【關(guān)鍵詞】 腫瘤疫苗
【摘要】 樹突狀細(xì)胞（Dendritic
Cell，DC）是體內(nèi)最強(qiáng)的抗原遞呈細(xì)胞（APC），具有激活T細(xì)胞和誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的特殊功能。大量研究顯示，DC在抗腫瘤的免疫反應(yīng)、腫瘤監(jiān)視等過程
中均起到重要作用。DC免疫治療應(yīng)用于臨床的問題已經(jīng)引起廣泛關(guān)注，并取得一定的進(jìn)展。本文就DC在基礎(chǔ)研究、抗腫瘤免疫治療應(yīng)用及目前存在的問題等方面
作一綜述。
【關(guān)鍵詞】 樹突狀細(xì)胞 抗原遞呈細(xì)胞 免疫治療 腫瘤疫苗
樹突狀細(xì)胞（Dendritic Cell，DC）是目前發(fā)現(xiàn)的功能最強(qiáng)的專職性抗原遞呈細(xì)胞（Antigen-presenting
Cells，APC），能攝取和加工遞呈抗原，具有強(qiáng)大的激活CD8 + 、CTL及CD4 +
T輔助細(xì)胞的能力，控制著體內(nèi)免疫反應(yīng)的過程，在免疫應(yīng)答中處于中心地位，因而成為腫瘤免疫反應(yīng)的中心環(huán)節(jié)。DC可以在體外培養(yǎng)后用于體內(nèi)免疫治療，也可
輔以細(xì)胞因子或其它因子如Flt-3等在體內(nèi)擴(kuò)增 ［1］ 。用DC疫苗進(jìn)行免疫治療已受到重視 ［2，3］
，且成為當(dāng)今生物治療領(lǐng)域備受關(guān)注的熱點(diǎn)課題，對(duì)樹突狀細(xì)胞疫苗的研究日趨深入而廣泛。
1 DC的基礎(chǔ)研究
1.1 DC的來源與分布 DC起源于骨髓CD34 +
細(xì)胞，廣泛分布于除腦以外的全身各臟器，數(shù)量極微，僅占外周血單核細(xì)胞（PBMC）的1%以下 ［4］
，DC前體細(xì)胞由骨髓進(jìn)入外周血，再分布到全身各組織，根據(jù)移行至部位的不同而命名:（1）濾泡樹突狀細(xì)胞（FDC）主要定位于淋巴濾泡，是淋巴結(jié)淺皮質(zhì)
區(qū)淋巴濾泡內(nèi)的主要APC，其樹突狀突起表面有FcγR和C3bR，能有效地捕捉復(fù)合形式的抗原，并將抗原長期保留在其表面，以維持二級(jí)濾泡的記憶功能;
（2）并指狀細(xì)胞（IDC）定位于淋巴組織胸腺依賴區(qū)，是淋巴組織胸腺依賴區(qū)的重要APC，其表面缺乏Ig受體和C3受體，但富含MHI類和Ⅱ類抗原;
（3）朗罕氏細(xì)胞（LC）位于皮膚和胃腸上皮層，是這些部位的重要APC，其表面有豐富的MHI類和Ⅱ類抗原以及FcγR和C3bR，胞漿內(nèi)有
birbeck顆粒;（4）隱蔽細(xì)胞（VC）分布于輸入淋巴管。
1.2 DC表面標(biāo)志及功能 DC的抗原遞呈功能與MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ，共刺激分子及粘附分子的表達(dá)密切相關(guān)。DC的表面標(biāo)志可分為相應(yīng)的抗原和受體。
表面抗原:包括MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ類分子，共刺激分子及粘附分子。MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ類分子能與抗原肽結(jié)合，把抗原和免疫復(fù)合物分別遞呈給
CD8 + 、CD4 +
T淋巴細(xì)胞。CD54/ICAM-Ⅰ是淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原l（LFA-1）的配體，參與抗原遞呈;CD58（LFA-3）與T淋巴細(xì)胞表面CD2受體相
結(jié)合，參與輔佐信號(hào)的產(chǎn)生和傳遞;白細(xì)胞共同抗原異構(gòu)體（CD45RO）參與調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo);CD44參與T淋巴細(xì)胞的活化;CD40-CD40L參與B淋
巴細(xì)胞的活化、增殖的調(diào)節(jié)，提供上調(diào)DC表達(dá)B7的激活信號(hào)，同時(shí)也為輔助T淋巴細(xì)胞（Th細(xì)胞）產(chǎn)生IL-4、IL-5、干擾素（IFN-γ）提供信
號(hào)，并協(xié)調(diào)IL-12誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ ［5］ 。
表面受體:DC表面的FcR和CRl主要參與抗原性異物和免疫復(fù)合物的捕獲。DC表面存在I型人類免疫缺陷病毒（HIV-1）受體―――DC-
SIGN，其氨基酸序列與C型植物血凝素相同，能夠與T淋巴細(xì)胞表面的ICAM-3結(jié)合，介導(dǎo)DC與幼稚T淋巴細(xì)胞之間的結(jié)合，促進(jìn)HIV-l進(jìn)入CD4
+
T淋巴細(xì)胞。人LC表面的神經(jīng)肽受體，可與神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的神經(jīng)肽相結(jié)合，從而使DC的功能受神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。CDwl50（1PO-3）為共刺激受體，參
與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。
1.3 DC的分化發(fā)育
DC的來源和分化發(fā)育所處的階段與其功能有非常密切的關(guān)系，未成熟DC主要是攝取和加工處理抗原，成熟期DC則主要司職遞呈抗原并活化初始型T細(xì)胞。來源
于髓系的DC前體可發(fā)育為郎罕氏細(xì)胞，在細(xì)胞因子作用下可發(fā)育為成熟DC，也可先發(fā)育為單核細(xì)胞，再進(jìn)一步發(fā)育為成熟DC。髓系DC的主要功能為加工處理
和遞呈外源性抗原;淋巴系DC主要參與中樞和外周免疫耐受。終末分化的或成熟的DC有很強(qiáng)的免疫激活功能;未成熟DC啟動(dòng)免疫功能較差，但它們專門進(jìn)行攝
取和提呈抗原、合成MHC-多肽復(fù)合物。未成熟DC能表達(dá)一些膜受體FcγRⅡ，人甘露糖受體或小鼠DEC-205分子，這些受體能介導(dǎo)其攝取抗原。成熟
DC的特點(diǎn)是:（1）表達(dá)高水平多肽-MHC復(fù)合物;（2）表達(dá)高水平共刺激分子CD80、CD86、CD40、LFA-3/CD58、ICAM-l
/CD54等;（3）能分泌IL-12，尤其是在CD40L作用下能分泌TH1型細(xì)胞因子 ［6］ 。
1.4 DC的鑒定及記數(shù)標(biāo)志 目前對(duì)DC的鑒定主要依靠細(xì)胞形態(tài)，細(xì)胞表面共刺激分子以及CDla、CD83等來綜合鑒定。至今尚未發(fā)現(xiàn)DC的特異性標(biāo)志。
CDla主要表達(dá)于胸腺細(xì)胞和DC，是鑒定人外周血與骨髓中DC的最好標(biāo)記，也是對(duì)DC進(jìn)行計(jì)數(shù)的標(biāo)志。Rouard等 ［7］ 發(fā)現(xiàn)CD83是DC成熟的標(biāo)志，其激活T淋巴細(xì)胞功能最強(qiáng)。
Birbeck首先在人上皮組織中發(fā)現(xiàn)Birbeck顆粒，它是LC最可靠的形態(tài)學(xué)鑒別依據(jù)，為LC特征性顆粒。Fascin是人外周血中另一個(gè)DCs的標(biāo)志 ［8］ 。
2 DC在免疫治療中的應(yīng)用
2.1 樹突狀細(xì)胞抗腫瘤的機(jī)制
DC參與抗腫瘤的主要可能機(jī)制為:（1）以腫瘤抗原體外沖擊致敏DC，可以保證DC對(duì)腫瘤抗原的攝取，同時(shí)DC提供高水平的協(xié)同刺激分子，激活T細(xì)胞，而
且DC與T細(xì)胞結(jié)合后，可通過分泌大量IL-12介導(dǎo)Th1型應(yīng)答，利于消除腫瘤。（2）以基因工程的方法將目的基因?qū)隓C，以調(diào)節(jié)或增強(qiáng)DC的抗原呈
遞功能，誘導(dǎo)抗腫瘤免疫。（3）DC的抗原多肽小體含有幾種胞漿蛋白及相關(guān)膜蛋白，MFG-E8是其主要成分，可能與小體的細(xì)胞靶向有關(guān);小體的另一成分
熱休克同源蛋白（HSC73）是體內(nèi)抗腫瘤免疫的高效誘導(dǎo)分子 ［9］ 。（4）DC可通過吞噬凋亡的腫瘤細(xì)胞獲得腫瘤抗原而啟動(dòng)免疫應(yīng)答。
2.2 DC腫瘤疫苗的種類及其應(yīng)用
腫瘤常規(guī)治療主要是外科手術(shù)、放療、化療等方法，其失敗的主要原因是因?yàn)槠浏熜У姆翘禺愋?，無法根除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的微小病灶，而腫瘤免疫療法的主要目的是要發(fā)
展腫瘤疫苗，誘導(dǎo)機(jī)體的免疫系統(tǒng)來識(shí)別和清除其微小轉(zhuǎn)移灶。這種腫瘤疫苗被稱為治療性疫苗。腫瘤抗原的免疫原性往往很弱，為了增強(qiáng)機(jī)體的免疫應(yīng)答，將患者
自身的DC進(jìn)行培養(yǎng)并將腫瘤抗原導(dǎo)入DC，可以激發(fā)對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)，此即為以DC為基礎(chǔ)的腫瘤疫苗。
2.2.1
DC腫瘤細(xì)胞性抗原疫苗
該疫苗是以滅活的腫瘤細(xì)胞或裂解的腫瘤細(xì)胞成分直接對(duì)DC進(jìn)行體外沖擊，或者采用細(xì)胞融合技術(shù)荷載腫瘤抗原成分，從而制備出具有功能的成熟DC。將腎癌細(xì)
胞與同種異體樹突狀細(xì)胞融合后，對(duì)17例已轉(zhuǎn)移的腎癌患者進(jìn)行免疫治療的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示 ［10］
，4例患者出現(xiàn)完全應(yīng)答，2例患者腫瘤縮小50%以上，2例患者病癥穩(wěn)定。此疫苗，由于其腫瘤抗原易于獲取，因此，在臨床應(yīng)用上具有較大的潛力，但也存在
一些缺點(diǎn):（1）需大量瘤體組織;（2）最佳刺激量難以掌握;（3）腫瘤細(xì)胞抗原成分中可能包含正常機(jī)體組織抗原，存在誘發(fā)自體免疫疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
2.2.2 DC腫瘤多肽抗原疫苗
該疫苗是應(yīng)用弱酸洗脫的腫瘤抗原MHC-Ⅰ多肽，或合成的腫瘤抗原多肽沖擊DC而制成，具有更好的靶向性，并且抗原濃度大，能產(chǎn)生“沖擊致敏”的效應(yīng)，促
進(jìn)T細(xì)胞的有效激活。Murphy等 ［11］
應(yīng)用2個(gè)HLA-A2特異性PSMA多肽（PSM-P1，P2）制備的DC腫瘤疫苗治療33例對(duì)激素治療無反應(yīng)的前列腺癌，總陽性反應(yīng)率達(dá)30%，其中2
例完全應(yīng)答，6例部分應(yīng)答，50%的患者前列腺特異抗原表達(dá)下降，或者前列腺閃爍掃描顯示病變消退。此疫苗的最大優(yōu)點(diǎn)是能夠誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生靶向于腫瘤抗原多
肽的特異性CTL應(yīng)答。然而，腫瘤的異質(zhì)性決定了同一腫瘤中的瘤細(xì)胞不會(huì)都表達(dá)所應(yīng)用的抗原多肽，其遺傳的不穩(wěn)定性，又易于導(dǎo)致對(duì)單一的特異性抗原產(chǎn)生耐
受;另外真正特異性的腫瘤抗原知之甚少，因此該類疫苗只能對(duì)少數(shù)幾種腫瘤起作用，其臨床應(yīng)用受到了一定限制。
2.2.3 DC腫瘤抗原mRNA疫苗
通過核酸擴(kuò)增技術(shù)從來源有限的腫瘤組織中擴(kuò)增到足量用于刺激DC的mRNA，并采用差異篩選方法獲得特異表達(dá)的腫瘤mRNA，以此作為抗原沖擊DC，制成
疫苗。Ashley等 ［12］
用低免疫原性腫瘤B16-F10的總RNA致敏小鼠DC。在接種后，能誘導(dǎo)出特異的抗B16腫瘤CTL，延長小鼠的生存時(shí)間，并能保護(hù)小鼠免受移植瘤的侵
襲。這種方法對(duì)于僅能得到少量瘤細(xì)胞的情況具有實(shí)用價(jià)值，也可避免自身抗原刺激DC誘發(fā)自身免疫性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
2.2.4
DC基因修飾疫苗
用于修飾DC的基因可分為編碼TAA基因和細(xì)胞因子基因兩大類?；蛐揎桪C瘤苗的優(yōu)點(diǎn)是:（1）與基于多肽或腫瘤細(xì)胞裂解物DC瘤苗相比，MHC結(jié)合抗
原表位在DC表面存留時(shí)間較長;（2）抗原交叉遞呈可同時(shí)刺激CD4 + 和CD8 +
T細(xì)胞抗腫瘤免疫;（3）細(xì)胞因子基因修飾DC誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答強(qiáng)烈。編碼野生型p53基因的重組腺病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)DC產(chǎn)生瘤苗，該瘤苗可使
85%的小鼠對(duì)攜帶相應(yīng)抗原的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生抗腫瘤免疫 ［13］
。用編碼IL-12基因重組缺陷腺病毒轉(zhuǎn)染小鼠骨髓源性DC，向小鼠結(jié)腸腺癌細(xì)胞株產(chǎn)生的癌結(jié)節(jié)注射該DC瘤苗后，50%～100%的病灶消退
［14］ 。盡管基于DNA的DC瘤苗己成功用于小鼠模型，但在人類臨床試驗(yàn)中尚未發(fā)現(xiàn)明顯的治療效果 ［15］
。此類疫苗也有不足之處:（1）基因表達(dá)效率不高;（2）對(duì)載體病毒蛋白產(chǎn)生的免疫應(yīng)答可影響DC成熟、誘導(dǎo)DC死亡等。
2.2.5 DC亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)腫瘤疫苗 DC能分泌一種小的抗原遞呈小體，其內(nèi)包含MHCⅠ、Ⅱ類分子和CD86，在體外能刺激抗原特異性CD8 +
T細(xì)胞增殖。研究表明 ［16］
，給荷瘤3～10天的小鼠一次性皮下注射5g的exosomes，可在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)出高水平的CTL，并能治愈荷瘤小鼠。這提示了存在著無細(xì)胞體誘導(dǎo)體內(nèi)
免疫功能的途徑。
2.3 DC疫苗輸注途徑 DC疫苗注射途徑對(duì)誘導(dǎo)全身性免疫應(yīng)答意義重大 ［17～19］
。Morse等 ［20］
對(duì)離體法獲得的癌癥病人DC歸巢能力研究發(fā)現(xiàn)，碘標(biāo)記的單核細(xì)胞來源的DC分別采用靜脈、皮內(nèi)或皮下注射途徑，結(jié)果靜脈注射途徑DC向肺、肝、脾歸巢，靜
脈或皮下達(dá)徑在淋巴結(jié)中未發(fā)現(xiàn)DC歸巢，只有皮內(nèi)途徑于注射后48h在局部淋巴結(jié)發(fā)現(xiàn)少量（0.4%）DC歸巢。Nestle等 ［21］
對(duì)16例進(jìn)展期惡性黑色素瘤局部淋巴結(jié)注射負(fù)荷腫瘤抗原的DC，結(jié)果所有病人出現(xiàn)DIH。Lambert等 ［17］
發(fā)現(xiàn)腫瘤裂解物脈沖小鼠骨髓源性DC經(jīng)淋巴結(jié)內(nèi)注射比皮下、靜脈途徑注射能產(chǎn)生更有效的抗腫瘤免疫，淋巴結(jié)內(nèi)注射經(jīng)卵圓蛋白脈沖的DC后，誘導(dǎo)抗原特異性
T細(xì)胞增殖比皮下或靜脈途徑明顯增多，且Th1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答更為強(qiáng)烈。Fong等 ［22］
認(rèn)為，皮內(nèi)和淋巴管內(nèi)注射DC誘導(dǎo)Th1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答頻率比靜脈注射高，后者誘導(dǎo)特異性抗體頻率和滴度明顯比前二者高。
2.4 免疫反應(yīng)監(jiān)測
用于檢測特異性免疫應(yīng)答的方法有細(xì)胞毒性試驗(yàn)、流式細(xì)胞儀檢測效應(yīng)性細(xì)胞因子釋放、酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)法、四聚體技術(shù)等。酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)法可以檢測到反應(yīng)性效應(yīng)細(xì)
胞的細(xì)胞因子釋放，該試驗(yàn)靈敏度為1:100000細(xì)胞 ［18］ 。MHC四聚體染色法可在癌癥患者病變或淋巴結(jié)活檢標(biāo)本中原位檢測肽段特異性
［19］
;可在血流或利用細(xì)針穿刺技術(shù)在組織中檢測免疫反應(yīng);在組織和次級(jí)淋巴器官中監(jiān)測正在進(jìn)行中的免疫反應(yīng)，能更好地洞悉免疫效應(yīng)機(jī)制，目前主要是監(jiān)測CTL
活性 ［23］ 。
3 問題與展望
應(yīng)用DC疫苗免疫治療腫瘤的研究已獲得了很大的成功，但現(xiàn)有
的各種DC疫苗均存在一定的缺陷和技術(shù)難度，DC疫苗介導(dǎo)的腫瘤免疫治療以何種方式最佳目前尚無定論。另一方面，在運(yùn)用DC疫苗治療腫瘤的臨床Ⅰ、Ⅱ期試
驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，盡管病員均能夠耐受，但部分病人存在自身免疫和（或）超敏反應(yīng)等現(xiàn)象 ［24］ ，其安全性有待更細(xì)致、廣泛的觀察。
利用DC疫苗對(duì)人類腫瘤進(jìn)行免疫治療已跨出可喜的第一步，今后對(duì)DC疫苗還需進(jìn)一步深入研究，新技術(shù)的發(fā)展必將找到克服現(xiàn)有各種DC疫苗缺點(diǎn)的方法，從而為腫瘤的免疫治療帶來新的突破。
參考文獻(xiàn)
1 曹雪濤.樹突狀細(xì)胞與腫瘤的免疫治療和基因治療.中國腫瘤生物治療雜志，1998，5（2）:82-84.
2 Banchereau J，Steinman R M.Dendritic cells and the control of immuni-ty.Nature，1998，392（6673）:245-252.
3 Steinman R M，Pope M.Exploiting dendritic cells to improve vaccine ef-ficacy.J Clin Invest J，2002，109（12）:1519-1526.
4 Caux C，Massacri C，Vanbervliet B，et al.CD34+ Hematopoietic
Progen-itors FromHuman Cord Blood Differentiate AlongTwo Independent
Den-dritic Cell Pathways in Response to Granulocyte-Macrophage
Colony-Stimulating Factor Plus Tumor Necrosis Factor:II.Functional
Analysis.J Blood，1997，90（4）:1458-1470.
5 吳松泉.細(xì)胞免疫中共刺激分子研究進(jìn)展.國外醫(yī)學(xué)?免疫學(xué)分冊，2000，23（1）:16-18.
6 Anita Reddy，Mark Sapp，Mary Feldman，et al.A Monocyte
Conditioned Medium Is More Effective Than Defined Cytokines in
Mediating the Ter-minal Maturation of Human Dendritic cells.J
Blood，1997，90（9）:3641-3646.
7 Rouard H，Leon A，Klonjkowski B，et al.Adenoviral transduction
of hu-man‘clinical grade′immuature dendritic cells enhances
costimulatory molecule expression and T-cell stimulatory capacity.J
Immunol Method B，2000，241（1-2）:69-81.
8 曹雪濤，葉天星.樹突狀細(xì)胞研究在免疫學(xué)中的意義及其發(fā)展趨勢.國外醫(yī)學(xué)?免疫學(xué)分冊，1998，21（6）:281-285.
9 Thery C，Regnault A，Garin J，et al.Molecular characterization
of den-dritic cell-derived exosomes:selective accumulation of the heat
shock protein hsc73.J Cell Biol，1999，147（3）:599-610.
10 Kugler A，Stuhler G，Walden P.Regression of human metastatic
renal cell carcinoma after vaccination with tumor cell-dendritic cell
hy-brids.Nat Med，2000，6（3）:332-336.
11 Murphy GP，Tjon BA，Simmons SJ，et al.Infusion of dendritic
cells pulsed with HLA-A2-specific prostate-specific membrane antigen
peptides:a phase II prostate cancer vaccine trial involving patients
with hormone-refractory metastatic disease.Prostate，l999，38（1）:73-78.
12 Ashley DM，F(xiàn)aiola B，Nair S，et al.Bone marrow-generated
dendritic cells pulsed with tumor extracts or tumor RNA induce
antitumor immu-nity against central nervous system tumors.J Exp
Med，1997，186（7）: 1177-1182.
13 Ishida T，Chada S，Stipanov
M，et al.Dendritic cells transduced with wild-type p53gene elicit potent
anti-tumour immune responses.C1in Exp Immunol，l999，117（2）:244-251.
14 Melero I，Duarte M，Ruiz J，et a1.Intratumoral injection of
bone-mar-row derived dendritic cells engineered to produce
interleukin-12in-duces complete regression of estab1ished murine
transplantable colon adenocarcinomas.Gene Ther，1999，6（10）:1779-1784.
15 Perez-Diez A，Marincola FM.Immunotherapy against anti-genic
tu-mors:a game with a lot of players.Cell Mol Life
Sci，2002，59（2）:230-240.
16 Andre F，Andersen M，Wolfers J，et a1.Adv Exp Med Biol，2001，495（2）:349-354.
17 Lambert LA，Gibson GR，Maloney M，et al.Intranodal immunization
with tumor lysate-pulsed dendritic cells enhances protective antitumor
immunity.Cancer Res，2001，61（2）:641-646.
18 Lalvani A，Hill AV.Cytotoxic T-lymphocytes against malaria
and tu-berculosis:from natural immunity to vaccine design.Clin
Sci（Lond），1998，95（5）:531-538.
19 Skinner PJ，Daniels MA，Schmidt CS，et al.Cutting edge:in situ
te-tramer staining of antigen-specific T cells in tissues.J
Immunol，2000，165（2）:613-617.
20 Morse MA，Coleman RE，Akabani G，et a1.Migration of human
den-dritic cells after injection in patients with metastatic
malignancies.Can-cer Res，1999，59（1）:56-58.
21 Nestle FO，Alijagic S，Gilliet M，et a1.Vaccination of melanoma
pa-tients with peptide or tumor lysate-pulsed dendritic cells.Nat
Med，1998，4（3）:328-332.
22 Fong L，Brockstedt D，Benike C，et al.Dendritic cell-based
xenoanti-gen vaccination for prostate cancer immunotherapy.J
Immunol，2001，167（12）:7150-7156.
23 Nestle FO，Banchereau J，Hart D.Dendritic cells:On the move from bench to bedside.Nat Med，2001，7（7）:761-765.
24 Ludewig B，Ochsenbein AF，Odermatt B，et al.Immunotherapy with
dendritic cells directed against tumor antigens shared with normal host
cells results in sever autoimmune disease.J Exp
Med，2001，191:795-804.
作者單位:1 310053浙江醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校
2 310006浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)系
