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第二章 藥物化學結(jié)構(gòu)與體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的關(guān)系 藥物進入機體后，一方面藥物對機體產(chǎn)生諸多生理和藥理作用，即對疾病治療作用；另一方面對機體來講藥物是一種外來的化學物質(zhì)，機體組織將對藥物進行作用，設(shè)法將其排出體外，這就是藥物的代謝。藥物代謝是通過生物轉(zhuǎn)化將藥物（通常是非極性分子）轉(zhuǎn)變成極性分子，再通過人體的正常系統(tǒng)排泄至體外的過程； 藥物的生物轉(zhuǎn)化通常分為二相： 第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化（Phase Ⅰ），也稱為藥物的官能團化反應，是體內(nèi)的酶對藥物分子進行的氧化、還原、水解、羥基化等反應，在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出極性基團，如羥基、羧基、巰基、氨基等。 第Ⅱ相生物結(jié)合（Phase Ⅱ），是將第Ⅰ相中藥物產(chǎn)生的極性基團與體內(nèi)的內(nèi)源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，經(jīng)共價鍵結(jié)合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的結(jié)合物。 第一節(jié) 藥物的官能團化反應（第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化） ?。ㄋ幬镌隗w內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的化學變化類型：氧化、還原、脫鹵素、水解等反應） 一、含芳環(huán)的藥物 含芳環(huán)的藥物主要發(fā)生氧化代謝，是在體內(nèi)肝臟CYP450酶系催化下，首先將芳香化合物氧化成環(huán)氧化合物，然后在質(zhì)子的催化下會發(fā)生重排生成酚，或被環(huán)氧化物水解酶水解生成二羥基化合物。 含芳環(huán)藥物的氧化代謝是以生成酚的代謝產(chǎn)物為主，芳環(huán)上的供電子取代基能使反應容易進行，生成酚羥基的位置在取代基的對位或鄰位；吸電子取代基則削弱反應的進行程度，生成酚羥基的位置在取代基的間位。與一般芳環(huán)的取代反應一樣，芳環(huán)的氧化代謝部位也受到立體位阻的影響，通常發(fā)生在立體位阻較小的部位。如果藥物分子中含有二個芳環(huán)時，一般只有一個芳環(huán)發(fā)生氧化代謝。 如苯妥英在體內(nèi)代謝后生成羥基苯妥英失去生物活性。
保泰松經(jīng)代謝后生成羥布宗，抗炎作用比保泰松強，而毒副作用比保泰松低。 含強電子取代基的芳環(huán)結(jié)構(gòu)，如可樂定和丙磺舒，不發(fā)生芳環(huán)的氧化代謝。 芳環(huán)羥基化反應還受立體異構(gòu)體的影響，如S-（-）-華法林的主要代謝產(chǎn)物是芳環(huán)7-羥基化物，而華法林的R-（+）-異構(gòu)體代謝產(chǎn)物為側(cè)鏈酮基的還原化合物。 二、含烯鍵和炔鍵藥物 由于烯烴化合物比芳香烴的π鍵活性大，因此烯烴化合物也會被代謝生成環(huán)氧化合物。這些環(huán)氧化合物比較穩(wěn)定，常常可以被分離出并確定其結(jié)構(gòu)。烯烴類藥物經(jīng)代謝生成環(huán)氧化合物后，可以被轉(zhuǎn)化為二羥基化合物，或者是和體內(nèi)生物大分子如蛋白質(zhì)、核酸等反應進行烷基化，而產(chǎn)生毒性，導致組織壞死和致癌作用。 例如抗驚厥藥物卡馬西平（Carbamazepine），在體內(nèi)代謝生成10,11-環(huán)氧化物，這一環(huán)氧化物是卡馬西平產(chǎn)生抗驚厥作用的活性成分，是代謝活化產(chǎn)物。該環(huán)氧化合物會經(jīng)進一步代謝，被環(huán)氧化物水解酶立體選擇性地水解產(chǎn)生10S，11S-二羥基化合物，經(jīng)由尿排出體外。 黃曲霉素B1，經(jīng)代謝后生成環(huán)氧化合物，進一步與DNA作用生成共價化合物，是該化合物致癌的分子機制。 炔烴類反應活性比烯烴大，被酶催化氧化速度也比烯烴快。若炔鍵的碳原子是端基碳原子，則形成烯酮中間體，該烯酮可能被水解成生羧酸，也可能和蛋白質(zhì)進行親核性烷基化反應；若炔鍵的碳原子是非端基碳原子，則炔烴化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子發(fā)生N-烷基化反應。這種反應使酶不可逆地去活化，如甾體化合物炔雌醇則會發(fā)生這類酶去活化反應。 三、含飽和碳原子的藥物 烷烴類藥物經(jīng)CYP450酶系氧化 長碳鏈的烷烴常發(fā)生ω-氧化或ω-1氧化。有支鏈的碳原子會氧化生成羥基化合物。如抗癲癇藥丙戊酸鈉經(jīng)氧化生成ω-羥基丙戊酸鈉和丙基戊二酸鈉；經(jīng)ω-1氧化生成2-丙基-4-羥基戊酸鈉。 如鎮(zhèn)靜催眠藥地西泮（安定）（Diazepam）在羰基的α-碳原子經(jīng)代謝羥基化后生成替馬西泮（羥基安定）（Temazepam）或發(fā)生N-脫甲基和α-碳原子羥基化代謝生成奧沙西泮（Oxazepam），兩者均為活性代謝產(chǎn)物。 處于芳環(huán)和芳雜環(huán)的芐位以及烯丙位的碳原子易被氧化生成芐醇或烯丙醇。對于伯醇會進一步脫氫氧化生成羧酸；仲醇會進一步氧化生成酮。例如，降血糖藥甲苯磺丁脲（Tolbutamide）的代謝，先生成芐醇，最后形成羧酸，失去降血糖活性。 四、含鹵素的藥物 在體內(nèi)一部分鹵代烴和谷胱甘肽形成硫醚氨酸結(jié)合物代謝排出體外，其余的在體內(nèi)經(jīng)氧化脫鹵素反應和還原脫鹵素反應進行代謝。 氧化脫鹵素反應是許多鹵代烴的常見代謝途徑。抗生素氯霉素（Chloramphenicol）中的二氯乙?；鶄?cè)鏈代謝氧化后生成酰氯，能對CYP450酶等中的脫輔基蛋白發(fā)生?；?，是產(chǎn)生毒性的主要根源。 五、胺類藥物 胺類藥物的氧化代謝主要發(fā)生在兩個部位，一是在和氮原子相連接的碳原子上。發(fā)生N-脫烷基化和脫胺反應；另一是發(fā)生N-氧化反應。 N-脫烷基和氧化脫胺是一個氧化過程的二個不同方面，本質(zhì)上都是碳-氮鍵的斷裂。 如β受體拮抗劑普萘洛爾（Propranolol）的代謝，經(jīng)由二條不同途徑，所得產(chǎn)物無生物活性。 胺類化合物N-脫烷基化的基團通常是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、烯丙基、芐基以及其他α-氫的基團。取代基的體積越小，越容易脫去。對于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脫烷基化反應速度比仲胺快，這與他們之間的脂溶性有關(guān)。 六、含氧的藥物含氧藥物主要有醚類藥物、醇類藥物、酮類藥物和羧酸類藥物。 1．醚類藥物 醚類藥物在肝臟微粒體混合功能酶的催化下，進行氧化O-脫烷基化反應，生成醇或酚以及羰基化合物。 藥物分子中醚的基團大部分是芳香醚，如可待因、維拉帕米、多巴胺、非那西汀等。例如鎮(zhèn)咳藥可待因（Codeine）在體內(nèi)約有10%的藥物經(jīng)O-脫甲基后生成嗎啡，長期和大量服用可待因也會產(chǎn)生成癮性。非甾體抗炎藥吲哚美辛（Indometacin）在體內(nèi)約有50%經(jīng)O-脫甲基代謝，生成無活性的化合物。 2．醇類和羧酸類藥物 含醇羥基的藥物在體內(nèi)醇脫氫酶的催化下，脫氫氧化得到相應的羰基化合物。 在實際中，幾乎沒有含醛基的藥物。只有伯醇和伯胺經(jīng)代謝后生成醛是這些藥物產(chǎn)生毒性的根源。 3．酮類藥物 酮類藥物在酶的催化下經(jīng)代謝生成相應的仲醇。如鎮(zhèn)痛藥S-（+）-美沙酮（Methadone）經(jīng)代謝后生成3S，6S-（-）-美沙醇。 七、含硫的藥物 含硫原子的藥物相對來講比含氮、氧原子的藥物少，主要有硫醚、含硫羰基化合物、亞砜和砜類。其中硫醚類藥物主要經(jīng)歷S-脫烷基和S-氧化反應；含硫的羰基化合物會發(fā)生氧化脫硫代謝；亞砜類藥物則可能經(jīng)過氧化成砜或還原成硫醚。 1．硫醚的S-脫烷基 芳香或脂肪族的硫醚通常在酶的作用下，經(jīng)氧化S-脫烷基生成硫醇和羰基化合物。如抗腫瘤活性的藥物6-甲基巰嘌呤（6-Methylmercapto purine）經(jīng)氧化代謝脫S-甲基得6-巰基嘌呤（6-Mercaptopurine）。 2．硫醚的S-氧化反應 氧化生成亞砜，亞砜還會被進一步氧化生成砜。如驅(qū)蟲藥阿苯噠唑經(jīng)氧化代謝生成亞砜化合物，其生物活性比氧化代謝前提高，從而發(fā)揮驅(qū)蟲作用。 3．含硫羰基化合物的氧化脫硫代謝 如硫噴妥經(jīng)氧化脫硫生成戊巴比妥，使脂溶性下降，作用強度有所減弱?？鼓[瘤藥物塞替派在體內(nèi)可被脫硫代謝生成另一個抗腫瘤藥物替派。 4．亞砜類藥物的代謝 可經(jīng)過氧化成砜或還原成硫醚。例如非甾體抗炎藥舒林酸，屬前體藥物，體外無效，進入體內(nèi)后經(jīng)還原代謝生成硫醚類活性代謝物發(fā)揮作用，減少了對胃腸道刺激的副作用。舒林酸的另一條代謝途徑是氧化生成砜類無活性的代謝物。 八、含硝基的藥物 芳香族硝基在代謝還原過程中可被CYP450酶系或消化道細菌硝基還原酶等酶催化還原生成芳香氨基。 抗生素氯霉索（Chloramphenicol）中的對硝基苯基經(jīng)生物轉(zhuǎn)化還原生成對氨基苯化合物。 九、酯和酰胺類藥物 水解是酯和酰胺類藥物在體內(nèi)代謝的主要途徑，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等藥物在體內(nèi)代謝生成酸及醇或胺。 R—OOCR→R—OH+R—COOH R—ONO2→ROH+HNO3 R—OSO2R→ROH+RSO3H R—NH—COR→R—NH2+R—COOH 經(jīng)典考題：在體內(nèi)經(jīng)代謝后，其代謝產(chǎn)物具有活性的藥物有：BCE A甲苯磺丁脲 B保泰松C卡馬西平D苯妥英鈉E阿苯噠唑 第二節(jié) 藥物的結(jié)合反應（第Ⅱ相生物結(jié)合）（15分鐘） 藥物在體內(nèi)生物結(jié)合反應類型：與葡萄糖醛酸的結(jié)合、與硫酸的結(jié)合、與氨基酸的結(jié)合、與谷胱甘肽的結(jié)合、乙酰化結(jié)合、甲基化結(jié)合等 藥物結(jié)合反應是在酶的催化下將內(nèi)源性的極性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸鹽、氨基酸、谷胱甘肽等結(jié)合到藥物分子中或第Ⅰ相的藥物代謝產(chǎn)物中。通過結(jié)合使藥物去活化以及產(chǎn)生水溶性的代謝物，有利于從尿和膽汁中排泄。 藥物結(jié)合反應分兩步進行，首先是內(nèi)源性的小分子物質(zhì)被活化，變成活性形式，然后經(jīng)轉(zhuǎn)移酶的催化與藥物或藥物在第Ⅰ相的代謝產(chǎn)物結(jié)合，形成代謝結(jié)合物。藥物或其代謝物中被結(jié)合的基團通常是羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子及巰基。對于有多個可結(jié)合基團的化合物，可進行多種不同的結(jié)合反應。 一、與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應 與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應是藥物代謝中最普遍的結(jié)合反應，生成的結(jié)合產(chǎn)物含有可離解的羧基（pKa3.2）和多個羥基，無生物活性，易溶于水和排出體外。葡萄糖醛酸的結(jié)合反應共有四種類型：O、N、S和C的葡萄糖醛苷化。 如嗎啡有3-酚羥基和6-仲醇羥基，分別和葡萄糖醛酸反應，生成3-葡萄糖醛苷物是弱的阿片拮抗劑，生成6-葡萄糖醛苷物是較強的阿片激動劑。對于新生兒由于體內(nèi)肝臟尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）轉(zhuǎn)移酶活性尚未健全，因此會引起代謝上的問題，導致藥物在體內(nèi)聚集產(chǎn)生毒性，如新生兒在使用氯霉素時，由于不能使氯霉素與葡萄糖醛酸形成結(jié)合物而排出體外，導致藥物在體內(nèi)聚集，引起“灰嬰綜合征”。 二、與硫酸的結(jié)合反應 藥物及代謝物可通過形成硫酸酯的結(jié)合反應而代謝，但不如葡萄糖醛酸苷化結(jié)合那樣普遍。形成硫酸酯的結(jié)合產(chǎn)物后水溶性增加，毒性降低，易排出體外。形成硫酸酯的結(jié)合反應過程是在磺基轉(zhuǎn)移酶的催化下，使底物形成硫酸酯。參與硫酸酯化結(jié)合過程的基團主要有羥基、氨基、羥胺基。 在形成硫酸酯的結(jié)合反應中，只有酚羥基化合物和胺類化合物能生成穩(wěn)定的硫酸化結(jié)合產(chǎn)物。對醇和羥胺化合物形成硫酸酯后，由于硫酸酯是一個很好的離去基團，會使結(jié)合物生成正電中心具有親電能力，而顯著增加藥物的毒性。酚羥基在形成硫酸酯化結(jié)合反應時，具有較高的親和力，反應較為迅速。如支氣管擴張藥沙丁胺醇，結(jié)構(gòu)中有三個羥基，只有其中的酚羥基形成硫酸酯化結(jié)合物，而脂肪醇羥基硫酸酯化結(jié)合反應較低，且形成的硫酸酯易水解成為起始物。 三、與氨基酸的結(jié)合反應 與氨基酸的結(jié)合反應是體內(nèi)許多羧酸類藥物和代謝物的主要結(jié)合反應。參與結(jié)合反應的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、雜環(huán)羧酸；參加反應的氨基酸，主要是生物體內(nèi)內(nèi)源性的氨基酸或是從食物中可以得到的氨基酸，其中以甘氨酸的結(jié)合反應最為常見。 在與氨基酸結(jié)合反應中，主要是取代的苯甲酸參加反應。如苯甲酸和水楊酸在體內(nèi)參與結(jié)合反應后生成馬尿酸和水楊酰甘氨酸。 四、與谷胱甘肽的結(jié)合反應 谷胱甘肽（GSH）是由谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸組成的含有巰基基團的三肽化合物，其中巰基（—SH）具有較好親核作用，在體內(nèi)起到清除由于代謝產(chǎn)生有害的親電性物質(zhì)，此外谷胱甘肽還有氧化還原性質(zhì)，對藥物及代謝物的轉(zhuǎn)變起到重要的作用。谷胱甘肽的結(jié)合反應大致上有親核取代反應（SN2）、芳香環(huán)親核取代反應、?；磻?、Michael加成反應及還原反應。 例如抗腫瘤藥物白消安（Busulfan）與谷胱甘肽的結(jié)合，由于甲磺酸酯基是較好的離去基團，先和巰基生成硫醚的結(jié)合物，然后生成的硫醚和分子中的另一個甲磺酸酯基團作用環(huán)合形成氫化噻吩。 谷胱甘肽和酰鹵的反應是體內(nèi)解毒的反應。 五、乙?；Y(jié)合反應 乙酰化反應是含伯胺基（包括脂肪胺和芳香胺）、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼等基團藥物或代謝物的一條重要的代謝途徑，前面討論的幾類結(jié)合反應，都是使親水性增加，極性增加，而乙?；磻菍Ⅲw內(nèi)親水性的氨基結(jié)合形成水溶性小的酰胺。乙?；磻话闶求w內(nèi)外來物的去活化反應。乙?；磻窃邗；D(zhuǎn)移酶的催化下進行，以乙酰輔酶A作為輔酶，進行乙?；霓D(zhuǎn)移。 例如抗結(jié)核藥對氨基水楊酸經(jīng)乙?；磻螅玫綄?/span>N-乙酰氨基水楊酸。 六、甲基化結(jié)合反應 和乙?；磻粯樱?strong style="mso-bidi-font-weight: normal">甲基化反應也是降低被結(jié)合物的極性和親水性，只有叔胺化合物甲基化后生成季銨鹽，有利于提高水溶性而排泄。甲基化反應主要是降低藥物的生物活性。例如腎上腺素經(jīng)甲基化后生成3-O-甲基腎上腺素。 非兒茶酚胺結(jié)構(gòu)的藥物，一般不發(fā)生酚羥基的甲基化，如支氣管擴張藥特布他林含有兩個間位酚羥基不發(fā)生甲基化反應。 經(jīng)典考題： B型題 A．氧化反應 B 重排反應 C 鹵代反應 D 甲基反應 E 乙基化反應 1．第I相生物轉(zhuǎn)化代謝中發(fā)生的反應是 （A） 2．第II相生物結(jié)合代謝中發(fā)生的反應是 （D） X型題 3．使藥物水溶性增加的結(jié)合反應有 （ ACD ） A 與氨基酸的結(jié)合反應 B 乙酰化結(jié)合反應 C 與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應 D 與硫酸的結(jié)合反應 E 甲基化結(jié)合反應 4．第II相生物結(jié)合代謝中發(fā)生的反應有（ADE） A 甲基化 B 還原 C 水解 D 葡萄糖醛苷化 E 形成硫酸酯 第三節(jié) 藥物的生物轉(zhuǎn)化和藥學研究 一、藥物的生物轉(zhuǎn)化對臨床合理用藥的指導 （1）藥物的生物轉(zhuǎn)化對臨床合理用藥的指導：藥物的口服生物利用度、合并用藥、給藥途徑、解釋藥物毒副作用 1．藥物的口服生物利用度 藥物的口服生物利用度是指到達全身循環(huán)的藥物劑量占藥物總劑量的分數(shù)。影響藥物口服生物利用度的因素有許多，但當藥物在達到全身血液水平之前，肝和腸會將他們轉(zhuǎn)化為無藥理活性或有生物活性的代謝物，這就是前系統(tǒng)首過代謝。前系統(tǒng)首過代謝會使藥物的生物利用度降低。如對乙酰氨基酚、去氧腎上腺素、特布他林、沙丁胺醇、異丙腎上腺素等藥物，有首過代謝，降低口服生物利用。 2．合并用藥 當兩個以上藥物在共同使用的時候，藥物的相互作用對藥物的藥效和毒副作用影響較大。藥物的相互作用主要來自兩個方面：一方面是藥物化學性質(zhì)之間的相互作用；另一方面是某一種藥物對體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化過程中各種酶的作用，影響了另一種藥物的生物活性，或使藥物療效增強甚至產(chǎn)生毒副作用，或使療效減弱甚至導致治療失敗。 3．給藥途徑 針對前系統(tǒng)首過代謝會降低藥物的口服生物利用度，臨床應用中可以合理地設(shè)計不同的給藥途徑。如鎮(zhèn)痛藥美普他酚口服給藥時，有非常高的“前系統(tǒng)首過代謝”減少其活性。改成直腸給藥，可以避免“前系統(tǒng)首過代謝”的發(fā)生，增加藥物的活性。 4．解釋藥物產(chǎn)生毒副作用的原因 因此通過對藥物代謝的研究從而可以解釋藥物產(chǎn)生作用的過程、作用方式和作用機制，也可以解釋藥物產(chǎn)生毒副作用的原因，為更好的合理用藥提供依據(jù)。如丙戊酸對幼兒具有肝毒性，對胎兒具有致畸作用，原因在于丙戊酸在代謝時產(chǎn)生一個短暫的自由基中間體而引起毒性。 二、藥物的生物轉(zhuǎn)化在藥物研究中的應用 （2）藥物的生物轉(zhuǎn)化在藥物研究中的應用：藥物的前藥、硬藥和軟藥對藥效的影響 利用對藥物在體內(nèi)發(fā)生生物轉(zhuǎn)化過程的了解，可用于對藥物的結(jié)構(gòu)修飾和改造，發(fā)現(xiàn)新的藥物。 1．前藥原理 前藥是指一些無藥理活性的化合物，但是這些化合物在生物體內(nèi)可經(jīng)過代謝的生物轉(zhuǎn)化或化學的途徑，被轉(zhuǎn)化為活性的藥物。前藥修飾是藥物潛伏化方法的一種。 前藥的修飾通常是將藥物（原藥）與某種無毒性化合物（或稱暫時轉(zhuǎn)運基團）用共價鍵相連接，生成新的化合物，即前藥，到達體內(nèi)作用部位后，其中的暫時轉(zhuǎn)運基團在生物體酶或化學因素的作用下，可逆地裂解釋放出原藥而發(fā)揮藥理作用。 （1）形成酯基的前藥 修飾含有醇羥基、酚羥基或羧酸基團的藥物,可將這些官能團與暫時轉(zhuǎn)運基團，通過形成酯基而合成得到前藥。形成的酯進入體內(nèi)以后，遇到體內(nèi)多種酯酶的作用，使前藥的酯鍵水解釋放出原藥。 ?。?/span>2）形成酰胺的前藥修飾 對于胺類藥物通常可通過形成酰胺的修飾。但需注意的是酰胺修飾時，通常不使用普通的羧酸進行胺的?；苽漉０?，因為簡單的酰胺在體內(nèi)酶轉(zhuǎn)化時，速度比較慢，而是選擇一些活性的羧酸來制備酰胺，如制成苯甲酰胺，或新戊酰胺，也可以將胺與氨基酸形成肽鍵，利用體內(nèi)的肽酶進行水解。 ?。?/span>3）形成亞胺或其他活性基團的前藥修飾 結(jié)構(gòu)中含有氨基或羰基的藥物可以通過形成亞胺的修飾來制備前藥，由于亞胺在酸性條件容易解離，這種前藥進人體內(nèi)后很容易裂解成原藥發(fā)揮作用。 前藥修飾是藥物潛效化方法的一種，其修飾的目的和意義往往是為了克服先導化合物或藥物中某些不良的特點或性質(zhì)等，例如改善藥物的動力學性質(zhì)、改變藥物的理化特性，增加藥物的溶解度等。 前藥修飾在藥物研究開發(fā)的主要用途有：①增加藥物的溶解度；②改善藥物的吸收和分布；③增加藥物的化學穩(wěn)定性；④減低毒性或不良反應；⑤延長藥物的作用時間；⑥消除藥物不適宜的性質(zhì)，使病人容易接受。 2．硬藥和軟藥原理 硬藥是指具有發(fā)揮藥物作用所必需的結(jié)構(gòu)特征化合物，但該化合物不發(fā)生代謝或化學轉(zhuǎn)化，可避免產(chǎn)生不必要的毒性代謝產(chǎn)物，可以增加藥物的活性。由于硬藥不能發(fā)生代謝失活，因此很難從生物體內(nèi)消除。 軟藥是本身具有治療作用的藥物，在體內(nèi)作用后，經(jīng)預料的和可控制的代謝作用，轉(zhuǎn)變成無活性和無毒性的化合物。軟藥的設(shè)計可以減少藥物的毒性代謝產(chǎn)物，提高治療指數(shù)；可以避免體內(nèi)產(chǎn)生活性的代謝產(chǎn)物；減少藥物的相互作用；可以使藥代動力學問題得到簡化。 但值得注意的是，軟藥本身是藥物，在發(fā)揮藥物作用后經(jīng)體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)變成沒有活性的物質(zhì)，而與前藥的概念正好不同，前藥是沒有活性的化合物，在體內(nèi)經(jīng)生物或化學轉(zhuǎn)化成活性的化合物。軟藥是代謝失活過程，而前藥是代謝活化過程。 名詞解釋： 前系統(tǒng)首過代謝：藥物在達到全身血液水平之前，肝和腸會將他們轉(zhuǎn)化為無藥理活性或有生物活性的代謝物，這就是前系統(tǒng)首過代謝 前藥：是指一些無藥理活性的化合物，但是這些化合物在生物體內(nèi)可經(jīng)過代謝的生物轉(zhuǎn)化或化學的途徑，被轉(zhuǎn)化為活性的藥物 軟藥：是本身具有治療作用的藥物，在體內(nèi)作用后，經(jīng)預料的和可控制的代謝作用，轉(zhuǎn)變成無活性和無毒性的化合物。 經(jīng)典考題： A型題 1． 不符合藥物代謝中的結(jié)合反應特點有（B） A 在酶的催化作用下進行理學 B 無需酶的催化即可進化 C 形成水溶性代謝物，有利于排泄 D 形成共價健的過程 E 開成極性更大的化合物 B型題 A 前藥 B 生物電子等排 C 代謝拮抗 D 硬藥 E 軟藥 2．本身無藥理活性，在生物體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的藥物是（ A） 3．本身具有藥理活性，在生物體內(nèi)轉(zhuǎn)化為無活性和毒性的化合物是（E） X型題 4．前藥修飾在藥物研究開發(fā)中的主要用途有（ ABCDE ） A 增加藥物的溶解度 B 改善藥物的吸收和分布 C 增加藥物的化學穩(wěn)定性 D 減低毒性和不良反應 E 延長藥物的作用時間 復習重點及考點分析： 本章的重點（依據(jù)《考試大綱》提出）是藥物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化和生物結(jié)合的反應類型；生物轉(zhuǎn)化與藥學研究的關(guān)系，復習時希望重點掌握。考過的知識點包括結(jié)合反應類型、生物轉(zhuǎn)化反應類型；前藥概念、代謝特點；其中生物轉(zhuǎn)化和生物結(jié)合類型、前藥概念分別考過2次，復習時可供參考。 |
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