第一章　藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系

考試大綱：化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系

1．藥物理化性質(zhì)    藥物的溶解度、分配系數(shù)、解離度和官能團對藥效的影響

       2．藥物的電子云密度分布與立體結(jié)構(gòu)          電子云密度和立體結(jié)構(gòu)對藥效的影響

       3．鍵合特性     藥物和生物大分子作用時的鍵合形式對藥效的影響

　　藥物具有不同的結(jié)構(gòu)，具有不同的藥效，結(jié)構(gòu)決定功能。

　　影響藥物產(chǎn)生藥效的主要因素有兩個方面：

　　1．藥物到達(dá)作用部位的濃度   　藥物服用〉進(jìn)入血液循環(huán)〉組織分布

　　2．藥物與受體的作用

　　藥物到達(dá)作用部位后，與受體形成復(fù)合物，產(chǎn)生生理和生化的變化，達(dá)到調(diào)節(jié)機體功能或治療疾病的目的。藥物與受體的作用一方面依賴于藥物特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)，以及該結(jié)構(gòu)與受體的空間互補性，另一方面還取決于藥物和受體的結(jié)合方式。藥物和受體的結(jié)合方式有化學(xué)方式和物理方式。

　                                                    結(jié)構(gòu)非特異性藥物

　 藥物的作用有兩種不同類型：

                                                       結(jié)構(gòu)特異性藥物

一類是結(jié)構(gòu)非特異性藥物：藥物的藥效作用主要受藥物的理化性質(zhì)影響而與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型關(guān)系較少；

另一類是結(jié)構(gòu)特異性藥物：藥物的作用依賴于藥物分子特異的化學(xué)結(jié)構(gòu)，該化學(xué)結(jié)構(gòu)與受體相互作用后才能產(chǎn)生影響，因此化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化會直接影響其藥效。

而大多數(shù)藥物屬于結(jié)構(gòu)特異性藥物。結(jié)構(gòu)特異性藥物中，能被受體所識別和結(jié)合的三維結(jié)構(gòu)要素的組合又稱為藥效團。受體與藥物的結(jié)合實際上是與藥物結(jié)構(gòu)中藥效團的結(jié)合，這與藥物結(jié)構(gòu)上官能團的靜電性、疏水性及基團的大小有關(guān)。

第一節(jié)　藥物理化性質(zhì)和藥效的關(guān)系

（藥物的溶解度、分配系數(shù)、解離度和官能團對藥效的影響）

　　在對于結(jié)構(gòu)非特異性藥物，藥物的理化性質(zhì)直接影響藥物的活性。藥物的理化性質(zhì)主要有藥物的溶解度、分配系數(shù)和解離度。

　　一、藥物的溶解度和分配系數(shù)對藥效的影響

　　 在人體中，大部分的環(huán)境是水相環(huán)境，體液、血液和細(xì)胞漿液都是水溶液，藥物要轉(zhuǎn)運擴散至血液或體液，需要溶解在水中，要求藥物有一定的水溶性（又稱為親水性）。而藥物在通過各種生物膜（包括細(xì)胞膜）時，這些膜是由磷脂所組成的，又需要其具有一定的脂溶性（稱為親脂性）。由此可以看出藥物親水性或親脂性的過高或過低都對藥效產(chǎn)生不利的影響。

在藥學(xué)研究中，評價藥物親水性或親脂性大小的標(biāo)準(zhǔn)是藥物的脂水分配系數(shù)，用P來表示，其定義為：藥物在生物非水相中物質(zhì)的量濃度與在水相中物質(zhì)的量濃度之比。

　　藥物分子結(jié)構(gòu)的改變對藥物脂水分配系數(shù)的影響比較大。影響藥物的水溶性因素比較多，當(dāng)分子中官能團形成氫鍵的能力和官能團的離子化程度較大時，藥物的水溶性會增大。相反若藥物結(jié)構(gòu)中含有較大的脂環(huán)等非極性結(jié)構(gòu)時，則導(dǎo)致藥物的脂溶性增大。

　　各類藥物因其作用不同，對脂溶性有不同的要求。如：作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需通過血腦屏障，應(yīng)具有較大的脂溶性。吸人性的全身麻醉藥屬于結(jié)構(gòu)非特異性藥物，其麻醉活性只與藥物的脂水分配系數(shù)有關(guān)，最適lgP在2左右。

　　二、藥物的解離度對藥效的影響

　　有機藥物多數(shù)為弱酸或弱堿，在體液中只能部分解離，以解離的形式（離子型，脂不溶）或非解離的形式（分子型，脂溶）同時存在于體液中。通常藥物以非解離的形式被吸收，通過生物膜，進(jìn)入細(xì)胞后，在膜內(nèi)的水介質(zhì)中解離成解離形式而起作用。

　　酸性藥物解離：HA+H₂0 A^- + H₃0⁺
　　堿性藥物解離：B+H₂0 BH⁺ + OH^-

　　藥物的解離常數(shù)（pKa，藥物解離50%時溶液的pH值）

　　由于體內(nèi)不同部位，pH的情況不同，會影響藥物的解離程度，使解離形式和未解離形式藥物的比例發(fā)生變化，這種比例的變化與藥物的解離常數(shù)和體液介質(zhì)的pH有關(guān)，可通過下式進(jìn)行計算：

根據(jù)藥物的解離常數(shù)（pKa）可以決定藥物在胃和腸道中的吸收情況，同時還可以計算出藥物在胃液和腸液中離子型和分子型的比率。

弱酸性藥物  如水楊酸和巴比妥類藥物在酸性的胃液中幾乎不解離，呈分子型，易在胃中吸收。

弱堿性藥物  如奎寧、麻黃堿、氨苯砜、地西泮在胃中幾乎全部呈解離形式，很難吸收；而在腸道中，由于pH值比較高，容易被吸收。

堿性極弱藥物  如咖啡因和茶堿在酸性介質(zhì)中解離也很少，在胃中易被吸收。

強堿性藥物   如胍乙啶在整個胃腸道中多是離子化的，以及完全離子化的季銨鹽類和磺酸類藥物，消化道吸收很差。

苯巴比妥約有50%左右以分子形式存在，可進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而起作用。

　　三、藥物結(jié)構(gòu)的官能團對藥物理化性質(zhì)及藥效的影響

　　藥物結(jié)構(gòu)中不同的官能團的改變可使整個分子的理化性質(zhì)、電荷密度等發(fā)生變化，進(jìn)而改變或影響藥物與受體的結(jié)合，影響藥物在體內(nèi)的吸收和轉(zhuǎn)運，最終影響藥物的藥效，有時會產(chǎn)生毒副作用。

　　1．烴基　　藥物分子中引入烴基，可改變?nèi)芙舛?、離解度、分配系數(shù)，還可增加位阻，從而增加穩(wěn)定性。

　　2．鹵素　 鹵索是很強的吸電子基，可影響分子間的電荷分布和脂溶性及藥物作用時間。

　　3．羥基和巰基　　引入羥基可增強與受體的結(jié)合力，增加水溶性，改變生物活性。

　　4．醚和硫醚　　醚類化合物由于醚中的氧原子有孤對電子，能吸引質(zhì)子，具有親水性，碳原子具有親脂性，使醚類化合物在脂-水交界處定向排布，易于通過生物膜。

　　5．磺酸、羧酸、酯　　磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解離度增加，不易通過生物膜，導(dǎo)致生物活性減弱，毒性降低。羧酸成鹽可增加水溶性?！◆人岢甚タ稍龃笾苄?，易被吸收。

　　6．酰胺　　在構(gòu)成受體或酶的蛋白質(zhì)和多肽結(jié)構(gòu)中含有大量的酰胺鍵，因此酰胺類藥物易與生物大分子形成氫鍵，增強與受體的結(jié)合能力。

7．胺類

第二節(jié)　藥物的電子云密度與立體結(jié)構(gòu)和藥效的關(guān)系

（電子云密度和立體結(jié)構(gòu)對藥效的影響）

　　一、藥物的電子云密度和藥效的關(guān)系

　　量子力學(xué)理論〉分子〉原子〉原子核，電子。

　　電子云是電子在核外空間出現(xiàn)概率密度分布的一種形象描述。原于核位于中心。

　　受體和酶都是以蛋白質(zhì)為主要成分的生物大分子，蛋白質(zhì)分子從組成上來講是由各種氨基酸經(jīng)肽鍵結(jié)合而成，在整個蛋白質(zhì)的鏈上存在各種極性基團造成電子云密度的分布不均勻，有些區(qū)域的電子云密度較高，形成負(fù)電荷或部分負(fù)電荷；有些區(qū)域電子云密度比較低，即帶有正電荷或部分正電荷。如果藥物分子中的電子云密度分布正好和受體或酶的特定位點相適應(yīng)時，由于電荷產(chǎn)生的靜電引力，有利于藥物分子與受體或酶結(jié)合，形成比較穩(wěn)定的藥物-受體或藥物-酶的復(fù)合物。

　　二、藥物的立體結(jié)構(gòu)和藥效的關(guān)系

　　在藥物和受體相互作用時，兩者之間原子或基團的空間互補程度對藥效產(chǎn)生重要的影響，來自藥物立體結(jié)構(gòu)對藥效的影響主要有：藥物結(jié)構(gòu)中官能團間的距離，藥物結(jié)構(gòu)中取代基的空間排列，以及藥物的手性中心。（舉例，鑰匙）

　?。ㄒ唬┧幬锓肿拥氖中院褪中运幬?/span>

當(dāng)藥物分子結(jié)構(gòu)中引入手性中心（如果分子中的手性是由于原子和原子團圍繞某一點的非對稱排列而產(chǎn)生的，這個點就是手性中心）后，得到一對互為實物與鏡像的對映異構(gòu)體。

　　這些對映異構(gòu)體的理化性質(zhì)基本相似，僅僅是旋光性有所差別。但是值得注意的是這些藥物的對映異構(gòu)體之間在生物活性上有時存在很大的差別，有時還會帶來代謝途徑的不同和代謝產(chǎn)物毒副作用的不同。近年來，人們將含有手性中心的藥物稱為手性藥物，以手性藥物的合成、分離、藥效、毒理及體內(nèi)代謝內(nèi)容為主的研究已成為藥物研究的一個重要組成部分。

　　手性藥物的對映體之間藥物活性的差異主要有：

　　1．對映異構(gòu)體之間具有等同的藥理活性和強度

　　2．對映異構(gòu)體之間產(chǎn)生相同的藥理活性，但強弱不同

　　3．對映異構(gòu)體中一個有活性，一個沒有活性

　　4．對映異構(gòu)體之間產(chǎn)生相反的活性

　　5．對映異構(gòu)體之間產(chǎn)生不同類型的藥理活性

　　（二）藥物的幾何異構(gòu)與官能團空間距離

幾何異構(gòu)是由雙鍵或環(huán)的剛性或半剛性系統(tǒng)導(dǎo)致分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受到限制而產(chǎn)生的。由于幾何異構(gòu)體的產(chǎn)生，導(dǎo)致藥物結(jié)構(gòu)中的某些官能團在空間排列上的差異，不僅影響藥物的理化性質(zhì)，而且也改變藥物的生理活性。例如己烯雌酚，其反式異構(gòu)體中兩個酚羥基排列的空間距離和雌二醇的二個羥基的距離近似，表現(xiàn)出與雌二醇相同的生理活性，而順式異構(gòu)體中兩個羥基的排列距離比較短，而不具有雌激素活性。

　　（三）藥物的構(gòu)象與生物活性

構(gòu)象是由分子中單鍵的旋轉(zhuǎn)而造成的分子內(nèi)各原子不同的空間排列狀態(tài)，這種構(gòu)象異構(gòu)體的產(chǎn)生并沒有破壞化學(xué)鍵，而產(chǎn)生分子形狀的變化。藥物分子構(gòu)象的變化與生物活性間有著極其重要的關(guān)系，這是由于藥物與受體間相互作用時，要求其結(jié)構(gòu)和構(gòu)象產(chǎn)生互補性，這種互補的藥物構(gòu)象稱為藥效構(gòu)象。藥效構(gòu)象不一定是藥物的最低能量構(gòu)象。

經(jīng)典考題：

B型題

A丙氧酚   B依托唑啉   C異丙嗪   D  L—甲基多巴    E氯苯那敏

1．  對映異構(gòu)體產(chǎn)生相反活性的藥物是：

2．  對映異構(gòu)體沒有活性的藥物是：

3．  對映異構(gòu)體產(chǎn)生不同類型藥理活性的藥物是：

4．  對映異構(gòu)體產(chǎn)生相同的藥理活性，介強弱不同的藥物是：

答案：BDAE

A 解離度B分本系數(shù)C立體構(gòu)型D空間構(gòu)象E電子云密度分布

5．影響手性藥物對映體之間活性差異的因素是：

6．影響結(jié)構(gòu)非特異性全身麻醉藥活性的是：

答案：CB

X型題

手性藥物對映異構(gòu)體之間可能：（  ）

A 具有等同的藥理活性和強度      B 產(chǎn)生相同的藥理活性，介強弱不同

C 一個有活性，一個沒活性        D 產(chǎn)生相反的活性

E 產(chǎn)生不同類型的生理活性

答案：ABCDE

第三節(jié)　鍵合特性和藥效的關(guān)系

　　藥物和生物大分子作用時的鍵合形式對藥效的影響

　　藥物與生物大分子作用時，一般是通過鍵合的形式進(jìn)行結(jié)合，這種鍵合形式有共價鍵和非共價鍵二大類。

1．共價鍵鍵合類型 是一種不可逆的結(jié)合形式，與發(fā)生的有機合成反應(yīng)相類似。共價鍵鍵合類型多發(fā)生在化學(xué)治療藥物的作用機制上.例如烷化劑類抗腫瘤藥物，對DNA中鳥嘌呤堿基產(chǎn)生共價結(jié)合鍵，產(chǎn)生細(xì)胞毒活性。

　　2．非共價鍵的鍵合類型 是可逆的結(jié)合形式，其鍵合的形式有：范德華力、氫鍵、疏水鍵、靜電引力、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物、偶極相互作用力等。

　?。?/span>1）氫鍵   氫鍵是有機化學(xué)中最常見的一種非共價作用形式，也是藥物和生物大分子作用的最基本化學(xué)鍵合形式。氫鍵的生成是由于藥物分子中含有孤對電子的O、N、S等原子和與非碳的雜原子以共價鍵相連的氫原子之間形成的弱化學(xué)鍵。

藥物與生物大分子通過氫鍵相結(jié)合的例子在藥物的作用中比比皆是，如磺酰胺類利尿藥通過氫鍵和碳酸酐酶結(jié)合，其結(jié)構(gòu)位點與碳酸和碳酸酐酶的結(jié)合位點相同。

另外藥物自身還可以形成分子間氫鍵和分子內(nèi)氫鍵，一方面可以對藥物的理化性質(zhì)產(chǎn)生影響，如影響溶解度、極性、酸堿性等。另一方面也會影響藥物的生物活性，如水楊酸甲酯，由于形成分子內(nèi)氫鍵，用于肌肉疼痛的治療；而對羥基苯甲酸甲酯的酚羥基則無法形成這種分子內(nèi)氫鍵，對細(xì)菌生長具有抑制作用。

 （2）離子-偶極和偶極-偶極相互作用   在藥物和受體分子中，當(dāng)碳原子和其他電負(fù)性較大的原子，如N、O、S、鹵素等成鍵時，由于電負(fù)性較大原子的誘導(dǎo)作用使得電荷分布不均勻，導(dǎo)致電子的不對稱分布，產(chǎn)生電偶極。藥物分子的偶極受到來自于生物大分子的離子或其他電偶極基團的相互吸引，而產(chǎn)生相互作用，這種相互作用對穩(wěn)定藥物受體復(fù)合物起到重要作用，但是這種離子-偶極、偶極-偶極的作用比離子產(chǎn)生的靜電作用要弱得多。離子-偶極、偶極-偶極相互作用的例子通常見于羰基類化合物，如乙酰膽堿和受體的作用。

　?。?/span>3）電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物   電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物發(fā)生在缺電子的電子接受體和富電子的電子供給體之間。這種復(fù)合物其實質(zhì)是分子間的偶極-偶極相互作用。如抗瘧藥氯喹。

　?。?/span>4）疏水性相互作用藥物結(jié)構(gòu)中非極性鏈部分和生物大分子中非極性鏈部分相互作用。

（5）范德華引力   范德華引力來自于分子間暫時偶極產(chǎn)生的相互吸引。這種暫時的偶極是來自非極性分子中不同原子產(chǎn)生的暫時不對稱的電荷允布，暫時偶極的產(chǎn)生使得分子和分子或藥物分子和生物大分子相互作用時得到弱性的引力。范德華引力是非共價鍵鍵合方式中最弱的一種。范德華引力隨著分子間的距離縮短而加強。

（6）靜電引力  與電子云密度分布有關(guān)。

上述不同的鍵合方式是藥物和生物大分子相互作用的主要形式。通過這些鍵合作用，有時是弱性的非共價鍵合作用，降低了藥物與生物大分子復(fù)合物的能量，增加了復(fù)合物的穩(wěn)定性，發(fā)揮藥物的藥理活性作用。藥物與生物大分子的相互作用有時不單純是一種結(jié)合模式。

如局廣麻藥普魯卡因與受體可通過范德華力、偶極—偶極相互作用、疏水性相互作用和靜電引力產(chǎn)生相互作用。

經(jīng)典考題：

A型題：

1.鹽酸普魯卡因與生物大分子的鍵合形式不包括：( C )

A．范德華力   B.疏水性相互作用   C.共價鍵   D.偶極—偶極作用   E.靜電作用

　　2．請判斷哪項錯誤

　　A．藥物親水性或親脂性的過高或過低都對藥效產(chǎn)生不利的影響

　　B．　酸性藥物：     對酸性藥物，環(huán)境pH越小（酸性越強），則未解離藥物濃度就越大

　　     堿性藥物：  對堿性藥物，環(huán)境pH越大（堿性越強），則未解離藥物濃度就越大

　　C．共價鍵鍵合是一種可逆的結(jié)合形式（是不可逆的結(jié)合形式）

　　范德華力、氫鍵、疏水鍵、靜電引力、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物、偶極相互作用力等。

D．含有手性中心的藥物的對映異構(gòu)體可能具有不同的藥理活性

X型題

藥物和生物大分子作用時，可逆的結(jié)合形式有( ACDE)

A 范德華力    B 共價鍵   C 電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物  D 偶極—偶極相互作用力  E  氫鍵

重點復(fù)習(xí)及考點分析：

本章的重點（依據(jù)《考試大綱》）是藥物的理化性質(zhì)、電子云密度分布、健合特性對藥效的影響，復(fù)習(xí)時希望重點掌握；近5年來已考過解離度的計算、影響藥效的主要因素、脂溶性對麻醉藥的藥效影響、立體異構(gòu)結(jié)藥效的影響；其中立體結(jié)構(gòu)對藥效的影響、鍵合特性考試過2次，復(fù)習(xí)時可供參考。