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乙肝防與治

 zjmn 2010-04-16

乙型肝炎又稱為血清性肝炎、乙型病毒性肝炎(簡稱乙肝),是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的傳染病。通過血液與體液傳播,具有慢性攜帶狀態(tài)。因其可能通過性生活傳播,國際上將其列入性傳播疾病。本病在我國廣泛流行,人群感染率高,在某些地區(qū)感染率達(dá)到35%以上。據(jù)有關(guān)資料,肝炎檢測陽性的患者已經(jīng)達(dá)到1.89億,而應(yīng)就診未就診人數(shù)(攜帶者)將近4億。是當(dāng)前危害人民健康最嚴(yán)重的傳染病。多見于兒童及青壯年。乙肝臨床表現(xiàn)多樣化,易發(fā)展為慢性肝炎和肝硬化,少數(shù)病人可轉(zhuǎn)變?yōu)?a href="http://www./w/%E5%8E%9F%E5%8F%91%E6%80%A7%E8%82%9D%E7%99%8C">原發(fā)性肝癌。


目錄 [隱藏]
  • 1 流行情況
  • 2 病理
  • 3 發(fā)病機(jī)制
  • 4 傳播途徑
  • 5 臨床表現(xiàn)
    • 5.1 乙型肝炎的其他肝外表現(xiàn)
  • 6 診斷
  • 7 治療乙型肝炎
    • 7.1 治療慢性乙型肝炎
      • 7.1.1 治療的總體目標(biāo)
      • 7.1.2 抗病毒治療的一般適應(yīng)證
      • 7.1.3 抗病毒治療應(yīng)答
      • 7.1.4 干擾素治療
      • 7.1.5 核苷(酸)類似物治療
      • 7.1.6 免疫調(diào)節(jié)治療
      • 7.1.7 其他抗病毒藥物及中藥治療
      • 7.1.8 關(guān)于聯(lián)合治療
      • 7.1.9 抗病毒治療的推薦意見
      • 7.1.10 抗炎保肝治療
      • 7.1.11 抗纖維化治療
      • 7.1.12 抗病毒治療的藥物選擇和流程
      • 7.1.13 患者隨訪
    • 7.2 急慢性乙肝的治療原則
  • 8 護(hù)理
    • 8.1 乙肝表面抗原攜帶者八項注意
    • 8.2 家庭中有乙肝表面抗原攜帶者應(yīng)注意什么?
    • 8.3 乙肝表面抗原攜帶者能過性生活嗎,應(yīng)注意些什么?
    • 8.4 與乙肝表面抗原攜帶者在一起工作會被傳染嗎?
    • 8.5 乙肝表面抗原陽性的人有無傳染性,可以結(jié)婚嗎?
    • 8.6 何謂無癥狀HBsAg攜帶者?
    • 8.7 無癥狀HBsAg攜帶者有幾種情況,應(yīng)如何分別對待?
    • 8.8 乙型肝炎慢性化的因素
  • 9 預(yù)防乙型肝炎
[編輯] 流行情況

乙型肝炎廣泛流行于世界各國,主要侵犯兒童及青壯年,少數(shù)患者可轉(zhuǎn)化為肝硬化或肝癌。因此,它已成為嚴(yán)重威脅人類健康的世界性疾病,也是我國當(dāng)前流行最為廣泛、危害性最嚴(yán)重的一種傳染病。

乙型肝炎無一定的流行期,一年四季均可發(fā)病,但多屬散發(fā)。近年來乙肝發(fā)病率呈明顯增高趨勢,主要與流行狀況、衛(wèi)生習(xí)慣、居住條件、人群免疫水平及防治措施等有關(guān)。

一般說來,乙肝表面抗原(HBSAg)的攜帶率熱帶地區(qū)高于溫帶,男性高于女性,兒童高干成人,城市高于農(nóng)村;且各地區(qū)的人群感染率有很大不同。北美、西歐及澳大利亞為低度流行區(qū),人群中HBSAg的陽性率僅。2%~5.0%,乙肝核心抗體(抗一HBC)的陽性率為4%~6%,兒童與新生兒感染者較少見;東歐、日本、地中海地區(qū)、西南亞及獨聯(lián)體為中度

流行區(qū),人群中HBsAg及抗一HBc的陽性率分別為2%~7%和20%~55%,兒童和新生兒的感染較為常見;我國和東南亞國家及熱帶非洲為高度流行區(qū),HBSAg和抗一HBc的陽性率分別為8%~20%和70%~95%,兒童與新生兒感染極為常見。根據(jù)1990年的流行病學(xué)調(diào)查資料表明,我國人口中約半數(shù)感染過乙肝病毒或正在感染中,有10%以上的孕婦是乙肝病毒攜帶者,如不接受乙肝疫苗預(yù)防,則60%的新生兒在兩年內(nèi)可被感染上乙型肝炎。通常HBsAg陽性母親的嬰兒,6月齡時其HBsAg陽性率約40%左右;而HBsAg及HBeAg雙陽性母親的嬰兒,6月齡時的HBsAg陽性率幾達(dá)90%~100%。

至于乙肝亞型的地理分布亦各不相同:ayw多見于非洲、東地中海、中東及巴基斯坦;adw多見于北歐及美洲;adr多見于東南亞及遠(yuǎn)東,adw及adr多見于印尼、馬來西亞、新幾內(nèi)亞泰國。而我國則具有一定的民族性,漢族人以adr為主,adw次之;蒙族、維吾爾族回族等兄弟民族幾乎都是ayw亞型,ayr亞型極其少見,而adr亞型幾乎沒有。這些對乙肝病毒的傳播和演變規(guī)律的研究都具有重要的意義?! ?     

[編輯] 病理

HBV是嗜肝脫氧核糖核酸病毒,屬于DNA病毒,是一種復(fù)合體,直徑為42毫微米,分核心及外殼(包膜)兩部分,核心直徑27毫微米,內(nèi)含環(huán)狀雙股DNA和多聚酶,其外是脂蛋白外殼。HBV抵抗力很強(qiáng),在60℃經(jīng)4小時及一般濃度的消毒劑中均不能使其滅活。煮沸10分鐘后,感染性消失,但仍有抗原性。包膜上的蛋白質(zhì)即乙肝表面抗原(HBsAg),在肝細(xì)胞內(nèi)合成并大量釋放于血液循環(huán)中,其本身并無傳染性。核心部分含有環(huán)狀雙股DNA、DNA聚合酶、乙肝核心抗原(HBcAg)和乙肝e抗原(HBeAg),是病毒復(fù)制的主體。乙肝病毒的抵抗力很強(qiáng),能耐受60度4小時及一般濃度的消毒劑,煮沸10分鐘或高壓蒸氣消毒可以滅活。 HBV具有三種抗原抗體系統(tǒng):表面抗原抗體系統(tǒng)(HBsAg,抗-HBs):HBsAg存在于病毒顆粒的外殼部分。HBsAg陽性是HBV感染的指標(biāo),但不是乙肝診斷的唯一依據(jù)。HBsAg能激發(fā)人體產(chǎn)生抗體(抗-HBs)核心抗原抗體系統(tǒng)(HBcAg,抗-HBc): e抗原抗體系統(tǒng)(HBeAg,抗-HBe):

[編輯] 發(fā)病機(jī)制

HBV主要侵犯肝臟,在肝內(nèi)繁殖復(fù)制,但對肝細(xì)胞無明顯的直接損害作用。只有人體對侵入的HBV發(fā)生免疫反應(yīng)才出現(xiàn)肝臟病變。細(xì)胞免疫、體液免疫及可能出現(xiàn)的自身免疫相互關(guān)聯(lián)參與發(fā)病才能引起疾病。不同疾病類型以不同的免疫反應(yīng)為主。

  1. 急性肝炎:HBV在肝細(xì)胞內(nèi)繁殖,并不損傷肝細(xì)胞,肝細(xì)胞病變主要取決于宿主的免疫應(yīng)答,其確切機(jī)理尚待闡明。急性肝炎患者的免疫功能正常,HBV在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制,在肝細(xì)胞膜上表現(xiàn)為特異性抗原。HBsAg可能是主要的靶抗原。肝細(xì)胞膜上的靶抗原與致敏的T淋巴細(xì)胞結(jié)合,通過淋巴活素殺死肝細(xì)胞,同時,特異性體液免疫應(yīng)答產(chǎn)生抗體(如抗-HBs),釋放入血,中和病毒,將病毒清除,感染停止,疾病痊愈。
  2. 慢性肝炎:乙型肝炎的病變主要由細(xì)胞免疫異常所致。細(xì)胞免疫的效應(yīng)細(xì)胞是三種淋巴細(xì)胞,即自然殺傷細(xì)胞(NK)、細(xì)胞毒性T細(xì)胞(TC)及抗體依賴淋巴細(xì)胞。免疫效應(yīng)所攻擊的靶抗原為肝細(xì)胞膜上的抗原,如HBsAg、HBcAg、肝特異性脂蛋白(LSP)及肝膜抗原(LMA g)等。免疫調(diào)控細(xì)胞即輔助性T細(xì)胞(TH)與抑制性T細(xì)胞(TS),其功能是調(diào)控免疫反應(yīng),其功能低下或亢進(jìn)均引起免疫紊亂。多數(shù)學(xué)者檢測的結(jié)果表明在慢活肝存在著抑制性T細(xì)胞功能低下或缺陷。免疫反應(yīng)低下者,所產(chǎn)生的抗-HBs不足以清除體內(nèi)HBV,病毒大量復(fù)制,持續(xù)不斷地導(dǎo)致部分細(xì)胞病變,即為慢性遷延性肝炎。如宿主為免疫耐受狀態(tài),大量HBV在體內(nèi)復(fù)制,已整合的HBV主要表達(dá)為HBsAg。HBcAg較少表達(dá),不引起宿主的免疫反應(yīng),肝細(xì)胞不受累,即為慢性HBsAg攜帶狀態(tài)。
  3. 重癥肝炎:宿主的免疫反應(yīng)亢進(jìn),產(chǎn)生抗-HBs過早過多,與HBsAg形成過多的復(fù)合物,導(dǎo)致局部過敏壞死反應(yīng)(arthus反應(yīng)),肝細(xì)胞大塊或亞大塊壞死?;蜻^多的HBsAg-抗HBs復(fù)合物在肝竇內(nèi)沉積,造成微循環(huán)障礙,導(dǎo)致缺血壞死,波及全肝。除強(qiáng)烈的體液免疫反應(yīng)外也發(fā)生相應(yīng)強(qiáng)烈的細(xì)胞免疫反應(yīng)。T細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用也發(fā)揮效應(yīng),促進(jìn)肝細(xì)胞壞死,引起急性或亞急性重癥肝炎。

  

[編輯] 傳播途徑

嗜肝去氧核糖核酸病毒族中有土撥鼠肝炎病毒、地松鼠肝炎病毒鴨肝炎病毒,人的乙型肝炎病毒也屬于這個病毒族。但是這些病毒只能感染相應(yīng)的對象,前3種病毒都不能傳染人。一般來說乙肝病毒只能通過人傳人。

乙型肝炎的傳染源主要是患者。在急性乙型肝炎的潛伏后期和發(fā)現(xiàn)初期,傳染性最強(qiáng)。在流行病學(xué)的調(diào)查中發(fā)現(xiàn),患無黃疸型乙型肝炎的患者在數(shù)量上較黃疸型乙型肝炎多5~10倍, 由于沒有黃疸,起時不易被發(fā)現(xiàn),因此對易感人群更具有危險性。另外,乙肝病毒的慢性攜帶者約占我國人群的10%~20%,由于這些人群長期廣泛帶毒,在潛在和母嬰垂直傳播上,起著十分重要的作用。乙肝表面抗原陽性母親往往可使全家和子孫后代都帶有乙肝病毒;在我國對乙型肝炎的社會調(diào)查中,發(fā)現(xiàn)乙肝病毒攜帶者、慢性肝炎、肝硬變及肝癌者有成簇聚集的傾向,這種聚集傾向與女性帶毒密切相關(guān)。說明乙型肝炎在人傳人的播散中,帶毒女性應(yīng)視為重點對象。另外,當(dāng)慢性乙型肝炎患者在復(fù)發(fā)或病情惡化時亦具有傳染性,也應(yīng)密切注意。

乙肝的傳染源是多樣化的,有急慢性患者,也有隱性感染者與帶病毒者,其中以慢性患者與帶病毒者最為重要。急性患者的傳染期從起病前數(shù)周開始,并持續(xù)于整個急性期。HBsAg陽性的慢性患者和無癥狀攜帶者的傳染性與HBeAg、抗-HBc是否陽性有關(guān)。凡血清中HBsAg持續(xù)陽性超過6個月以上者,稱為 遷延性HBsAg攜帶者。國內(nèi)的遷延性HBsAg攜帶者中,絕大多數(shù)同時HBeAg陽性,在數(shù)量上占人群的10-15%,因而是最重要的傳染源。

乙肝病毒主要通過血液和其他體液排出體外,并通過注射或非注射途徑進(jìn)入易感者體內(nèi)。注射途徑包括輸血及血制品、集體預(yù)防接種、藥物注射和針刺等方式。隨著獻(xiàn)血員的篩選、血制品的凈化和一次性注射器和針灸針的推廣使用,經(jīng)注射的傳播所占的比重將逐漸下降。而非注射途徑包括母嬰傳播、生活上的密切接觸、手術(shù)和血液的接觸等傳播途徑將為最主要的傳播途徑。由于乙肝病毒可通過唾液、精液和陰道分泌物排出,因而性接觸也是乙肝的重要傳播途徑。

[編輯] 臨床表現(xiàn)

   臨床上分黃疸型及無黃疸型?;静∽兿嗤∽兂潭扔休p重不同,85%可恢復(fù)正常,約10%~12%可轉(zhuǎn)變?yōu)槁赃w延性肝炎,約3%可轉(zhuǎn)變?yōu)槁曰顒有愿窝祝?%可轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙灾匕Y型肝炎。

臨床上,在黃疸前期,大多數(shù)患者發(fā)病緩慢,可有發(fā)熱、乏力、食欲不振惡心嘔吐等消化道癥狀。有些患者出現(xiàn)蕁麻疹、關(guān)節(jié)痛或上呼吸道癥狀,尿色發(fā)黃,肝區(qū)脹痛,肝輕度腫大,血清ALT升高。黃疸期,鞏膜皮膚黃染,尿色更深。此時發(fā)熱消退,乏力、胃腸道癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。肝腫大有壓痛及叩擊痛,少數(shù)患者脾輕度腫大。血清膽紅素含量升高,ALT顯著升高。恢復(fù)期,黃疸漸退,食欲恢復(fù),體力逐漸恢復(fù),肝功能恢復(fù)正常。肝炎病程約一月,亦有延期恢復(fù)者。急性無黃疸型肝炎遠(yuǎn)比黃疸型多見,癥狀較輕,有肝功能不正常,但不出現(xiàn)黃疸。

[編輯] 乙型肝炎的其他肝外表現(xiàn)

乙型肝炎是一種全身性疾病,除最常見的肝臟病變外,還引起其他組織和器官的損害。

與乙肝病毒有關(guān)但機(jī)理尚不明的肝外表現(xiàn)有:

  1. 心臟表現(xiàn):臨床常有進(jìn)行性心臟擴(kuò)大,持久性低血壓,肺水腫及驟死。心電圖異常有低電壓、心電軸左移、T波改變、P-P間期延長及Q- T及一些心律紊亂,包括室性早搏、心房纖顫、心房撲動、竇性心動過速或竇性心動過緩等。
  2. 肺部表現(xiàn):病毒性肝炎肺部唯一的表現(xiàn)是少量胸腔積液,為滲出液,多見于臨床表現(xiàn)的乙型肝炎患者,也可見于HBsAg陽性的無黃疸病人,提示積液為血清病樣綜合征的部分表現(xiàn)。肝炎痊愈后胸腔積液自動消退。
  3. 胃腸道表現(xiàn):急性病毒性肝炎患者常見輕度肥厚性(增生性)胃炎,亦少見肝炎合并嚴(yán)重的急性彌漫性出血性壞死性小腸炎的報道。
  4. 胰腺病變:急性病毒性肝炎常與急性胰腺炎并存,胰腺常見從輕度的炎癥水腫到嚴(yán)重的出血性胰腺炎。
  5. 血液系統(tǒng)的表現(xiàn):病毒性肝炎可導(dǎo)致兩種血液改變,一是輕度改變,肝炎痊愈就能恢復(fù);另一種是少見的嚴(yán)重病變,可導(dǎo)致死亡??砂l(fā)生再生障礙性貧血、單核細(xì)胞缺乏癥、嚴(yán)重的溶血性貧血、鐮狀細(xì)胞貧血。
  6. 神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn):暴發(fā)性肝炎患者有多種神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn),急性肝炎患者少見。常見無菌性腦膜炎腦炎、脊髓炎等,比較常見的為多發(fā)性神經(jīng)炎。
  7. 生殖系統(tǒng)表現(xiàn):病毒性肝炎患者子宮頸細(xì)胞可發(fā)生異常,少數(shù)容易發(fā)生癌變。

 

[編輯] 診斷

對乙型肝炎的診斷,主要靠化驗檢查。常規(guī)檢查有肝功能,包括血清膽紅素(T-BiI)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GPT)。乙肝表面抗(HBsAg)等。血清膽紅素及谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高,均說明肝內(nèi)有炎癥。乙肝表面抗原陽性說明已感染了乙肝病毒。

如果乙肝表面抗原為陽性者,可進(jìn)一步檢查乙肝系列。它們分別為:(1)乙肝表面抗(HBsAg),(2)乙肝表面抗體(抗-HBs)。(3)e抗原(HBeAg).(4)e抗體(抗-HBe).(5)核心抗體(抗-HBc)。簡單地講;第(1)項代表感染。第(2)項代表抵抗力。第(3)項代表病毒復(fù)制。第(4)項須結(jié)合第(1)項分析;第(1)項陽性者第(4)代表病毒復(fù)制。第(1)項為陰性者,第(4)項陽性只能說明感染過乙肝把病毒已經(jīng)痊愈。第(5)項陽性的臨床意義與第(4)項大致相同。平時說的大三陽指第(1),(3),(5)項陽性,為急性期感染。平時說的小三陽指第(1),(4),(5)項陽性,多為慢性期感染。所謂的攜帶者,指第(1),(5)項陽性。乙肝患者痊愈后,多有第(2),(4),(5)項陽性或第(4),(5)項陽性或第(2),(4),(5)項單項陽性。

個別病人需做特殊檢查,可檢查HBV-DNA,PCR,以確定有無病毒復(fù)制。慢性患者,須查甲胎球蛋白(AFP),以排除肝硬化及肝腫瘤。除做化驗檢查外,肝病患者還應(yīng)該做B型超聲檢查。


  

[編輯] 治療乙型肝炎 [編輯] 治療慢性乙型肝炎 [編輯]

治療的總體目標(biāo)

慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是:最大限度地長期抑制或消除HBV,減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化,延緩和阻止疾病進(jìn)展,減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC 及其并發(fā)癥的發(fā)生,從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。

慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療,其中抗病毒治療是關(guān)鍵,只要有適應(yīng)證,且條件允許,就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。

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抗病毒治療的一般適應(yīng)證

一般適應(yīng)證包括:(1) HBV DNA ≥105 拷貝/m l (HBeAg 陰性者為≥104 拷貝/ml);(2) ALT ≥ 2×ULN;如用干擾素治療,ALT 應(yīng)≤10×ULN,血總膽紅素水平應(yīng)<2×ULN;(3) 如ALT <2 ×ULN,但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ≥4,或≥G2 炎癥壞死。

具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療;對達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)者,應(yīng)監(jiān)測病情變化,如持續(xù)HBV DNA 陽性,且ALT 異常,也應(yīng)考慮抗病毒治療 (III)。

應(yīng)注意排除由藥物、酒精和其他因素所致的ALT 升高,也應(yīng)排除因應(yīng)用降酶藥物后ALT 暫時性正常。在一些特殊病例如肝硬化,其AST 水平可高于ALT ,對此種患者可參考AST 水平。

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抗病毒治療應(yīng)答

治療應(yīng)答包含多項內(nèi)容,有多種分類方法。

(一) 單項應(yīng)答

1.病毒學(xué)應(yīng)答 (virological response) 指血清HBV DNA 檢測不到 (PCR 法) 或低于檢測下限,或較基線下降≥2 log10。

2.血清學(xué)應(yīng)答 (serological response) 指血清HBeAg 轉(zhuǎn)陰或HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換或HBsAg 轉(zhuǎn)陰或HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

3.生化學(xué)應(yīng)答 (biochemical response) 指血清ALT 和AST 恢復(fù)正常。

4.組織學(xué)應(yīng)答 (histological response) 指肝臟組織學(xué)炎癥壞死或纖維化程度改善達(dá)到某一規(guī)定值。


(二) 時間順序應(yīng)答

1. 初始或早期應(yīng)答(initial or early response) 治療12 周時的應(yīng)答。

2.治療結(jié)束時應(yīng)答 (end-of-treatment response) 治療結(jié)束時應(yīng)答。

3.持久應(yīng)答 (sustained response) 治療結(jié)束后隨訪6 個月或12 個月以上,療效維持不變,無復(fù)發(fā)。

4.維持應(yīng)答 (maintained response) 在抗病毒治療期間表現(xiàn)為HBV DNA 檢測不到 (PCR 法) 或低于檢測下限,或ALT 正常。


5.反彈 (breakthrough) 達(dá)到了初始應(yīng)答,但在未更改治療的情況下,HBV DNA 水平重新升高,或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽性,可有或無ALT 升高。有時也指ALT 和AST 復(fù)常后,在未更改治療的情況下再度升高,但應(yīng)排除由其他因素引起的ALT 和AST 升高。

6.復(fù)發(fā) (relapse) 達(dá)到了治療結(jié)束時應(yīng)答,但停藥后HBV DNA 重新升高或陽轉(zhuǎn),有時亦指ALT 和AST 在停藥后的再度升高,但應(yīng)排除由其他因素引起的ALT 和AST 升高。

(三)聯(lián)合應(yīng)答 (combined response)

1.完全應(yīng)答(complete response, CR) HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者,治療后ALT 恢復(fù)正常, HBV DNA 檢測不出 (PCR 法) 和HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換; HBeAg 陰性慢性乙型肝炎患者,治療后ALT 恢復(fù)正常, HBV DNA 檢測不出 (PCR 法)。

2.部分應(yīng)答(partial response, PR) 介于完全應(yīng)答與無應(yīng)答之間。如HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者,治療后ALT 恢復(fù)正常,HBV DNA <105 拷貝/ml ,但無HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

3.無應(yīng)答 (non- response, NR) 未達(dá)到以上應(yīng)答者。


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干擾素治療

薈萃分析表明,HBeAg 陽性患者經(jīng)普通干擾素α (普通IFN α) 治療4~6 個月后,治療組和未治療組HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率 (雜交法) 分別為37% 和17%,HBeAg 轉(zhuǎn)陰率分別為33%和12%,HBsAg 轉(zhuǎn)陰率分別為7.8% 和1.8% ,其療效與基線血清ALT 水平和肝組織學(xué)病變程度呈正相關(guān)[39] (Ⅱ)。有關(guān)HBeAg 陰性患者的4 次隨機(jī)對照試驗表明,治療結(jié)束時應(yīng)答率為38%~90% ,但持久應(yīng)答率僅為10%~47% ( 平均24%) [40, 41] (Ⅰ)。有人報道,普通IFNα 療程至少1 年才能獲得較好的療效[42-44](Ⅱ)。

普通IFN α (5MU 皮下注射,每日1 次) 治療慢性乙型肝炎患者,其中部分患者可出現(xiàn)ALT 升高,少數(shù)患者甚至出現(xiàn)黃疸。治療代償期乙型肝炎肝硬化患者時,肝功能失代償?shù)陌l(fā)生率為<1%[45] (Ⅱ)。

國際多中心隨機(jī)對照臨床試驗顯示,用聚乙二醇化干擾素α-2a (PegIFNα-2a) (40 KD) 治療HBeAg 陽性慢性乙型肝炎 (87%為亞洲人) 48 周并停藥隨訪24 周, HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%[46, 47];BeAg 陰性患者 (60%為亞洲人) 治療48 周后隨訪24 周,HBV DNA <2×104 拷貝/ml 的患者為43%[48] ,隨訪48 周時為42%。亞太地區(qū)一項II 期臨床研究顯示,每周1 次PegIFN α-2a (40 KD) 治療24 周,隨訪24 周時的HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于普通IFNα (32%:25%,P<0.05)[49]。單用PegIFNα-2b (12 KD) 或與拉米夫定聯(lián)合應(yīng)用治療HBeAg 陽性慢性乙型肝炎52 周,停藥后隨訪26 周,兩組HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均為29%[6]。PegIFN α-2a (40 KD) 在我國已被批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎。

對普通IFNα治療后復(fù)發(fā)的患者,再用普通IFNα治療仍可獲得療效[42, 50] (Ⅱ),亦可換用其他普通干擾素α亞型、PegIFNα-2a 或核苷 (酸) 類似物治療 (III)。

(一) 干擾素抗病毒療效的預(yù)測因素

有下列因素者??扇〉幂^好的療效:(1) 治療前高ALT 水平;(2) HBV DNA< 2×108 拷貝/ml; (3) 女性; (4) 病程短;(5) 非母嬰傳播;(6) 肝臟纖維化程度輕;(7) 對治療的依從性好;(8) 無HCV、HDV 或HIV 合并感染者。其中治療前HBV DNA 、ALT 水平及患者的性別是預(yù)測療效的主要因素[51-54](II)。治療12 周時的早期病毒學(xué)應(yīng)答對預(yù)測療效也很重要。

(二) 干擾素治療的監(jiān)測和隨訪

治療前應(yīng)檢查:(1) 生化學(xué)指標(biāo),包括ALT 、AST、膽紅素、白蛋白及腎功能;(2) 血常規(guī)、甲狀腺功能、血糖及尿常規(guī);(3) 病毒學(xué)標(biāo)志,包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA 的基線狀態(tài)或水平;(4) 對于中年以上患者,應(yīng)作心電圖檢查和測血壓;(5) 排除自身免疫性疾?。?6) 尿人絨毛膜促性腺激素 (HCG) 檢測以排除妊娠。

治療過程中應(yīng)檢查:(1) 開始治療后的第1 個月,應(yīng)每1~2 周檢查1 次血常規(guī),以后每月檢查1 次,直至治療結(jié)束;(2) 生化學(xué)指標(biāo),包括ALT 、AST 等,治療開始后每月1 次,連續(xù)3 次,以后隨病情改善可每3 個月1 次;(3) 病毒學(xué)標(biāo)志,治療開始后每3 個月檢測1 次HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA;(4) 其他,每3 個月檢測1 次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標(biāo);如治療前就已存在甲狀腺功能異常,最好先用藥物控制甲狀腺功能異常,然后再開始干擾素治療,同時應(yīng)每月檢查甲狀腺功能;治療前已患糖尿病者,也應(yīng)先用藥物控制糖尿病,然后再開始干擾素治療;(5)

應(yīng)定期評估精神狀態(tài),尤其是對出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者,應(yīng)立即停藥并密切監(jiān)護(hù)。

(三) 干擾素的不良反應(yīng)及其處理[53]

干擾素的主要不良反應(yīng)包括:

1.流感樣癥候群表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等,可在睡前注射IFN α,或在注射干擾素同時服用解熱鎮(zhèn)痛藥,以減輕流感樣癥狀 (III)。隨療程進(jìn)展,此類癥狀可逐漸減輕或消失。

2.一過性骨髓抑制主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞 (中性粒細(xì)胞) 和血小板減少。如中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)≤1.0×109/L,血小板 < 50×109/L,應(yīng)降低IFN α 劑量;1~2 周后復(fù)查,如恢復(fù),則逐漸增加至原量。如中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)≤0.75×109/L,血小板 < 30×109/L,則應(yīng)停藥。對中性粒細(xì)胞明顯降低者,可試用粒細(xì)胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治療 (Ⅲ)。

3.精神異常可表現(xiàn)為抑郁、妄想癥、重度焦慮等精神病癥狀。因此,使用干擾素前應(yīng)評估患者的精神狀況,治療過程中也應(yīng)密切觀察??挂钟羲幙删徑獯祟惒涣挤磻?yīng) (III),但對癥狀嚴(yán)重者,應(yīng)及時停用IFN α。

4.干擾素可誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體和自身免疫性疾病包括抗甲狀腺抗體、抗核抗體和抗胰島素抗體。多數(shù)情況下無明顯臨床表現(xiàn),部分患者可出現(xiàn)甲狀腺疾病 (甲狀腺功能減退或亢進(jìn))、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等,嚴(yán)重者應(yīng)停藥。

5.其他少見的不良反應(yīng)包括腎臟損害 (間質(zhì)性腎炎腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發(fā)癥 (心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等,發(fā)生上述反應(yīng)時,應(yīng)停止干擾素治療。

(四) 干擾素治療的禁忌證

干擾素治療的絕對禁忌證包括:妊娠、精神病史 (如嚴(yán)重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病、治療前中性粒細(xì)胞計數(shù) <1.0 × 109/L 和治療前血小板計數(shù) <50 × 109/L。

干擾素治療的相對禁忌證包括:甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、未控制的高血壓、總膽紅素>51 μmol/L 特別是以間接膽紅素為主者。


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核苷(酸)類似物治療

(一) 拉米夫定 (lamivudine)

國內(nèi)外隨機(jī)對照臨床試驗表明,每日口服100 mg 可明顯抑制HBV DNA 水平, HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時間延長而提高,治療1、2、3、4 和5 年后HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率分別為16% 、17% 、23%、28%和35%[55] ;治療前ALT 水平較高者,一般HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率也較高[56-60] 。長期治療可以減輕炎癥,降低肝纖維化和肝硬化的發(fā)生率[1, 2]。隨機(jī)對照臨床試驗表明,本藥可降低肝功能失代償和HCC 發(fā)生率[21]。在失代償期肝硬化患者也能改善肝功能,延長生存期[61-63] 。國外研究結(jié)果顯示,拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似,安全性良好[64, 65] 。

對乙型肝炎肝移植患者,移植前用拉米夫定;移植后,拉米夫定與HBIG 聯(lián)用,可明顯降低肝移植后HBV 再感染,并可減少HBIG 劑量。

隨用藥時間的延長患者發(fā)生病毒耐藥變異的比例增高 (第1、2、3、4 年分別為14% 、38%、49% 和66%)[55, 66, 67], 從而限制其長期應(yīng)用。部分病例在發(fā)生病毒耐藥變異后會出現(xiàn)病情加重,少數(shù)甚至發(fā)生肝功能失代償[68]。另外,部分患者在停用本藥后,會出現(xiàn)HBV DNA 和ALT 水平升高69],個別患者甚至可發(fā)生肝功能失代償。我國SFDA 已批準(zhǔn)拉米夫定用于肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?/p>

(二) 阿德福韋酯 (adefovir dipivoxil)

目前臨床應(yīng)用的阿德福韋酯是阿德福韋的前體,在體內(nèi)水解為阿德福韋發(fā)揮抗病毒作用。阿德福韋酯是5’-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無環(huán)類似物。隨機(jī)雙盲安慰劑對照的臨床試驗表明,在HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者,口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA 復(fù)制[70], 應(yīng)用1、2、3年時的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率 (<1000 拷貝/ml) 分別為28%、45%和56%,HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為12%、29% 和43%;

其耐藥發(fā)生率分別為0%、1.6%和3.1% [71];治療HBeAg 陰性者1、2、3年的耐藥發(fā)生率分別為0%、

3.0%和5.9%~11% [72- 74] 。本藥對拉米夫定耐藥變異的代償期和失代償期肝硬化患者均有效[75, 76]。在較大劑量時有一定腎毒性,主要表現(xiàn)為血清肌酐的升高和血磷的下降,但每日10 mg 劑量對腎功能影響較小[77],每日10 mg ,治療48~96 周,約有2%~3% 患者血清肌酐較基線值上升>0.5mg /dl (44.2 μmol/L) 。因此,對應(yīng)用阿徳福韋酯治療者,應(yīng)定期監(jiān)測血淸肌酐和血磷。

阿德福韋酯已獲我國SFDA 批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎,其適應(yīng)證為肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊?。本藥尤其適合于需長期用藥或已發(fā)生拉米夫定耐藥者。

(三) 恩替卡韋 (entecavir)

恩替卡韋是環(huán)戊酰鳥苷類似物。II/III 期臨床研究表明,成人每日口服0.5 mg 能有效抑制HBV DNA 復(fù)制,療效優(yōu)于拉米夫定[78, 79];III 期臨床研究表明,對發(fā)生YMDD 變異者將劑量提高至每日1mg 能有效抑制HBV DNA 復(fù)制[80]。對初治患者治療1 年時的耐藥發(fā)生率為0,但對已發(fā)生YMDD 變異患者治療1 年時的耐藥發(fā)生率為5.8%[81] 。我國SFDA 也已批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎患者。

(四) 應(yīng)用核苷 (酸) 類似物治療時的監(jiān)測和隨訪

治療前檢查:(1) 生化學(xué)指標(biāo)包括ALT 、AST、膽紅素、白蛋白等;(2) 病毒學(xué)標(biāo)志包括HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA 的基線狀態(tài)或水平;(3) 根據(jù)病情需要,檢測血常規(guī)、磷酸肌酸激酶和血清肌酐等。另外,有條件的單位治療前后可行肝穿刺檢查。

治療過程中應(yīng)對相關(guān)指標(biāo)定期監(jiān)測和隨訪,以評價療效和提高依從性:(1) 生化學(xué)指標(biāo)治療開始后每月1 次,連續(xù)3 次,以后隨病情改善可每3 個月1 次;(2) 病毒學(xué)標(biāo)志治療開始后每3 個月檢測1 次HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA;(3) 根據(jù)病情需要,檢測血常規(guī)、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等指標(biāo)。

無論治療前HBeAg 陽性或陰性患者,于治療1 年時仍可檢測到HBV DNA ,或HBV DNA 下降<2 log10 者,應(yīng)改用其他抗病毒藥治療 (可先重疊用藥1~3 個月)。但對肝硬化或肝功能失代償患者,不可輕易停藥。

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免疫調(diào)節(jié)治療

免疫調(diào)節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療的重要手段之一,但目前尚缺乏乙型肝炎特異性免疫治療方法。胸腺肽α1 可增強(qiáng)非特異性免疫功能,不良反應(yīng)小,使用安全,對于有抗病毒適應(yīng)證,但不能耐受或不愿接受干擾素和核苷 (酸) 類似物治療的患者,有條件可用胸腺α1 1.6mg ,每周2 次,皮下注射,療程6 個月 (II-3)。

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其他抗病毒藥物及中藥治療

苦參素 (氧化苦參堿) 系我國學(xué)者從中藥苦豆子中提取,已制成靜脈內(nèi)和肌肉內(nèi)注射劑及口服制劑。我國的臨床研究表明,本藥具有改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)及一定的抗HBV 作用 。但其抗HBV 的確切療效尚需進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù),進(jìn)行嚴(yán)格的多中心隨機(jī)對照臨床試驗加以驗證。

中醫(yī)中藥治療慢性乙型肝炎在我國應(yīng)用廣泛,但多數(shù)藥物缺乏嚴(yán)格隨機(jī)對照研究,其抗病毒療效尚需進(jìn)一步驗證。

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關(guān)于聯(lián)合治療

1.不推薦干擾素聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg 陽性或陰性慢性乙型肝炎 (I)。對IFN α、拉米夫定序貫治療的效果尚需進(jìn)一步研究 (Ⅱ-2)。

2.不推薦拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯用于初治或未發(fā)生拉米夫定耐藥突變的慢性乙型肝炎患者(I)。

3.有研究報道,拉米夫定和胸腺肽α1 的聯(lián)合治療可提高持久應(yīng)答率,但尚需進(jìn)一步證實。

4.干擾素或拉米夫定與其他藥物 (包括中草藥) 聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的療效也需進(jìn)一步證實。


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抗病毒治療的推薦意見

(一) 慢性HBV 攜帶者和非活動性HBsAg 攜帶者對慢性HBV 攜帶者,應(yīng)動員其做肝組織學(xué)檢查,如肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ≥4,或≥G2 炎癥壞死者,需進(jìn)行抗病毒治療。如肝炎病變不明顯或未做肝組織學(xué)檢查者,建議暫不進(jìn)行治療。非活動性HBsAg 攜帶者一般不需治療。上述兩類攜帶者均應(yīng)每3~6 個月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查,一旦出現(xiàn)ALT ≥2×ULN,且同時HBV DNA 陽性,可用IFN α 或核苷 (酸) 類似物治療 (Ⅱ-2)。

(二) HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者對于HBV DNA 定量≥ 1×105 拷貝/ml,ALT 水平≥2×ULN 者,或ALT<2×ULN 但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ≥4,或≥G2 炎癥壞死者,應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療??筛鶕?jù)具體情況和患者的意愿,選用IFN α (ALT 水平應(yīng)<10×ULN) 或核苷 (酸) 類似物治療。對HBV DNA 陽性但低于1×105 拷貝/ml 者,經(jīng)監(jiān)測病情3 個月,HBV DNA 仍未轉(zhuǎn)陰,且ALT 異常,則應(yīng)抗病毒治療 (III)。

1.普通IFN

α 5 MU( 可根據(jù)患者的耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量),每周3 次或隔日1 次,皮下或肌肉內(nèi)注射,一般療程為6 個月 (I)。如有應(yīng)答,為提高療效亦可延長療程至1 年或更長[52] (II)。應(yīng)注意劑量及療程的個體化。如治療6 個月無應(yīng)答者,可改用其他抗病毒藥物。

2.PegIFN α-2a 180 μg,每周1 次,皮下注射,療程1 年 (I)。劑量應(yīng)根據(jù)患者耐受性等因素決定。

3. 拉米夫定 100 mg ,每日1 次口服。治療1 年時,如HBV DNA 檢測不到 (PCR 法) 或低于檢測下限,ALT 復(fù)常,HBeAg 轉(zhuǎn)陰但未出現(xiàn)抗-HBe 者,建議繼續(xù)用藥,直至HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換,經(jīng)監(jiān)測2 次 (每次至少間隔6 個月),仍保持不變者可以停藥[85] (II),但停藥后需密切監(jiān)測肝臟生化學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo)。

4.阿德福韋酯 10 mg ,每日1 次口服。療程可參照拉米夫定 [85](II)。

5.恩替卡韋 0.5mg ( 對拉米夫定耐藥患者為1mg) ,每日1 次口服。療程可參照拉米夫定。

(三) HBeAg 陰性慢性乙型肝炎患者

HBV DNA 定量≥1×104 拷貝/ml,ALT 水平≥2×ULN 者,或ALT<2ULN ,但肝組織學(xué)檢查顯示Knodell HAI ≥4,或G2 炎癥壞死者,應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。由于難以確定治療終點,因此,應(yīng)治療至檢測不出HBV DNA (PCR 法),ALT 復(fù)常。此類患者復(fù)發(fā)率高,療程宜長,至少為1 年 (I)。

因需要較長期治療,最好選用IFN α (ALT 水平應(yīng)<10×ULN) 或阿德福韋酯或恩替卡韋等耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療。對達(dá)不到上述推薦治療標(biāo)準(zhǔn)者,則應(yīng)監(jiān)測病情變化,如持續(xù)HBVDNA 陽性,且ALT 異常,也應(yīng)考慮抗病毒治療 (III)。

1.普通IFN α 5MU ,每周3 次或隔日1 次,皮下或肌肉內(nèi)注射,療程至少1 年 (I)。

2.PegIFN α-2a 180μg,每周1 次,皮下注射,療程至少1 年 (I)。

3.阿德福韋酯 10 mg ,每日1 次口服,療程至少1 年。當(dāng)監(jiān)測3 次 (每次至少間隔6 個月) HBV DNA 檢測不到 (PCR 法) 或低于檢測下限和ALT 正常時可以停藥[87](II)。

4.拉米夫定 100 mg ,每日1 次口服,療程至少1 年。治療終點同阿德福韋酯[87] (II)。

5.恩替卡韋 0.5mg (對拉米夫定耐藥患者為1mg) ,每日1 次口服。療程可參照阿德福韋酯。

(四) 代償期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg 陽性者的治療指征為HBV DNA ≥105 拷貝/ml,HBeAg 陰性者為HBV DNA ≥104 拷貝/ml,ALT 正?;蛏摺V委熌繕?biāo)是延緩和降低肝功能失代償和HCC 的發(fā)生。

1.拉米夫定 100 mg ,每日1 次口服。無固定療程,需長期應(yīng)用。

2.阿德福韋酯 10 mg ,每日1 次口服。無固定療程,需長期應(yīng)用。

3.干擾素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能,應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要,宜從小劑量開始,根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量 (III)。

(五) 失代償期乙型肝炎肝硬化患者

治療指征為HBV DNA 陽性,ALT 正?;蛏?。治療目標(biāo)是通過抑制病毒復(fù)制,改善肝功能,以延緩或減少肝移植的需求,抗病毒治療只能延緩疾病進(jìn)展,但本身不能改變終末期肝硬化的最終結(jié)局。干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭,因此,屬禁忌證 (Ⅱ)。

對于病毒復(fù)制活躍和炎癥活動的失代償期肝硬化患者,在其知情同意的基礎(chǔ)上,可給予拉米夫定治療,以改善肝功能,但不可隨意停藥。一旦發(fā)生耐藥變異,應(yīng)及時加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物 (II-2)。

(六) 應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者

對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑 (特別是腎上腺糖皮質(zhì)激素) 治療的HBsAg 陽性者,即使HBV DNA 陰性和ALT 正常,也應(yīng)在治療前1 周開始服用拉米夫定,每日100 mg ,化療和免疫抑制劑治療停止后,應(yīng)根據(jù)患者病情決定拉米夫定停藥時間 (II-1, II-3)。對拉米夫定耐藥者,可改用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物。核苷 (酸) 類似物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā),甚至病情惡化,應(yīng)十分注意。

(七) 肝移植患者對于擬接受肝移植手術(shù)的HBV 感染相關(guān)疾病患者,應(yīng)于肝移植術(shù)前1~3 個月開始服用拉米夫定,每日 100 mg 口服,術(shù)中無肝期加用HBIG,術(shù)后長期使用拉米夫定和小劑量HBIG (第1 周每日800 IU ,以后每周800 IU) ,并根據(jù)抗-HBs 水平調(diào)整HBIG 劑量和用藥間隔 (一般抗-HBs 谷值濃度至少大于100~150 mIU/ml ,術(shù)后半年內(nèi)最好大于500 mIU/ml) ,但理想的療程有待進(jìn)一步確定(II-1)。對于發(fā)生拉米夫定耐藥者可選用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物。

(八) 其他特殊情況的處理

1.普通IFNα治療無應(yīng)答患者經(jīng)過規(guī)范的普通IFNα治療無應(yīng)答患者,再次應(yīng)用普通IFN α治療的療效很低 (Ⅱ)??稍囉肞egIFNα-2a 或核苷 (酸) 類似物治療 (III)。

2.強(qiáng)化治療指在治療初始階段每日應(yīng)用普通IFN α,連續(xù)2~3 周后改為隔日或每周3 次的治療。目前對此療法意見不一,因此不予推薦 (Ⅲ)。

3. 應(yīng)用核苷 (酸) 類似物發(fā)生耐藥突變后的治療拉米夫定治療期間可發(fā)生耐藥突變,出現(xiàn) “反彈”,建議加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物 (I) 并重疊1~3 個月或根據(jù)HBV DNA 檢測陰性后撤換拉米夫定;也可使用IFN-α (建議重疊用藥1~3 個月)。

4.停用核苷 (酸) 類似物后復(fù)發(fā)者的治療如停藥前無拉米夫定耐藥,可再用拉米夫定治療,或其他核苷 (酸) 類似物治療。如無禁忌證,亦可用IFNα治療 (III)。

(九) 兒童患者 12 歲以上慢性乙型肝炎患兒,其普通IFNα 治療的適應(yīng)證、療效及安全性與成人相似[53],劑量為3~6 MU/m2,最大劑量不超過10 MU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基礎(chǔ)上,也可按成人的劑量和療程用拉米夫定治療 (I)。

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抗炎保肝治療

肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ),因而如能有效抑制肝組織炎癥,有可能減少肝細(xì)胞破壞和延緩肝纖維化的發(fā)展。甘草酸制劑、水飛薊素類等制劑活性成分比較明確,有不同程度的抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用,臨床應(yīng)用這些制劑可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo) (Ⅱ-2,II-3)。聯(lián)苯雙酯和雙環(huán)醇等也可降低血清氨基轉(zhuǎn)移酶特別是ALT 水平。

抗炎保肝治療只是綜合治療的一部分,并不能取代抗病毒治療。對于ALT 明顯升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者,在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎和保肝藥物。不宜同時應(yīng)用多種抗炎保肝藥物,以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互作用而引起不良效應(yīng)。

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抗纖維化治療

有研究表明,經(jīng)IFNα或核苷 (酸) 類似物抗病毒治療后,肝組織病理學(xué)可見纖維化甚至肝硬化有所減輕,因此,抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎(chǔ)。

根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論和臨床經(jīng)驗,肝纖維化和肝硬化屬正虛血瘀證范疇,因此,對慢性乙型肝炎肝纖維化及早期肝硬化的治療,多以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主,兼以養(yǎng)血柔肝或滋補(bǔ)肝腎。據(jù)報道,國內(nèi)多家單位所擬定的多個抗肝纖維化中藥方劑均有一定療效。今后應(yīng)根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原理,按照新藥臨床研究管理規(guī)范 (GCP) 進(jìn)行大樣本、隨機(jī)、雙盲臨床試驗,并重視肝組織學(xué)檢查結(jié)果,以進(jìn)一步驗證各種中藥方劑的抗肝纖維化療效。

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抗病毒治療的藥物選擇和流程

目前國內(nèi)外公認(rèn)有效的抗HBV 藥物主要包括干擾素類和核苷 (酸) 類似物,并各有其優(yōu)缺點。前者的優(yōu)點是療程相對固定,HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高,療效相對持久,耐藥變異較少,其缺點是需要注射給藥,不良反應(yīng)較明顯,不適于肝功能失代償者。后者的優(yōu)點是口服給藥,抑制病毒作用強(qiáng),不良反應(yīng)少而輕微,可用于肝功能失代償者,其缺點是療程相對不固定,HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低,療效不夠持久,長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異,停藥后可出現(xiàn)病情惡化等。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)自己的專業(yè)知識和臨床經(jīng)驗,在綜合考慮患者具體病情及其個人意愿的基礎(chǔ)上,在本《指南》的原則框架下確定個體化的治療方案 (見流程圖)。

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患者隨訪

治療結(jié)束后,不論有無治療應(yīng)答,停藥后半年內(nèi)至少每2 個月檢測1 次ALT 、AST 、血清膽紅素 (必要時)、HBV 血清學(xué)標(biāo)志和HBV DNA ,以后每3~6 個月檢測1 次,至少隨訪12 個月。隨訪中如有病情變化,應(yīng)縮短隨訪間隔。

對于持續(xù)ALT 正常且HBV DNA 陰性者,建議每6 個月進(jìn)行HBV DNA 、ALT 、AFP 和B 超檢查。對于ALT 正常但HBV DNA 陽性者,建議每3 個月檢測1 次HBV DNA 和ALT ,每6 個月進(jìn)行AFP 和B 超檢查;如有可能,應(yīng)作肝穿刺檢查。

對于慢性乙型肝炎、肝硬化患者,特別是HCC 高危患者 (>40 歲,男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP 增高),應(yīng)每3~6 個月檢測AFP 和腹部B 超 (必要時作CT 或MRI),以早期發(fā)現(xiàn)HCC。

對肝硬化患者還應(yīng)每1~2 年進(jìn)行胃鏡檢查或上消化道X 線造影,以觀察有無食管胃底靜脈曲張及其進(jìn)展情況。

[編輯] 急慢性乙肝的治療原則

由于目前無肯定特效藥物,乙型肝炎又是一種相對自限性疾病,所以在治療上應(yīng)強(qiáng)調(diào)隔離、休息、合理飲食、適當(dāng)營養(yǎng)、注意對癥,用藥要保肝不傷肝。應(yīng)因地制宜,結(jié)合有效的治療經(jīng)驗,選擇1~2種(劑)中西藥物,以促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)。病初消化道癥狀較重,尿量減少,兼有黃疸者可適當(dāng)靜注葡萄糖;黃疸迅速加劇者可用6912(茵梔黃注射液)和胰島素,警惕向重癥肝炎發(fā)展。一般情況下對急性乙肝不宜應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素。

慢性乙型肝炎的治療原則:強(qiáng)調(diào)三分藥治,七分調(diào)理。精神要愉快,生活有規(guī)律,注意合理安排飲食,反對過度營養(yǎng)引起肥胖,除出現(xiàn)黃疸或轉(zhuǎn)氨酶顯著上升時要臥床休息外,一般癥狀不多、轉(zhuǎn)氨酶輕度升高時應(yīng)適當(dāng)活動,注意動靜結(jié)合。用藥切忌過多過雜,切勿有病亂投醫(yī)濫用藥,換藥不宜太勤。選用抗病毒藥、調(diào)整免疫藥、活血化瘀藥、抗纖維化和促進(jìn)肝細(xì)胞再生藥物時,一定要有醫(yī)生指導(dǎo)?;颊呔貌〕舍t(yī),可注意學(xué)習(xí)肝病自我療養(yǎng)的知識,配合選用適宜于自己的調(diào)理方法,讓身體逐步增加抵抗力,最后戰(zhàn)而勝之。

[編輯] 護(hù)理 [編輯] 乙肝表面抗原攜帶者八項注意

郝學(xué)安

我國是乙型病毒性肝炎的流行大國,其中乙肝病毒攜帶者幾乎占了人口的10%,即1.2億人;尤其嚴(yán)重的是,婦女如果是乙肝病毒的攜帶者,就非常容易在生育分娩時,直接將乙肝病毒傳染給新生兒。

盡管乙肝病毒表面抗原攜帶者(即所謂“澳抗陽性”,在檢驗報告單上HBsAg為“+”號)沒有明顯的肝炎癥狀和體征,肝功能也基本正常,除了部分工作(如飲食服務(wù)、幼教保育人員)從業(yè)受限制外,其他完全可以與正常人一樣地工作學(xué)習(xí)。但是,大多數(shù)乙肝病毒表面抗原攜帶者的肝組織,都受到不同程度的損害。因此,在日常生活中,應(yīng)該注意以下八點:

  1. 乙肝病毒表面抗原攜帶者應(yīng)建立自己的健康檔案,定期到醫(yī)院隨訪檢查。平時要注意勞逸結(jié)合,如果發(fā)現(xiàn)疲乏無力,食欲不振,就要及時到醫(yī)院就診。如果在檢查中,同時發(fā)現(xiàn)有e抗原陽性,則表明病人有較強(qiáng)的傳染性,應(yīng)進(jìn)一步檢查治療。
  2. 由于乙肝表面抗原攜帶者血液中含有完整的病毒顆粒,能感染他人,因此,他們不能獻(xiàn)血,也不能從事餐飲服務(wù)、育兒工作。婦女月經(jīng)期要注意個人衛(wèi)生,沖洗外陰部的浴盆和毛巾要單獨使用;當(dāng)有外傷出血時要妥善處理,傷口要認(rèn)真包扎,被血污染的經(jīng)濟(jì)價值不大的物品應(yīng)焚燒,防止血液對周圍環(huán)境的污染。
  3. 從乙肝表面抗原攜帶者的唾液中,能檢出乙肝病毒,因此生活中應(yīng)實行分餐制,餐具、牙刷等生活用品要專用;盡量避免夫妻間的深吻。
  4. 嚴(yán)防醫(yī)源性傳播。含百萬分之一毫升的乙肝表面抗原攜帶者的血液進(jìn)入健康人體,即可引起感染。因此,防止醫(yī)源性傳播是預(yù)防乙肝的重要環(huán)節(jié),特別是他們使用的注射器、采血針等,必須使用一次性用品,使用后要及時焚燒處理。對乙肝表面抗原攜帶者的孕婦,分娩前后或人工流產(chǎn)時,要注意衛(wèi)生防護(hù),防止血液污染環(huán)境。同時,為了達(dá)到保護(hù)兒童免受感染的目的,應(yīng)對新生兒在出生后24小時內(nèi)注射高效價乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗,并按程序完成全程免疫。產(chǎn)婦在乳房受傷時,應(yīng)停止哺乳。
  5. 乙肝表面抗原攜帶者的飲食原則,應(yīng)是“三高一低”,即較高的碳水化合物、維生素、蛋白質(zhì)和較低的脂肪。碳水化合物是人體所需能量的主要來源;維生素、蛋白質(zhì)有利于肝細(xì)胞的修復(fù)和再生;而脂肪,特別是動物性脂肪的消化、吸收和利用,都需要肝臟參與而增加其負(fù)擔(dān)。
  6. 乙肝病毒表面抗原攜帶者應(yīng)忌煙酒。煙草中含有的尼古丁被人體吸收后,需要在肝臟中解毒,從而加重肝臟的負(fù)擔(dān);酒精可直接損害肝細(xì)胞,破壞肝臟的生理功能,使肝細(xì)胞壞死,同時引起脂肪代謝紊亂,使肝內(nèi)脂肪堆積,進(jìn)而引起肝臟的纖維結(jié)締組織增生,促進(jìn)肝硬化。
  7. 乙肝表面抗原攜帶者應(yīng)節(jié)制性生活。過度的性生活不僅會加重肝臟的負(fù)擔(dān),同時,乙肝也是一種可以通過性接觸傳染的疾病。從攜帶者的精液、唾液、月經(jīng)和分泌物中,都能檢出乙肝病毒。性交過程中,病毒還可通過損傷的黏膜而傳染。
  8. 病毒攜帶者應(yīng)保持心情舒暢。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為:“怒則傷肝”,肝臟喜疏泄、條達(dá),如果肝氣郁結(jié),氣機(jī)不調(diào),則會致病。肝炎病人在生氣時,常常會引起肝區(qū)疼痛,食欲減退。因而,乙肝病毒表面抗原攜帶者應(yīng)注意保持心態(tài)的平和。


[編輯] 家庭中有乙肝表面抗原攜帶者應(yīng)注意什么?

乙型肝炎病毒感染在社會上有家族聚集性,一個家族中往往有好幾個HBsAg陽性的成員,這主要是通過長期密切接觸和母嬰間傳播的。對于家庭中HBsAg陽性成員來說,應(yīng)注意個人衛(wèi)生,婦女要特別注意經(jīng)期衛(wèi)生,防止通過血液傳播,同是要注意不要讓自己的唾液或其他分泌物污染周圍環(huán)境,感染別人。食具、修面用具、洗刷用品要同別人分開,并定期消毒,可用0.2%的84消毒液浸泡20分鐘,或煮沸30分鐘。夫妻間也要注意性生活衛(wèi)生?! ?/p> [編輯] 乙肝表面抗原攜帶者能過性生活嗎,應(yīng)注意些什么?

若夫妻一方是乙肝表面抗原攜帶者,一般情況良好,肝功能正常者,可以過正常性生活,但要注意性生活衛(wèi)生,防止將乙肝病毒傳染給配偶。若配偶有自身保護(hù)能力(即抗-HBs 陽性),可以像正常人一樣過性生活;若配偶HBsAg及抗-HBs均為陰性,應(yīng)盡早注射乙肝疫苗以產(chǎn)生抗體;配偶未注射乙肝疫苗之前,性生活時最好用避孕套。  

[編輯] 與乙肝表面抗原攜帶者在一起工作會被傳染嗎?

由于乙肝病毒主要經(jīng)血液和體液傳播,消化道傳播的機(jī)率很低,而通過間接接觸傳染乙肝病毒的幾率就更低了。健康人與乙肝表面抗原攜帶者在一起工作,雖然會共用辦公桌、椅、門、窗、電話及書寫工具等,但均屬間接接觸,一般不會被傳染,只是乙肝表面抗原攜帶者的餐飲具及洗刷用具要單獨使用,不要與其他人混用?! ?/p> [編輯] 乙肝表面抗原陽性的人有無傳染性,可以結(jié)婚嗎?

日常生活中常會遇到一些非常健康的人在查體中發(fā)現(xiàn)乙肝表面抗原陽性,便以為自己得了乙肝,心情非常沮喪,而其周圍的人也非常緊張,害怕自己被傳染,尤其是未婚青年更為自己的前途擔(dān)憂。事實上,單憑乙肝表面抗原陽性是不能斷定其有無傳染性的,而主要取決于病毒在肝內(nèi)的復(fù)制程度。如果病毒的復(fù)制很活躍,大量的病毒顆粒釋放到血液中去,這個人的血液就有很強(qiáng)的傳染性。

反映乙肝病毒復(fù)制的指標(biāo)很多,如HBsAg,HBV-DNA、抗-HBclgM等,最簡便廉的方法就是查一下乙肝五項指標(biāo)。如果HBsAg、HBeAg和抗HBc三項陽性(即為大三陽),其血液就有高度傳染性;如果抗-HBe陽性,其血液的傳染性就較低。

一般來說,HBsAg陽性者可以和正常人一樣參加工作、學(xué)習(xí)和社交活動,他們對周圍的同志不構(gòu)成明顯的威脅。HBsAg陽性攜帶者結(jié)婚前最好先查一下本人的HBeAg和抗-HBe,如果抗-HBe陽性,說明傳染性較低,可以結(jié)婚;如果H BeAg陽性,就要再查對方的血清,如果是抗-HBs陽性,說明對方對乙肝病毒已有免疫力,不會再感染。如果對方HBsAg、抗-HBs和抗-HBc都是陰性,則可注射乙型肝炎病毒滅活疫苗,待體內(nèi)產(chǎn)生保護(hù)性抗體后再結(jié)婚。  

[編輯] 何謂無癥狀HBsAg攜帶者?

臨床上常將無癥狀體征、肝功能檢測正常、無肝炎病史、HBsAg陽性和經(jīng)6個月觀察無變化者稱之為無癥狀攜帶者。無癥狀HBsAg攜帶者并非真正意義上的“健康人”,這些人體內(nèi)有病毒存在,而且有進(jìn)行復(fù)制或傳染他人的可能性,故從事飲食服務(wù)行業(yè)及保育工作的此類人員應(yīng)調(diào)動工作。HBsAg攜帶者不得獻(xiàn)血,要注意個人衛(wèi)生及公共衛(wèi)生,養(yǎng)成良好的衛(wèi)生習(xí)慣,實行分餐制,不與他人混用洗刷用品。女性還要注意經(jīng)期衛(wèi)生,防止月經(jīng)污染日常用品。  

[編輯] 無癥狀HBsAg攜帶者有幾種情況,應(yīng)如何分別對待?

無癥狀HBsAg攜帶者分為三種情況:

  1. 患過肝炎而本人全然不知。因其臨床癥狀和肝臟損害輕微且很快痊愈,僅表現(xiàn)為病后的HBsAg攜帶狀態(tài);
  2. 健康攜帶者。經(jīng)多次反復(fù)化驗肝功能均屬正常,無任何癥狀體征,甚至做肝活檢時亦未見病理損害,肝組織結(jié)構(gòu)完整;
  3. 經(jīng)肝活檢病理診斷為慢性遷延性肝炎、慢性活動性肝炎。

第一類無癥狀HBsAg攜帶者應(yīng)進(jìn)行醫(yī)學(xué)跟蹤觀察,每3個月復(fù)查一次肝功能,以便及時了解有無肝損害,若有則及時治療。第二類可以照常工作、學(xué)習(xí)和生活,大部分人預(yù)后良好,經(jīng)過一段時間后,隨著機(jī)體自身免疫狀態(tài)的改善可以自然轉(zhuǎn)陰。而對第三類,經(jīng)證實肝臟有病理損害后,應(yīng)按現(xiàn)癥病人對待,及時進(jìn)行治療。

[編輯] 乙型肝炎慢性化的因素

當(dāng)乙型肝炎病毒侵入人體后,約65%的感染者并不發(fā)病,僅表現(xiàn)為短暫的亞臨床癥狀,出現(xiàn)輕度、一時性疲乏和納差,大多數(shù)受染者并不介意,而體內(nèi)的HBV已被清除,抗-HBs已經(jīng)產(chǎn)生,并獲得了較持久的免疫力,約25%的感染者發(fā)病,表現(xiàn)為典型的急性黃疸型或急性無黃疸型的臨床經(jīng)過。約10%的感染者常由急性變慢性或一開始就表現(xiàn)為慢性乙型肝炎。乙肝慢性化主要有以下幾方面因素:

  1. 最初感染乙肝病毒時的患者年齡。新生兒感染HBV,約90%~95%要成為慢性攜帶者;兒童期感染后約20%,成人約10%發(fā)展為帶毒狀態(tài)。
  2. 急性期隱匿起病的無黃疸型肝炎患者比急性黃疸型肝炎患者容易發(fā)展為慢性。這與不能得到及時休息和治療有關(guān)系。
  3. 免疫功能低下者。如腎移植、腫瘤、白血病、艾滋病、血液透析患者感染HBV后常易演變?yōu)槁愿窝?。乙肝急性期使用腎上腺糖皮質(zhì)激素等免疫制劑治療者,常能破壞患者體內(nèi)的免疫平衡,也容易使急性肝炎轉(zhuǎn)變?yōu)槁浴?
  4. 既往有其他肝炎或肝病史者,或有并發(fā)癥者,再感染HBV時不僅容易急轉(zhuǎn)慢,而且預(yù)后較差,如原有酒精性肝硬變、血吸蟲病瘧疾、結(jié)核、糖尿病等。
  5. 其他因素。如急性期的肝炎患者過度勞累、酗酒、性生活過度、吸毒、應(yīng)用損害肝臟的藥物、營養(yǎng)不良、有其他病原微生物的嚴(yán)重感染或濫用藥品等均可由急性轉(zhuǎn)為慢性。

  臨床上發(fā)現(xiàn)ALT持續(xù)高水平超過1個半月不降者,急性肝炎HBsAg持續(xù)陽性在12周以上,HBeAg 陽性8~10周以上不轉(zhuǎn)陰者,就可能發(fā)展為慢性乙肝。

[編輯] 預(yù)防乙型肝炎

乙肝的傳播,除了通過消化道傳染外,還可能通過注射方式經(jīng)血傳播。例如輸血,用不潔針頭和針筒注射,針炙針、外科及牙科器械未經(jīng)徹底消毒等,都會傳播乙肝。又如蚊子、臭蟲等吸血動物也可能傳播乙肝。感染了乙肝的孕婦,在產(chǎn)前、產(chǎn)時和產(chǎn)后,都可能直接把乙肝病毒傳給嬰兒。嬰幼兒時期感染了乙肝,容易形成慢性乙肝、肝硬化,最后可能發(fā)展成為肝癌。

  1. 注射用品及醫(yī)療器械要嚴(yán)格消毒,僅用75%酒精浸泡,擦抹是殺滅不了乙肝病毒的。
  2. 把好輸血、血液制品質(zhì)量關(guān)。用最靈敏的檢查方法過篩輸血的血源和血液制品是否含有乙肝病毒,防止輸入人體;要隨時檢查職業(yè)獻(xiàn)血員的健康狀況,發(fā)現(xiàn)有乙肝感染標(biāo)志或乙肝病毒表面抗原攜帶者不能獻(xiàn)血。
  3. 切斷唾液傳播。在50~80%乙型肝炎病毒攜帶者的唾液中可以抓到乙型炎病毒,給孩子嘴對嘴地喂食物是個壞習(xí)慣,應(yīng)該制止。
  4. 阻斷母嬰傳播。如果能完全防止母嬰傳播,就可以使我國乙肝表面抗攜帶者人數(shù)減少1/3。目前全國有1億多表面抗原攜帶者。防止母嬰傳播的最好方法是新生兒出生后馬上注射1支乙肝免疫球蛋白,然后在1個月、2個月及3個月時各注射1支乙肝疫苗。如果沒有乙肝免疫球蛋白,單純注射乙肝疫苗效果也很好,方法是在出生時,生后1個月、2個月各注射1支乙肝疫苗。
  5. 防止乙肝經(jīng)糞—→口途徑傳播的要點與甲肝基本相同。
  6. 蚊子、臭蟲、跳蚤等吸血的節(jié)肢動物也可能傳播乙型肝炎,應(yīng)該搞好家庭及環(huán)境衛(wèi)生、勤洗澡、勤換衣服,勤洗勤曬被褥。
  7. 及時隔離、治療病人。乙肝病人隔離期要比甲肝病人隔離期長。

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