長生不老迷思

 
決定人類壽命的，不僅是單個基因，更是人類的進化之途以及對于衰老本質的更進一步了解

　　人類對長生不老的期盼由來已久，甚至可以追溯到5000年前。那時，古人就通過祭祀神靈來祈求生命的永恒。
　　而現在，科學家則通過分析基因和蛋白，進而在線蟲這樣的模式生物上試驗，從而希望尋找出那條通往“長生不老”的“通天之梯”。

從線蟲到人類
　　實際上，確切地說，人類真正從科學角度尋找長生不老的方法，或許也只有短短20年的歷史。
　　1988年，佛里德曼和約翰遜（Friedman,D. B.&Johnson, T.E.）在《遺傳學》雜志發(fā)表文章稱，通過改變單個基因可以延長秀麗隱桿線蟲（aenorhabditis elegans）的壽命。從那時起，壽命才開始被認為是可以改變和操縱的。
　　自此之后，科學家一邊尋找可能改變壽命的基因，一邊在實驗室中觀察那些基因被改造的模式生物，以驗證哪些基因能起到延長壽命的作用。
　　所謂模式生物，是一類生命體的總稱，常見的模式生物包括酵母、線蟲、果蠅、小鼠，這些生物都是位于生物復雜性階梯較低級位置上的物種。
　　有充分證據表明，在不同物種之間，基礎生物學是相似的，它可以跨越從酵母到人類的鴻溝。通過研究低級物種，科學家就可以推演相關試驗在較高級物種的結果。鑒于模式生物的細胞數量較少、繁殖迅速、容易研究且不會因為試驗產生道德問題，所以，模式生物自然成為生物學家研究壽命和衰老課題的理想實驗對象。
　　但是，當生物體的復雜性逐漸增加，在模式生物上能延長壽命的方法未必會對人類產生同樣的結果。今年8月28日，美國愛因斯坦醫(yī)學院的維吉（Jan Vijg）博士和巴克衰老研究所的凱皮西（Judith Campisi）博士在《自然》雜志上質疑說，在模式生物上得到驗證的基因，未必能夠在更為復雜的人類身上得到相同的效用。
　　這一點在IIS通路的研究上表現得尤為明顯。
　　IIS通路是一個與衰老有關的信號通路，它的全稱是Insulin/IGF-I signaling pathway。IIS通路可以被insulin（胰島素）或者IGF-I（胰島素樣生長因子-I）激活，最后再作用于位于下游的基因或蛋白。換句話說，胰島素和胰島素樣生長因子-I就像IIS通路的兩把鑰匙，其中一把——胰島素——負責調節(jié)機體的新陳代謝，另一把——胰島素樣生長因子-I——則參與生命體的生長。
　　在兩把鑰匙的作用下，IIS通路除了調控營養(yǎng)物質代謝和貯存，還調控胚胎組織的生長、發(fā)育及出生后組織細胞的增殖和凋亡。IIS通路在進化史上并沒有多少改變，其重要組成部分既存在于酵母這樣的低等生物，也存在于人類等高等生物。
　　因此，在通過改變IIS通路來延長線蟲壽命的實驗成功后，人們開始在果蠅和小鼠身上重復同樣的實驗。但截止目前，科學家還沒有找到延長比線蟲更復雜的生命體壽命的方法，特別是人類。
　　鑒于目前的實驗結果并不能被確認，人類和模式生物是否使用相同的改變壽命的通路，或許需要更多的研究才能得出結論找出對策。其次，即使這些改變壽命的通路在人類身上得到驗證，也很難預測說其效果就和實驗中的模式生物，尤其是線蟲一樣。
　　在維吉博士和凱皮西博士看來，某種程度而言，科學家們在模式生物上所找到的延長壽命的方法可能只是一種假象。他們認為，實驗室中的模式生物并不具有原生型生物的遺傳多樣性。而且，實驗室環(huán)境并不是一個自然的生存環(huán)境。
　　美國洛克菲勒大學遺傳專業(yè)博士后徐海燕在接受《財經》記者采訪時表示，以小鼠為例，為了獲得穩(wěn)定一致的遺傳背景，現在實驗室常用的小鼠（小鼠近交系），都是超過20代近親交配繁殖的產物，其血緣關系類似或接近同卵雙生的血緣關系，基因組相似性則超過99.99%。
　　因為實驗室中的生物并不具有原生型生物的遺傳多樣性，所以，在模式生物上得到的實驗結果，并不一定能在實驗室以外的生物上得到相同的結果。
　　舉例來說，一個世紀前，科學家就發(fā)現飲食控制能夠增加小鼠的壽命。而且，飲食控制在很多其他物種上也起到了同樣的效果，包括酵母、線蟲、蜘蛛和狗。但在對野生老鼠的實驗中，飲食控制并沒有能夠延長其壽命。

物競天擇之道
　　除了改變相應的基因，還有一種方法或許可以延長壽命，那就是減緩衰老。
　　人體的衰老機制是怎樣運作的？根據現代綜合進化論的奠基人之一杜布贊斯基的觀點——衰老的原因并非年老時精力的減少，而是因為自然選擇把更多的重心放在早期的生存和生殖中。因為地球早期的生存環(huán)境并不像現在這樣安逸，外在的危險、食物短缺等因素造就了高死亡率，最終結果是很少有生物能活到老年。這樣的自然環(huán)境讓“活到老”的可能性變得較低。
　　于是，在自然選擇的影響下，那些具有發(fā)育早、生育早遺傳基因的生命體能夠生存下去，而具有這些遺傳基因的生命體壽命往往較短。另一方面，某些自然環(huán)境并沒有很大的危險性，食物也較為充足，在這種自然選擇的影響下，那些具有發(fā)育晚、生育晚遺傳基因的生命體生存下來，而具有這些遺傳基因的生命體的壽命往往較長。
　　自此，壽命的長短在兩種類別中徘徊，一種是“修身養(yǎng)性”的長壽模式，另一種則是“早結婚早生子”的短命模式。壽命的長短則最終造成了生命體之間的不同。這點可以從線蟲（幾周的壽命）和哺乳動物（幾年的壽命）身上得到印證，或者僅僅從老鼠和人類上也可以得到印證。
　　為什么壽命的不同會造成不同的生物體呢？這些差異是通過摒棄促進衰老的通路產生的，還是產生新的促進長壽的通路而產生的？果真如此，那么人和老鼠的通路就不應該像現在這樣相似。
　　在《自然》雜志的這篇文章中，維吉和凱皮西博士認為，更有可能的原因是，在進化的過程中，生命體的很多基因發(fā)生了變化，變化的結果是壽命的延長，而付出的代價是生殖的減少和適應環(huán)境能力的降低。如果這種假設成立，意味著目前這種以某一個基因為目標來改變壽命的方法是錯誤的。
　　盡管科學家們基本已經達成共識，應該在進化的背景下來理解衰老。但關于衰老的機制和老年疾病，我們卻所知甚少。即便對于線蟲和蒼蠅這些生命體，我們對那些決定其壽命的基因了解很多，卻對這些生命體如何死亡一無所知。
　　一個結果是，我們不能很好的定義其他物種的衰老顯型，卻能很好的定義其基因顯型。
　　舉例來說，在人、小鼠、果蠅和線蟲這四類物種中，衰老在它們之間的顯型既有非常明顯的相似性，又有非常明顯的區(qū)別。舉例來說，大腦中的類淀粉斑和血管中的硬化斑可以作為人類衰老的標志，但是在老鼠身上卻看不到。同時，即便有一些共有的顯型，也可能源自不同的原因。例如，對于人類來說，骨質疏松是造成駝背的主要原因，但是在小鼠身上，造成駝背的原因則有很多；非常重要的就是，衰老的顯型——從頭發(fā)變灰白到癌癥的易發(fā)，在人類和老鼠身上也不一樣。
　　在老鼠和人類身上，與衰老有關的顯型中最為明顯的是癌癥，而在線蟲和蒼蠅身上則不是。這是因為后兩者為無脊椎動物，無脊椎動物缺乏可更新的體細胞，而這正是癌癥的來源所在。而對于哺乳動物來說，是靠細胞凋亡衰老來抵抗癌癥的。
　　中國科學院生物物理研究所生物大分子國家重點實驗室研究員杭海英在接受《財經》記者采訪時解釋說，在每個生命體中，每時每刻、每個細胞內，都有很多DNA被損傷。DNA損傷的原因既有內部原因——新陳代謝，也有外部原因——環(huán)境污染和有害物質的侵入等。另外，細胞自身的活動也會產生一些錯誤，并因此造成DNA的損傷。
　　從細菌到酵母再到人，在DNA損傷之后，都有各自修復細胞的方式。細胞有三種方式處理有DNA損傷的細胞——自我修復、細胞凋亡和細胞衰老。如果這三種方式都不能起作用，同時機體內部的某些機制又失去控制，正常細胞則會轉變成癌細胞。可以說，哺乳動物是靠細胞凋亡、衰老來抵抗癌癥的。

長壽的未來
　　實際上，如果追溯歷史，我們就會意識到，在全世界范圍內，人類的平均壽命已經被延長了很多。即使不與中世紀相比，僅僅與工業(yè)革命之前相比，也是如此。
　　主流的看法是：1970年前，人類壽命的延長反映了食品供應和衛(wèi)生設施的改善，以及醫(yī)學所取得的成就，尤其是疫苗和抗生素的普及。
　　而在1970年后，壽命的延長可能反映了預防醫(yī)學和生活方式的改變，以及抗高血壓藥物和其他藥物的普遍使用等。但在延長壽命這條道路上，人類到底能走多遠？
　　維吉和凱皮西博士在其論文中，曾經得出三點結論：
　　首先，以模式生物為基礎而應用的藥理學干預，可能是一種錯覺。因為對于生物體來說，其在長壽方面的收益是隨著機體復雜程度的增加而減少的。
　　其次，對于某些物種來說，其壽命的可塑性可能低于其他物種。
　　第三，我們現在對新陳代謝通路的運轉和相互影響依然有很多不了解的地方，一些嚴重的副作用可能會抑制藥理學干預的結果。
　　這也就是說，以目前的視野來看，人類不可能在抗衰老研究上很快取得“通行證”。更確切地說，科學家需要把研究的動力放在對一些重要的基礎問題解答上，這些問題包括對衰老機制的理解以及衰老機制與疾病的關系。只有了解了這些，我們才有能力通過精確而經得住考驗的技術來增長人類的健康和壽命。
　　的確，相比尋找肺結核和流感等疾病的療法來說，人類尋找某種對抗衰老的療法始終就像隔了一層紗。因為，沒有一個明確的反饋信號告訴研究人員，生命是否被此種方法延長。
　　不過，并非所有科學家都這么悲觀。中科院生物物理研究所生物大分子國家重點實驗室研究員杭海英就對《財經》記者表示，任何一個研究都是以過去的研究為基礎。盡管不同進化等級的生命體會存在差別，但一些基本的生物原理是貫通的。人類對癌癥研究的重要突破就是在酵母的生長和分裂調控實驗中實現的。
　　實際上，在過去的20年中，全世界科學家前赴后繼地投入到這項研究中，取得的成就也是顯著的。目前，公認的觀點是，盡管人類不能像科幻電影中所杜撰的那樣，隨意更換單個“零件”，但現有的肌體和代謝水平如果能夠有效修補“缺陷”，從而延緩衰老過程的話，延長到400歲到500歲應該并非天方夜譚。
　　想想看，如果我們能夠和康熙、拿破侖以及華盛頓生活在同樣一個時代，即使距離永生仍然遙遠，但或許也已經足以顛覆我們的世界觀了。