huán)氧化酶的活性，阻斷凝血惡烷的產(chǎn)生，從而減少血小板的粘附作用，使原有潰瘍部位出血，這種作用在服用小于每日80mg的阿司匹林時更易發(fā)生。對正在抗凝治療的病人應(yīng)避免使用NSAID，因NSAID與血漿蛋白結(jié)合可替代華法林與蛋白結(jié)合的位點，從而增加華法林的抗凝效應(yīng)。手術(shù)前2周應(yīng)停用阿司匹林，在必須使用NSAID時，可選用布洛芬、托美丁等，因它們在24小時內(nèi)完全排出，且對血小板的凝集作用很小。NSAID對肝臟的毒性作用較小，但15％的病人有在服用NSAID后可有血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高，膽紅素增多，凝血活酶時間延長，但嚴重的肝功損害少見，且停藥后均可恢復正常。保泰松所致的肝細胞膽汁淤積和肉芽腫肝炎可以使某些病人致命。長期服用NSAID的病人可發(fā)生角膜沉積和視網(wǎng)膜病變，粒細胞缺乏、惡性貧血也有發(fā)生。
六、NSAID的使用原則
（1） 劑量個體化。應(yīng)明確即使按體重給藥，仍可因個體差異而使血中藥 物濃度各不相同。應(yīng)結(jié)合臨床對不同病人選擇不同劑量。老年人直用半減期短的藥物。
（2）中、小劑量NSAID有退熱止痛作用，而大劑量才有抗炎作用。
（3）通常選用一種NSAID，在足量使用2～3周后無效，則更換另一種，待有效后再逐漸減量。
（4）不推薦同時使用兩種NSAID，因為療效不增加，而副作用增加。
（5）在選用一系列NSAID后，如未出現(xiàn)有突出療效，可選用便宜和安全的藥物。
（6）有2～3種胃腸道危險因素存在時，應(yīng)加用預防潰瘍病的藥物。
（7）具有一種腎臟危險因素時，選用合適的NSAID（如舒林酸），有兩種以上腎臟危險因素時，避免使用NSAID。
（8）用NSAID時，注意與其他藥物的相互作用，如β受體阻斷劑可降低NSAID藥效；應(yīng)用抗凝劑時，避免同時服用阿司匹林；與洋地黃合用時，應(yīng)注意防止洋地黃中毒。
（9）必須明確，NSAID雖常作為治療類風濕關(guān)節(jié)炎的一線藥物，能減輕臨床癥狀和某些體征，是由于其抗炎作用，但不能根治炎癥，對類風濕關(guān)節(jié)炎的免疫病理機制無決定性影響，從而不能防止組織損傷、關(guān)節(jié)的破壞和畸形。
七、NSAID治療的展望和環(huán)氧化酶-2的發(fā)現(xiàn)
雖然NSAID的抗炎作用及臨床應(yīng)用已如前述，但一個難以解釋的事實是：臨床上取得抗炎效果時血漿及組織中NSAID的濃度，比在試管內(nèi)取得抑制環(huán)氧化酶所需的濃度高很多，這如何解釋？直至1990年Masferer等提出存在兩種不同的環(huán)氧化酶。過去（如前述）研究的環(huán)氧化酶，現(xiàn)稱為COX-1（cyclooxygenase-1），又稱體質(zhì)性酶，存在于胃、腎、血小板中，是參與生理功能的、基礎(chǔ)合成的前列腺素，而新發(fā)現(xiàn)的COX-2（CyClooxygenase-2），又稱誘導性前列腺素合成酶，是在炎癥和其他病理狀態(tài)下產(chǎn)生的前列腺素。COX-2在非增殖的細胞中不存在或存在量很少，但細胞經(jīng)刺激增殖（如促炎性細胞因子、內(nèi)毒素等作用下）后，產(chǎn)量增加。人類風濕關(guān)節(jié)炎滑膜炎癥產(chǎn)生的同種異構(gòu)酶（isoenzyme），COX-1與COX-2屬之。一般認為，前述NSAID的副作用乃由于抑制COX-1的結(jié)果，而抑制COX-2有抗炎作用。COX-1及COX-2對NSAID抑制的敏感性不同。目前使用的NSAID主要都是抑制COX-1，因這些藥在試管條件下篩選時，都是針對COX-1進行的。一般將某藥抑制 50％酶活性的濃度稱為 IC50。IC50高的藥不如 IC50低的藥作用強。目前需要比較某一NSAID各對COX-1及COX-2的IC50如何，因之IC50COX-2／IC50COX－1被用來表達此比值。理想的NSAID如只完全抑制COX-2而不抑制COX-1，則其對COX－2抑制強度應(yīng)比抑制COX-1大100倍，亦即IC50COX-2／IC50COX-1為0.01或更低。表39－2綜合文獻中報告的不同的 NSAID的此比值，并初步加以分類。應(yīng)當指出，許多因素影響 IC。的測定，如培育時間、底物是外源性或內(nèi)源性、同種異構(gòu)酶來自何種屬、是用全細胞或微粒體、確定環(huán)氧化酶活性的技術(shù)如何等，國際上急需將方法統(tǒng)一標準化，否則難以相互比較，藥廠則各取所需。另一方面應(yīng)當指出，目前對COXZ了解還很不充分，例如有報告甲狀旁腺素使試管內(nèi)培養(yǎng)的成骨細胞表達COX－2；白介素一1（IL－1）及腫瘤壞死因子使培養(yǎng)條件下成軟骨細胞表達的COX-1增加，似都說明COX-2涉及到骨和軟骨的代謝。長期使用抑制COX-2的NSAID，這些方面或其他方面的影響如何，都尚需進一步研究。近年來或?qū)⒂行?一代主要抑制COX-2的NSAID出現(xiàn)，其對胃腸道的副作用可能減少。


參考文獻：中國協(xié)和醫(yī)科大學 唐福林 張卓莉